1. 介绍
髋部骨折是老年人的一个严重健康问题[1]，引起显著的发病率并与死亡率增加相关[2]。深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)是住院或出院患者最常见并发症之一[3]。值得注意的是，术前DVT对大约8%~34.9%的患者有影响，而对于延迟手术的患者，其发生率可高达62% [4]。既往研究表明，术前DVT与社会人口统计学指标、手术时间、骨折类型和白蛋白水平相关[5]。其中，白蛋白作为实验室测量指标，可在患者住院后进行检测和随访。白蛋白水平 < 35 g/L已被确认为术前DVT的风险因素[6]。与白蛋白相比，前白蛋白的分子量和半衰期较低[7]。前白蛋白是在实验室中进行测试的优选指标，因为它容易在现有的实验室仪器上定量，并且很少受某些疾病的影响[8]。提示前白蛋白水平对术前DVT的影响可能更为明显。据我们所知，很少有研究探讨前白蛋白水平与术前DVT之间的关系。因此，本研究对相关性进行了分析，并将其他风险因素纳入为混杂因素，为预防术前DVT的发生提供了有力证据。
2. 资料及方法
2.1. 临床资料
在这项回顾性队列研究中，我们招募了2015年1月1日至2019年9月30日期间在中国西北地区最大的创伤中心发生髋部骨折的老年人。患者的人口统计学和临床数据从其原始病历中获得。入选标准如下：1) 年龄 ≥ 65岁；2) X线或计算机断层扫描诊断为股骨颈、转子间或转子下骨折；3) 患者正在医院接受手术或保守治疗；4) 医院临床数据可用性。本回顾性研究已获得我院伦理委员会批准(编号：202201009)。所有人体手术均按照1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案进行。
2.2. 院内治疗
患者接受血液检查，为手术做准备。在入院时开始DVT预防。机械性血栓预防(足部间歇性气动加压套，20 min/2次/d)预防DVT [9]。对于无禁忌症的患者，皮下注射低分子肝素以预防DVT [10]。多普勒超声检查诊断DVT。诊断标准是存在恒定的管腔内充盈缺损，如图1所示。所有患者术前均进行检查，并在预定手术前一天进行双下肢超声检查。
Figure 1. DVT in Doppler ultrasonography
图1. 多普勒超声检查中的DVT
2.3. 终点事件
本研究的终点事件为术前DVT。
2.4. 变量
本研究中收集的变量包括年龄、性别、职业、过敏史、损伤机制、骨折分类、高血压、糖尿病、冠心病(CHD)、心律失常、出血性卒中、缺血性卒中、癌症、相关损伤、痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝炎、胃炎、年龄调整的Charlson合并症指数(aCCI)、从损伤到入院的时间和前白蛋白水平。因变量为术前DVT，自变量为前白蛋白水平。其他变量是潜在的混杂因素。
2.5. 统计分析
连续变量报告为平均值 ± 标准差(SD) (高斯分布)或中位数(最小值，最大值) (偏态分布)，分类变量报告为频率和百分比。我们使用χ2 (分类变量)、单因素方差分析(ANOVA) (正态分布)或Kruskal-Wallis H检验(偏态分布)来检验不同前白蛋白水平(五分位数)之间的差异。我们使用三种不同的模型进行了单变量和多变量二元逻辑回归模型，以检验前白蛋白水平与术前DVT之间的相关性。为了解释前白蛋白和术前DVT之间的非线性关系，我们还使用了广义加性模型(惩罚样条方法)和平滑曲线拟合来解决非线性问题。此外，两个分段二元逻辑回归模型被用来进一步解释非线性。为了测试结果的稳健性，我们进行了敏感性分析。我们根据五分位数将前白蛋白转换为分类变量，并计算趋势P，以验证前白蛋白作为连续变量的结果，并检查非线性的可能性。使用统计软件包R (http://www.Rproject.org, R Foundation)和EmpowerStats (http:www.empowerstats.com，X&Y Solutions Inc.，美国马萨诸塞州波士顿)。计算比值比(OR)和95%CI。统计学显著性设定为P值 < 0.05 (双侧)。
3. 结果
3.1. 患者特征
我们招募了1819名符合研究标准的参与者。平均年龄为79.37 ± 6.98岁。该研究包括550名男性和1269名女性。术前前白蛋白平均值为16.36 ± 4.36 mg/L。术前DVT 580例(31.89%)。我们根据前白蛋白水平将患者分为五组。表1列出了所有1819例患者的人口统计学和临床特征，包括合并症、与损伤相关的因素和治疗策略。
