水蛭治疗原发性肾病综合征的研究进展

Research Progress of Leeches in the Treatment of Primary Nephrotic Syndrome

摘要: 原发性肾病综合征是以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿与血脂异常为特征的一组临床症状，常见于各种原发性慢性肾小球疾病，其成因复杂，目前临床治疗多以利尿、激素与免疫抑制进行干预，其副作用明显，长期效果欠佳，中医药对原发性肾病综合征的治疗经过多年发展已展现出其显著疗效及副作用小的优势，中医将原发性肾病综合征的归属为“水肿”等范畴，为本虚标实证，以肾虚为本，肺、脾、肾三脏功能失司致使气、血、津液等运行障碍为标，其中淤血常伴肾虚出现，贯穿于疾病始终，水蛭作为常用的破血逐瘀消癥药，其力迟缓，具有既可活血化瘀又不伤肾气的独特优势，故本文对水蛭治疗原发性肾病综合征的研究进展进行归纳探讨，以期为水蛭治疗原发性肾病综合征的研究拓宽思路。

Abstract: Primary nephrotic syndrome is a group of clinical symptoms characterized by massive proteinuria, hypoalbuminemia, edema and dyslipidemia, which is commonly seen in various primary chronic glomerular diseases, and its causes are complex. Currently, clinical treatments are mostly intervened by diuretics, hormones and immunosuppression, which have obvious side-effects and unsatisfactory long-term effects. The treatment of primary nephrotic syndrome by Chinese medicine has shown its remarkable efficacy and small side effects after many years of development. Chinese medicine attributes primary nephrotic syndrome to the category of “edema”, which is a symptom of deficiency, with renal deficiency as the basis, and dysfunction of the lungs, spleen and kidneys resulting in obstruction of the operation of qi, blood and fluids as the target, in which bruises and blood stasis are often accompanied by renal deficiency, which is present throughout the disease. As a commonly used medicine for breaking blood stasis and eliminating symptoms, leech has the unique advantage of activating blood circulation and removing blood stasis without harming kidney qi. Therefore, this paper summarizes the research progress of leech treatment of primary nephrotic syndrome in order to broaden the idea of leech treatment for the study of primary nephrotic syndrome.

1. 引言

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)作为终末期肾病的成因之一，是多种原发性或继发性慢性肾小球疾病的临床综合征，具有大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿与血脂异常等临床表现[1]，此类患者的肾小球基膜通透性会增加，补体与免疫球蛋白成分会随着尿液的排除而丢失，对机体抵抗力和免疫力造成严重影响[2]。其中(primary nephrotic syndrome, PNS)原发性肾病综合征多见于儿童，在我国发病率为(3.0~16.9)/10万[3]，目前临床通常以激素和免疫抑制剂为主要治疗手段[4]，虽短期疗效显著，但长期应用易导致合并感染、血栓栓塞、高脂血症、急性肾衰竭等并发症的出现，且远期疗效不甚理想[5]。近年来中医学通过不断加深对PNS的认识并运用中药复方、成药制剂、外治法等多种治疗手段，对PNS的治疗已取得一些进展[6]，其中中药水蛭药用历史悠久，且已被诸多临床研究与药理研究证实对PNS的治疗有着较为显著的作用，本文针将对水蛭治疗PNS的研究进行归纳与探讨，旨在为PNS的治疗拓宽思路。

2. 现代医学对PNS的认识

PNS是以明显水肿、大量的蛋白尿(即蛋白尿 ≥ 3.5 g/d)、低蛋白血症(血浆白蛋白 ≤ 30 g/L)、高脂血症为特征的一组临床症状[7]，这些症状多源于肾小球的结构或功能出现异常，致使大量蛋白质泄漏至尿液中，进而诱发代谢紊乱的出现。其病因复杂，常涉及免疫异常、遗传易感性、环境、感染等因素等有关。据北京大学第一医院资料显示，PNS最常见的五种病理类型为微小病变肾病、膜性肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症及膜增生性肾炎，其中未成年人以微小病变肾病与IgA肾病多见，中老年人以则以膜性肾病多见[8]。PNS不但易并发感染、血栓栓塞等严重并发症，往往还会导致肾功能衰竭的出现[9]。目前临床对于本病主要的治疗手段，一般为利尿、免疫抑制、降脂、抗凝等综合治疗，但其副反应和复发率较高，部分患者甚至因疗效欠佳，使病情发展至尿毒症期，被迫接受肾脏替代疗法的介入[10]。

