卒中后抑郁的发病机制和治疗研究进展

Advances in Research on Pathogenesis and Treatment of Post-Stroke Depression

摘要: 卒中后抑郁(PSD)是一种以情绪低落、兴趣丧失、自我评价降低、食欲下降、失眠等为主要症状的慢性疾病，是脑卒中患者常见的并发症之一，同时也是导致脑卒中患者残疾和死亡的主要原因之一。根据最新国外相关研究显示，PSD可增加20%~50%的脑卒中患者再住院率和死亡率，缩短生存时间。而据我国相关研究发现，在我国脑卒中患者中约有20%~30%会发生PSD，这意味着PSD已成为影响我国脑卒中患者生活质量的重要因素。本文通过对PSD的发病机制、治疗方面的最新研究进展作一综述，以期为相关领域的研究提供参考。

Abstract: Post-stroke depression (PSD) is a chronic disease characterized by symptoms such as low mood, loss of interest, reduced self-esteem, decreased appetite, and insomnia. PSD is one of the common complications in stroke patients and significantly impacts their quality of life. It is one of the main causes leading to disability and death among stroke patients. International studies have shown that PSD can increase the rate of rehospitalization and mortality by 20% to 50% in stroke patients, and it can also shorten their survival time. Studies in China have also found that about 20% to 30% of stroke patients may develop PSD, making it a significant factor affecting the quality of life of stroke patients in our country. This article primarily reviews the latest research progress in the pathogenesis and treatment of PSD, aiming to provide a reference for clinicians.

1. 引言

卒中后抑郁(Post-stroke Depression, PSD)是脑卒中的并发症之一[1]，主要表现为脑卒中后一段时间内出现情绪低落、兴趣减退等抑郁相关症状，同时伴随不同程度的睡眠障碍、躯体不适、食欲下降等[2]。PSD目前尚无明确的诊断标准，其发生率在不同研究中有所差异，但普遍认为PSD的发生率近年来逐步增高。最新研究表明PSD在脑卒中发生后6个月内的发生率为33%，6个月以上发生率为34%，而PSD的发生率在卒中后5年内的综合发生率为31% [3]。同时，PSD对患者的预后有显著影响，会明显增加脑卒中的致残率、病死率与复发率[4]。因此，深入理解PSD的发病机制及治疗方法，便于早期识别和综合治疗，可以改善患者的预后，提高生活质量。

2. PSD的发病机制

2.1. 脑源性神经营养因子(BDNF)

脑源性神经营养因子(BDNF)在神经系统发育及神经可塑性中发挥关键作用[5]。研究表明，PSD患者血清BDNF水平低于无抑郁症状的个体[6]，其具体机制尚未完全明确，但根据现有研究资料，推测可能有以下几个原因：① 脑卒中引起的神经损伤：由于BDNF的产生主要来自神经元及神经胶质细胞[7]，卒中后，大脑区域受损，可能导致BDNF合成和分泌的减少。此外，卒中后的炎症反应可能进一步抑制BDNF的表达[8]；② 神经可塑性的减少：BDNF是支持神经可塑性的重要因子，尤其是在海马区。BDNF蛋白和mRNA水平的显著下降表明，神经可塑性的减少可能是BDNF水平降低的一个机制[9]；③ 炎症反应机制：炎症反应在PSD的发展中起到重要作用[10]。脑卒中发生后，促炎细胞因子水平提高，白介素1、白介素6和肿瘤坏死因子α会抑制BDNF释放或减少其与TrkB受体的结合进而导致抑郁症状的出现[11]；④ 心理社会因素：PSD患者可能因为情绪低落而减少体育活动和社交活动，这些行为的改变可能影响BDNF的产生和功能[12]。

2.2. 血清素(5-HT)

血清素(5-HT)在人体内作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，约90%的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞，主要使人产生愉悦情绪等，参与人类的情绪调节、精力生成和维持记忆力[13]。当前研究表明急性脑卒中病变破坏了5-HT能神经元及其通路，使其水平降低而导致抑郁[14]，其具体机制尚未完全明确，考虑与以下因素有关：① 炎症反应机制：有研究表明炎症因子的激活和色氨酸分解代谢异常会诱导吲哚胺2,3-双加氧酶激活氧化途径并导致5-HT减少可能是PSD的一个致病因素[6]。边缘区(IDO)的激活将色氨酸转化为犬尿氨酸，导致边缘旁结构中的5-HT耗竭，并产生抑郁相关症状[15]；② 神经损伤：脑卒中后大脑区域受到损伤，导致部分神经递质的分泌出现异常，使5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、5-HT等分泌含量降低，患者可出现紧张焦虑等负面情绪[16]。

2.3. 炎症因子

炎症因子的表达与PSD的发生发展密切相关。研究表明，促炎因子如白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等在PSD患者中的表达水平显著升高[17]。炎症反应与神经功能损害之间存在相关性。研究发现，PSD患者血清炎症反应因子含量、神经功能损伤程度与日常生活能力有关[18]。此外，Th17细胞和调节性T细胞(Treg cells)在免疫炎症反应中起至关重要的作用，并对中枢神经系统的损伤和修复产生影响，可能与抑郁、认知功能障碍等并发症以及长期预后直接相关[19]。

2.4. 下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴)

HPA轴是调节应激反应的关键系统，它在维持生理稳态、应对环境压力以及调节能量代谢中发挥着重要作用[20]。多项研究表明，PSD患者的HPA轴功能存在显著异常，其血浆皮质醇含量增加，地塞米松抑制试验阳性率显著高于卒中后无抑郁组及正常对照组[21]。HPA轴常与BDNF、5-HT及细胞炎症因子相互作用参与PSD的发生发展。