Table 1. The demographic and clinical characteristics (N = 1819)
表1. 人口统计学和临床特征(N = 1819)
前白蛋白指标 |
第一组 |
第二组 |
第三组 |
第四组 |
第五组 |
P值 |
P值* |
数量 |
334 |
366 |
357 |
364 |
398 |
|
|
前白蛋白含量 |
10.15 ± 1.85 |
13.84 ± 0.72 |
16.08 ± 0.63 |
18.42 ± 0.71 |
22.26 ± 2.38 |
<0.001 |
<0.001 |
年龄(岁) |
81.21 ± 6.78 |
80.68 ± 6.71 |
79.35 ± 6.85 |
78.47 ± 6.70 |
77.48 ± 6.68 |
<0.001 |
<0.001 |
性别 |
|
|
|
|
|
0.269 |
- |
男性 |
106 (31.74%) |
122 (33.33%) |
98 (27.45%) |
99 (27.20%) |
125 (31.41%) |
|
|
女性 |
228 (68.26%) |
244 (66.67%) |
259 (72.55%) |
265 (72.80%) |
273 (68.59%) |
|
|
职业 |
|
|
|
|
|
0.02 |
- |
退休人员 |
180 (53.89%) |
198 (54.10%) |
196 (54.90%) |
222 (60.99%) |
238 (59.80%) |
|
|
农民 |
104 (31.14%) |
91 (24.86%) |
88 (24.65%) |
76 (20.88%) |
103 (25.88%) |
|
|
其他 |
50 (14.97%) |
77 (21.04%) |
73 (20.45%) |
66 (18.13%) |
57 (14.32%) |
|
|
过敏史 |
|
|
|
|
|
0.122 |
- |
无 |
313 (93.71%) |
352 (96.17%) |
340 (95.24%) |
355 (97.53%) |
384 (96.48%) |
|
|
有 |
21 (6.29%) |
14 (3.83%) |
17 (4.76%) |
9 (2.47%) |
14 (3.52%) |
|
|
受伤机制 |
|
|
|
|
|
0.095 |
- |
摔伤 |
317 (94.91%) |
359 (98.09%) |
346 (96.92%) |
350 (96.15%) |
384 (96.48%) |
|
|
意外事故 |
12 (3.59%) |
7 (1.91%) |
6 (1.68%) |
13 (3.57%) |
12 (3.02%) |
|
|
其它 |
5 (1.50%) |
0 (0.00%) |
5 (1.40%) |
1 (0.27%) |
2 (0.50%) |
|
|
骨折类型 |
|
|
|
|
|
<0.001 |
- |
股骨转子间骨折 |
221 (66.17%) |
232 (63.39%) |
211 (59.10%) |
223 (61.26%) |
205 (51.51%) |
|
|
股骨颈骨折 |
106 (31.74%) |
130 (35.52%) |
133 (37.25%) |
139 (38.19%) |
187 (46.98%) |
|
|
股骨粗隆下骨折 |
7 (2.10%) |
4 (1.09%) |
13 (3.64%) |
2 (0.55%) |
6 (1.51%) |
|
|
高血压 |
|
|
|
|
|
<0.001 |
- |
无 |
196 (58.68%) |
192 (52.46%) |
188 (52.66%) |
166 (45.60%) |
161 (40.45%) |
|
|
有 |
138 (41.32%) |
174 (47.54%) |
169 (47.34%) |
198 (54.40%) |
237 (59.55%) |
|
|
糖尿病 |
|
|
|
|
|
0.038 |
- |
无 |
277 (82.93%) |
299 (81.69%) |
297 (83.19%) |
278 (76.37%) |
306 (76.88%) |
|
|
有 |
57 (17.07%) |
67 (18.31%) |