3. PNS的病因病机及其与血瘀的关系

中医学通常因PNS突出的临床表现将其归属为“水肿、尿浊”等范畴，《景岳全书》云：“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。”现代中医[11] [12]认为，PNS的病机错综复杂，总属本虚标实证。肺、脾、肾功能失司致使精、气、血、津液运行障碍，外邪侵袭致肺失宣降，水气失调，流于肌肤腠理，以发水肿；脾虚则运化失职，致水湿痰淤阻滞，以致水肿；肾虚则精气泄，浊水泛，发为蛋白尿、水肿。其中血瘀贯穿本病始终，有研究[13] [14]表明，在PNS发展过程中常有肾虚与血瘀的症状出现，肾虚必伴血淤，而血瘀又会加重肾虚，二者常相互作用，形成肾虚血瘀的表现。

4. 水蛭治疗PNS的基础研究

水蛭即水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥全体[15]，味苦、咸，性平。咸苦入血分，功善破血、逐瘀、消癥。其药用历史距今已有2000多年，《神农本草经》记载水蛭：“主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚，无子利水道”。《本草汇言》曰：“水蛭，逐恶血、瘀血之药也”。《神农本草经百种录》载：“凡人身瘀血，方阻尚有生气者易治，阻之久，则无生气而难治。盖血既离经，与正气全不相属，投之轻药，则拒而不纳，药过峻，又反能伤未败之血，故治之极难。水蛭最喜食人之血，而性又迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破借其力以攻积久之滞，自有利而无害也”。《医学衷中参西录》曰：“凡破血之药多伤气分，唯水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损”。研究表明[16] [17]血瘀证存在于PNS病变的全过程，往往因体内湿邪、邪气侵犯、久病入络等病机引起肾脏脉络损伤，致血行不畅，内阻脉道，气机不利，使淤血与痰湿、浊毒搏结堆积。而水蛭尤擅破血逐淤血之功，且其性迟缓善入，不易伤正，既可改善PNS发病过程中的血瘀表现，又不会太过耗伤正气以致肾虚加重。

现代药理学研究表明，水蛭的主要有效成分为多肽、蛋白质等大分子化合物，如水蛭素等，还含有糖脂类、甾体类、生物碱类、蝶啶类[18]、羧酸酯类和氨基酸等多种小分子化合物。具有抗凝、抗血栓、抗纤维化、抗细胞凋亡、舒血管和改善肾功能、降血脂、抗炎等多种药理作用[19] [20]。陆瑾瑜[21]通过动物实验发现水蛭可降低IgA肾病大鼠的尿蛋白及血肌酐水平，并通过抑制JAK2/STAT3信号通路的转导来减轻IgA肾病大鼠肾纤维化水平。曹响等[22]研究表明水蛭可能通过降低PI3K/Akt/mTOR mRNA的表达，来抑制肾小球系膜细胞增生，促进肾小球系膜细胞凋亡，进而减轻肾脏纤维化。谢永祥等[23]研究发现中药水蛭可通过改善补体通路与血小板激活通路，致使相关蛋白表达量发生变化，从而在分子水平上改善血瘀证IgA肾病。还有研究[24] [25]表明水蛭冻干粉可通过纠正糖尿病肾病大鼠脂代谢紊乱、改善其血液流变学及凝血–纤溶功能异常，抑制血小板过度活化，抑制氧化应激及炎症因子的产生，通过抑制肾组织JAK2/STAT1/STAT3信号通路活化，从而降低24小时尿微量白蛋白排泄，改善肾功能并减轻肾脏病理损伤，进而发挥肾脏保护作用。罗文佳[26]通过动物实验发现水蛭可通过抗凝抗血栓机制，疏通被堵塞的肾小球毛细血管，减轻肾小球硬化程度，减少局灶节段性肾小球硬化大鼠尿微量白蛋白的排泄，降低血清胆固醇与提高血浆白蛋白，进而减轻大鼠肾脏病理损伤，且水蛭可能通过降低TGF-β1和胶原IV的表达，来减少了细胞外基质的积聚，进而延缓局灶节段性肾小球硬化症的进展。近几年有学者通过网络药理学方法分析发现水蛭可通过作用于纤维蛋白原、纤溶酶原、凝血酶原等5个靶点发挥活血化瘀作用[27]，且其中的3个关键活性成分：水蛭素、藏红花素、熊果酸，可通过调控ALB、EGFR、SRC、ESR1、CASP3共5个关键靶点来实现调节凝血功能、对抗氧化应激、炎症及控制脂质代谢紊乱等作用[28]。其中水蛭素作为水蛭的主要活性成分，是一种有效的天然凝血酶抑制剂[29]。有研究[30]发现其可通过抑制嘌呤霉素氨基核苷小鼠肾病模型中p38 MAPK信号介导的内质网应激来减少足细胞损伤，进而保护肾脏细胞。还有研究[31]发现水蛭素可显著抑制OX-LDL诱导活化巨噬细胞导致的系膜细胞TGF-β和FN-mRNA表达上调，提示水蛭素可能通过抑制系膜细胞TGF-β和FN的过度表达而抑制肾硬化的发生。水蛭注射液主要是由中药水蛭提取物制成，史伟等[32]通过动物实验得出的数据表明，在降低血肌酐、尿素氮及尿蛋白的排泄率方面，洛汀新加水蛭注射液治疗组分别与糖尿病肾病模型组及单纯洛汀新治疗组相比有显著差异(P < 0.05~0.01)，傅晓骏等[33]研究发现黄芪水蛭制剂可能通过抑制糖尿病大鼠肾脏细胞中C-IV、FN的表达来抑制炎症反应，进而延缓了大鼠肾脏细胞的纤维化进展。脉血康胶囊是一种水蛭为主要成分的中成药剂，其具有抗血栓形成、改善血液流变学、改善微循环等作用，主要功效为“破血”、“逐瘀”、“通脉止痛”[34]。有研究[35]表明该药可明显改善免疫球蛋白A肾病大鼠肾纤维化，并发现其可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路活化发挥抗纤维化作用。