2.5. 小结

PSD的发病机制涉及多个方面，其中单胺类神经递质如5-HT的水平降低、受BDNF表达的下调、HPA轴激素分泌的调节影响患者情绪、睡眠，炎症机制通过影响炎症因子的表达、神经功能损害程度、免疫炎症反应影响患者的情绪和认知功能。

3. PSD的治疗

3.1. 药物治疗

药物治疗是目前应用最广泛的治疗PSD的方法。根据最新研究表明，以5-HT为靶点的选择性5-HT再摄取抑制剂类药物(SSRIs)在疗效上具有一定优势。段天云等[22]的研究证实了舍曲林在改善脑卒中后抑郁障碍和认知功能障碍方面的优势。此外，舍曲林对生活质量的改善较为明显。而在鲍莉等[23]的研究发现，帕罗西汀更有利于改善老年缺血性卒中后抑郁患者的抑郁症状、抑制炎性细胞因子分泌、上调5-HT水平。这表明帕罗西汀在调节神经递质和炎症反应方面可能具有特定的优势。除了舍曲林和帕罗西汀外，对于草酸艾司西酞普兰及氟西汀在疗效上的研究也更加深入。Havle等[24]的研究显示，早期应用草酸艾司西酞普兰能显著改善患者的抑郁状态、认知功能、神经功能缺损及日常独立生活能力，这与王景信等[25]的研究结果基本一致，即草酸艾司西酞普兰能改善PSD患者的抑郁状态和认知功能，同时该研究结果表明草酸艾司西酞普兰能提高血清中的5-HT和NGF水平。在王豆等[26]的一项Meta分析结果表明，氟西汀组的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分低于对照组，表明氟西汀在改善抑郁症状方面具有显著效果，同时，氟西汀组的美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分也低于对照组，说明氟西汀对神经功能缺损的改善同样有效。根据近年来的一些研究表明，与三环类抗抑郁药(TCAs)相比，SSRIs类药物的副作用较小，尤其是在抗胆碱能和抗组胺副作用方面。由于SSRIs的起效时间较长，可能会影响患者的依从性和治疗效果。但PSD患者中老年人占绝大多数，相较其他药物SSRIs是更好的选择，因为其安全性和耐受性较高。

3.2. 心理治疗

心理治疗作为卒中后抑郁的重要治疗手段之一，其在临床上受到广泛重视和应用[27]。包括但不限于认知行为疗法、音乐疗法、中医心理疗法、心理教育、支持性心理治疗等[28] [29]。研究表明，CBT能显著改善卒中后抑郁患者的抑郁症状和生活质量[30]，而心理教育的目的在于提高患者及其家属对于PSD的认识，帮助他们学习管理情绪和应对预后压力。心理康复治疗适用于所有PSD患者，特别是那些需要全面康复支持的患者[31]。

3.3. 重复经颅磁刺激(rTMS)治疗

重复经颅磁刺激(rTMS)是一种通过改变磁场来影响大脑皮层兴奋性的非侵入性脑刺激技术，已被广泛研究用于治疗PSD。rTMS在治疗PSD方面显示出了一定的疗效和安全性。目前有多项研究表明，经过rTMS治疗后，患者的血清NE、5-HT和BDNF水平显著提高[32]-[35]。这些神经递质在调节情绪、认知功能和神经修复中起着关键作用，有助于改善抑郁症状。

3.4. 康复治疗

康复训练，包括早期肢体康复训练和神经康复治疗，对改善PSD患者的临床症状和减少复发率具有显著效果[36]。早期康复治疗能够有效降低HAMD评分，提高生活质量指数(QLI)评分和日常生活活动(ADL)评分，从而改善患者的神经功能缺损和抑郁情绪[37]，此外，早期神经康复治疗能较好地降低患者治疗后的抑郁评分，从而降低PSD的发生率[38]。

3.5. 小结

PSD的治疗方式较多，需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。其中药物治疗是基础，但需要考虑药物的副作用和患者对药物的耐受性。心理治疗和物理治疗可以作为辅助手段，提高治疗效果。同时在脑卒中发生的早期应及时介入康复相关治疗。PSD的治疗方案目前并无明确指导方案，未来的研究需要进一步探索各种治疗方法的优化组合。

4. 小结与展望

随着近年来人口老龄化问题的加重，脑卒中的发生率明显增加，与此同时PSD的发病率也相应升高，给PSD的诊断与治疗带来巨大挑战。PSD的诊断标准尚无定论，目前主要应用ICD-10中抑郁障碍的诊断标准，结合NHISS、HAMD及PHQ9等量表评分及患者临床症状来进行综合评定。PSD发病机制尚不明确，考虑与脑部损伤、神经递质的分泌紊乱、细胞炎性因子及HPA轴的调节失衡有关。在治疗方面，SSRIs类药物目前是PSD患者的首选用药，同时辅以心理治疗、物理治疗及康复治疗，但由于PSD病情的复杂性，仍需要在临床工作中继续探索多途径、个体化的治疗。在未来应着重于开发更准确的诊断工具，寻找新的治疗靶点，以提高PSD的诊断率和治疗效果。

基金项目

基金课题：首府地区公立医院高水平临床专科建设科技项目(2023SGGZ045)；内蒙古自治区医师协会临床医学研究新技术推广项目(YSXH2024KYF015)。

NOTES

^*通讯作者。