60 (16.81%) |
86 (23.63%) |
92 (23.12%) |
|
|
CHD |
|
|
|
|
|
0.122 |
- |
无 |
166 (49.70%) |
163 (44.54%) |
194 (54.34%) |
174 (47.80%) |
194 (48.74%) |
|
|
有 |
168 (50.30%) |
203 (55.46%) |
163 (45.66%) |
190 (52.20%) |
204 (51.26%) |
|
|
心律失常 |
|
|
|
|
|
0.006 |
- |
无 |
207 (61.98%) |
241 (65.85%) |
265 (74.23%) |
258 (70.88%) |
277 (69.60%) |
|
|
有 |
127 (38.02%) |
125 (34.15%) |
92 (25.77%) |
106 (29.12%) |
121 (30.40%) |
|
|
出血性脑卒中 |
|
|
|
|
|
0.899 |
- |
无 |
328 (98.20%) |
359 (98.09%) |
353 (98.88%) |
358 (98.35%) |
390 (97.99%) |
|
|
有 |
6 (1.80%) |
7 (1.91%) |
4 (1.12%) |
6 (1.65%) |
8 (2.01%) |
|
|
缺血性休克 |
|
|
|
|
|
0.169 |
- |
无 |
214 (64.07%) |
255 (69.67%) |
259 (72.55%) |
245 (67.31%) |
277 (69.60%) |
|
|
有 |
120 (35.93%) |
111 (30.33%) |
98 (27.45%) |
119 (32.69%) |
121 (30.40%) |
|
|
癌症 |
|
|
|
|
|
0.813 |
- |
无 |
323 (96.71%) |
358 (97.81%) |
349 (97.76%) |
356 (97.80%) |
386 (96.98%) |
|
|
有 |
11 (3.29%) |
8 (2.19%) |
8 (2.24%) |
8 (2.20%) |
12 (3.02%) |
|
|
多发伤 |
|
|
|
|
|
0.242 |
- |
无 |
302 (90.42%) |
340 (92.90%) |
339 (94.96%) |
338 (92.86%) |
371 (93.22%) |
|
|
有 |
32 (9.58%) |
26 (7.10%) |
18 (5.04%) |
26 (7.14%) |
27 (6.78%) |
|
|
痴呆 |
|
|
|
|
|
0.003 |
- |
无 |
313 (93.71%) |
347 (94.81%) |
339 (94.96%) |
354 (97.25%) |
393 (98.74%) |
|
|
有 |
21 (6.29%) |
19 (5.19%) |
18 (5.04%) |
10 (2.75%) |
5 (1.26%) |
|
|
慢阻肺 |
|
|
|
|
|
<0.001 |
- |
无 |
308 (92.22%) |
332 (90.71%) |
339 (94.96%) |
352 (96.70%) |
385 (96.73%) |
|
|
有 |
26 (7.78%) |
34 (9.29%) |
18 (5.04%) |
12 (3.30%) |
13 (3.27%) |
|
|
肝炎 |
|
|
|
|
|
0.002 |
- |
无 |
315 (94.31%) |
351 (95.90%) |
348 (97.48%) |
358 (98.35%) |
393 (98.74%) |
|
|
有 |
19 (5.69%) |
15 (4.10%) |
9 (2.52%) |
6 (1.65%) |
5 (1.26%) |
|
|
胃炎 |
|
|
|
|
|
0.874 |
- |
无 |
330 (98.80%) |
361 (98.63%) |
350 (98.04%) |
360 (98.90%) |
393 (98.74%) |
|
|
有 |
4 (1.20%) |
5 (1.37%) |
7 (1.96%) |
4 (1.10%) |
5 (1.26%) |
|
|
aCCI |
4.43 ± 1.06 |
4.39 ± 1.10 |
4.12 ± 1.04 |
4.13 ± 1.13 |
4.01 ± 1.13 |
<0.001 |
<0.001 |
手术时间(天) |
4.26 ± 2.25 |
4.50 ± 2.87 |
3.87 ± 2.22 |
4.17 ± 2.46 |
4.11 ± 2.29 |
0.02 |
0.005 |
入院时间(小时) |
122.90 ± 178.26 |
81.83 ± 177.54 |
65.67 ± 171.34 |
75.94 ± 382.36 |
72.61 ± 289.31 |
0.031 |
<0.001 |
术前深静脉血栓 |
|
|
|
|
|
0.002 |
- |
无 |
207 (61.98%) |
249 (68.03%) |
229 (64.15%) |
270 (74.18%) |
284 (71.36%) |
|
|
有 |
127 (38.02%) |
117 (31.97%) |
128 (35.85%) |
94 (25.82%) |
114 (28.64%) |
P-value |
P-value* |
注：各种因素与术前DVT之间的单变量关联。
在单变量分析中(表2)，我们发现了五个混杂因素：性别、骨折分类、多发伤、手术时间和痴呆，根据P < 0.1的标准。
Table 2. DVT-related factors measured through univariate analysis
表2. 通过单变量分析测量的DVT相关因素
|
数值 |
OR (95%CI) |
P值 |
年龄(岁) |
79.37 ± 6.88 |
1.00 (0.99, 1.02) |
0.6281 |
性别 |
|
|
|
男性 |
550 (30.24%) |
1 |
|
女性 |
1269 (69.76%) |
1.22 (0.98, 1.52) |
0.0731 |
职业 |
|
|
|
退休人员 |
1034 (56.84%) |
1 |
|
农民 |
462 (25.40%) |
1.11 (0.88, 1.40) |
0.3963 |
其他 |
323 (17.76%) |
1.00 (0.76, 1.31) |
0.9824 |
过敏史 |
|
|
|
无 |
1744 (95.88%) |
1 |
|
有 |
75 (4.12%) |
1.21 (0.75, 1.96) |
0.4355 |
受伤机制 |
|
|
|
摔伤 |
1756 (96.54%) |
1 |
|
意外事故 |
50 (2.75%) |
1.01 (0.55, 1.85) |
0.9665 |
其它 |
13 (0.71%) |
2.51 (0.84, 7.51) |
0.0993 |
骨折类型 |
|
|
|
股骨转子间骨折 |
1092 (60.03%) |
1 |
|
股骨颈骨折 |
695 (38.21%) |
0.67 (0.55, 0.83) |
0.0002 |
股骨粗隆下骨折 |
32 (1.76%) |
1.87 (0.93, 3.79) |
0.0805 |
高血压 |
|
|
|
无 |
903 (49.64%) |
1 |
|
有 |
916 (50.36%) |
1.13 (0.93, 1.37) |
0.2302 |
糖尿病 |
|
|
|
无 |
1457 (80.10%) |
1 |
|
有 |
362 (19.90%) |
0.93 (0.73, 1.19) |
0.5771 |
冠心病 |
|
|
|
无 |
891 (48.98%) |
1 |
|
有 |
928 (51.02%) |
1.10 (0.90, 1.34) |
0.3597 |
心律失常 |
|
|
|
无 |
1248 (68.61%) |
1 |
|
有 |
571 (31.39%) |
1.05 (0.85, 1.29) |
0.6698 |
出血性脑卒中 |
|
|
|
无 |
1788 (98.30%) |
1 |
|
有 |
31 (1.70%) |
1.56 (0.76, 3.20) |
0.2295 |
缺血性休克 |
|
|
|
无 |
1250 (68.72%) |
1 |
|
有 |
569 (31.28%) |
0.88 (0.71, 1.09) |
0.2579 |
癌症 |
|
|
|
无 |
1772 (97.42%) |
1 |
|
有 |
47 (2.58%) |
1.22 (0.67, 2.22) |
0.5237 |
多发伤 |
|
|
|
无 |
1690 (92.91%) |
1 |
|
有 |
129 (7.09%) |
1.49 (1.03, 2.14) |
0.0341 |
痴呆 |
|
|
|
无 |
1746 (95.99%) |
1 |
|
有 |
73 (4.01%) |
1.61 (1.00, 2.59) |
0.0496 |
慢阻肺 |
|
|
|
无 |
1716 (94.34%) |
1 |
|
有 |
103 (5.66%) |
0.87 (0.56, 1.35) |
0.5364 |
肝炎 |
|
|
|
无 |
1765 (97.03%) |
1 |
|
有 |
54 (2.97%) |
0.67 (0.36, 1.26) |
0.214 |
胃炎 |
|
|
|
无 |
1794 (98.63%) |
1 |
|
有 |
25 (1.37%) |
0.53 (0.20, 1.42) |
0.2065 |
aCCI |
4.21 ± 1.10 |
1.00 (0.92, 1.10) |
0.9333 |
前白蛋白含量(10 mg/L) |
16.36 ± 4.36 |
0.96 (0.94, 0.98) |
0.0006 |
手术时间(天) |
4.18 ± 2.43 |
1.06 (1.01, 1.10) |
0.0078 |
入院时间(小时) |
83.00 ± 256.42 |
1.00 (1.00, 1.00) |
0.2954 |
注：aCCI，年龄调整后的Charlson合并症指数。
3.2. 老年髋部骨折患者术前下肢深静脉血栓形成的多元逻辑回归分析
以患者的前白蛋白水平作为基础模型，采用二元逻辑回归模型评估老年髋部骨折患者术前DVT的风险，并对其他风险因素进行调整。如表3所示，结果显示，当前白蛋白浓度增加10 mg/L时，DVT风险降低3% (OR = 0.97, 95%CI: 0.95~0.99, P = 0.0135)。
Table 3. Univariate and multivariable results by linear regression
表3. 线性回归的单变量和多变量结果
暴露变量 |
未调整 |
最小调整模型l |
最大调整模型 |
前白蛋白含量(10 mg/L) |
0.96 (0.94, 0.98) 0.0006 |
0.96 (0.94, 0.98) 0.0005 |
0.97 (0.95, 0.99) 0.0135 |
前白蛋白五分位数 |
|
|
|
组1 |
1 |
1 |
1 |
组2 |
0.77 (0.56, 1.05) 0.0933 |
0.77 (0.56, 1.05) 0.0971 |
0.73 (0.52, 1.01) 0.0598 |
组3 |
0.91 (0.67, 1.24) 0.5548 |
0.90 (0.66, 1.23) 0.5179 |
0.96 (0.69, 1.33) 0.8008 |
组4 |
0.57 (0.41, 0.78) 0.0006 |
0.56 (0.41, 0.78) 0.0005 |
0.61 (0.44, 0.86) 0.0043 |
组5 |
0.65 (0.48, 0.89) 0.0073 |
0.65 (0.48, 0.89) 0.0071 |
0.73 (0.53, 1.02) 0.0647 |
趋势性检验的结果 |
0.0016 |
0.0014 |
0.0404 |
注：表中数据：OR (95%CI) P值结果变量：DVT (深静脉血栓形成)；暴露变量：术前前白蛋白；最小调整模型调整：性别；完全调整模型调整：性别、骨折分类、多发性损伤、痴呆和手术时间。
3.3. 校正混杂因素后血清前白蛋白水平与深静脉血栓形成的非线性相关分析
如图2所示，在调整混杂因素后，术前前白蛋白水平与DVT之间存在线性相关性。我们比较了线性和非线性模型来解释这种关联(表4)，在非线性模型中没有观察到拐点。
Figure 2. Curve fitting between preoperative prealbumin and DVT. Adjusted for sex, fracture classification, multiple injuries, dementia, time to operation
图2. 术前前白蛋白与DVT之间的曲线拟合。根据性别，骨折分类，多发伤，痴呆，手术时间进行调整
Table 4. Nonlinearity of preoperative prealbumin and deep vein thrombosis (DVT)
表4. 术前前白蛋白与深静脉血栓形成(DVT)的非线性
结果 |
OR (95%CI) P-value |
P值线性回归拟合模型 |
0.97 (0.95, 0.99) 0.0135 |
两段线性回归拟合模型 |
|
拐点 |
12.46 |
<12.46 |
0.89 (0.82, 0.98) 0.0175 |
>12.46 |
0.99 (0.96, 1.02) 0.4224 |
对数似然比检验P |
0.075 |
注：校正年龄、性别、骨折分类、多发伤、痴呆和手术时间；OR，比值比；95%CI，95%置信区间。
4. 讨论
我们发现老年髋部骨折患者血清前白蛋白水平与术前深静脉血栓形成呈线性相关。前白蛋白水平越高，术前DVT的发生率越低。详细结果显示，在控制混杂因素后，当前白蛋白浓度增加10 mg/L时，DVT风险降低3% (OR = 0.97, 95%CI: 0.95~0.99, P = 0.0135)。在探讨前白蛋白与术前DVT的相关性时，本研究考虑了多种可能成为混杂因素的因素，包括一些合并疾病，这表明前白蛋白能够客观反映术前DVT的风险。
尽管现代髋关节骨折治疗采用了改进的手术技术[11]，但术前DVT仍然是比初次手术更具挑战性的问题[12]。术前、术后血液检查可为DVT诊断提供依据。但是，这些措施并不能预防DVT。在本研究之前，很少有研究关注前白蛋白对术前DVT的影响。事实上，之前没有研究发现血清前白蛋白水平与术前DVT风险之间存在相关性。我们的研究不仅强调了前白蛋白与DVT的关系，而且还量化了DVT与各种物理和病理因素的整体风险。这是第一个研究，探讨和强调了术前前白蛋白水平对DVT风险的显著影响。此外，前白蛋白不仅可被视为术前DVT的预测因子，而且还具有其他生化意义[13]。前白蛋白是机体营养的生物标志物[14]。因此，提高血清前白蛋白水平可以降低术前DVT的风险，改善患者的营养状况。尤其是，髋部骨折的患者迫切需要补充蛋白质和维生素[15]。因此，我们执行的程序不仅防止血栓的形成，而且还加强了患者的营养状况。
然而，先前的研究表明，在正常血浆和去除因子II、IX和X的血浆中产生了前激肽释放酶的因子XII依赖性前白蛋白激活剂[16]。除了激活前激肽释放酶外，丙酮激活血浆中的前白蛋白组分还激活纤溶酶原前激活物和因子XI [17]。众所周知，组织因子在血栓形成机制中至关重要[18]。根据先前的研究[17]，前白蛋白耗尽的组织因子可能会中断血栓形成。因此，前白蛋白可能对血栓形成有一定的影响，它可能在某种程度上预防老年人髋部骨折术前DVT的发病率。这支持了我们的发现，即高血清前白蛋白水平可以降低髋部骨折术前DVT的风险。
从优势的角度来看，本研究调整了大量可能影响前白蛋白与术前DVT之间相关性的混杂因素。当一名髋部骨折的老年患者入院时，患者接受了血液检查。检测了前白蛋白(血浆的一种成分)。实验室检查指标反映不良结局的风险。其中，前白蛋白水平比白蛋白更敏感[7]。选择前白蛋白作为自变量，因为其受混杂因素(如疾病)的影响较小。发生心血管动脉粥样硬化的患者血清白蛋白水平低于未发生心血管动脉粥样硬化的患者[19]。此外，白蛋白水平可受某些药物的影响。人血清白蛋白与特定药物具有结合作用，可能会降低血清白蛋白水平[20]；然而，脂肪酸链(如亚油酸)水平的增加已被证明会降低人血清白蛋白与磺酰脲类药物的结合亲和力[21]。总体而言，在血液检查中，血清前白蛋白比血清白蛋白具有更可靠的敏感性，这可能有助于术前DVT的诊断。
本研究存在一些局限性。(1) 这是一项回顾性单中心研究，因此说明因果关系的能力弱于前瞻性研究。(2) 在本研究中，我们收集了当地医院的患者临床数据，这是III级证据。因此，我们的结论可能并不普遍适用。(3) 我们只探讨了前白蛋白水平与术前DVT风险之间的关系，并有一些混杂因素，我们没有量化前白蛋白水平与DVT之间的因果关系。因此，仍有差距需要进一步探讨。
5. 结论
总之，血清前白蛋白水平与老年髋部骨折患者术前DVT相关，血清前白蛋白水平高可能与老年髋部骨折患者术前DVT风险低相关。血清前白蛋白水平可作为老年髋部骨折患者DVT风险的预测指标。
声 明
伦理批准和同意参加西安交通大学红会医院伦理委员会批准了本研究(编号：202201009)。
数据和资料的可获得性数据由西安市红会医院提供。根据相关规定，数据不能共享，但可以向通信作者要求。
基金项目
本研究得到了西安市卫生健康委员会基金的支持(基金号：2021 ms 09)。