综上所述，中医学理论与现代医学药理研究均表明水蛭中药单体、复方及其成药制剂均具有较为突出的活血化瘀功效与肾保护作用，均可延缓PNS的发病进程。

5. 水蛭治疗PNS的应用研究

近年来诸多医家的临床研究同样证明了水蛭对于PNS的突出疗效，如李明权教授在治疗PNS时以益肾通络法贯穿始终，其中将水蛭作为其核心处方常用药之一[36]。程姣[37]通过整理刘宝厚教授治疗PNS的200首处方时发现水蛭被高频率使用，其使用频次排名第四。黄文政教授[38]在原发性膜性肾病的诊疗中，尤其注意关注瘀血辨治，重视活血化瘀，提出虫蚁搜剔，活血化瘀，有赖于气血充盛，方能有“旧血一去，新血即生”的功效，常用土鳖虫、水蛭以活血化瘀通络。李若颀[39]通过总结归纳于家菊、孙郁芝肾病学术流派治疗蛋白尿的用药规律发现，水蛭被纳入核心处方的组成，且与鬼箭羽同为最常用的活血化瘀药。王孟庸教授治疗肾病综合征的气虚血瘀夹水湿内停之重证时主张健脾益气与活血化瘀并举，强调气行则血行，血行则水亦行，则水肿可消矣。常以黄芪30~60 g与水蛭10 g配伍使用，取黄芪益气扶正，水蛭破血逐瘀之功，达益气化瘀行水之效[40]。戴恩来教授认为血瘀存在于肾脏病之中，只是程度有异。故治疗蛋白尿时常以水蛭、地龙二药合用，以改善肾脏血瘀循环，以恢复肾脏正常生理功能，降低蛋白尿[41]。张佩青教授在治疗难治性肾病综合征、糖尿病肾病与慢性肾衰竭时均加水蛭以活血化瘀，且均取得良好疗效[42]。

一些临床观察[43]-[45]发现水蛭粉明显降低慢性肾脏病患者的血肌酐水平并显著改善患者肾功能。林建明等[46]将44例狼疮性肾炎患者随机分为常规激素治疗组(20例)及常规治疗加水蛭干预组(24例)，观察发现加用水蛭干预不但可显著改善狼疮性肾炎患者血浆ET、sIL-2R水平，还可显著减少患者的24小时尿蛋白定量。姜鹤林等[47]通过将40例肾病综合征高凝血症患者进行随机分组对照实验，发现在口服醋酸泼尼松片及阿魏酸哌嗪片的基础上加服水蛭粉可取得较为明显的疗效。史耀勋[48]通过将120例PNS患者进行随机分组对照实验，发现加服了脉血康胶囊的观察组比单纯西医常规治疗的对照组疗效更为显著，具体表现为尿蛋白与血脂水平的显著降低，及血浆白蛋白的显著升高。疏血通注射液是以水蛭和地龙为原料进行生物制药工艺提取的一种动物类中药的复方制剂。宋立群教授等将58例脾肾两虚，水湿壅盛兼有瘀血型PNS患者随机分为治疗组28例，对照组30例，在基础治疗上，治疗组加用疏血通注射液，对照组加用丹参注射液，对比发现加用疏血通注射液的治疗组在降低尿蛋白、血脂及提高血浆白蛋白水平等方面明显优于对照组。且连续用药对白细胞、粒细胞、血小板，肝功能无影响，值得临床推广使用[49]。莫超等[50]通过检索2017年3月10日前水蛭干预慢性肾脏病RCT文献，并加以Meta分析得出水蛭联合常规治疗与单纯常规治疗相比血肌酐与24小时尿蛋白定量更低。

6. 讨论

PNS作为以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症为特点的一系列临床表现，多见于以膜性肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症等发于肾小球病变的肾病，目前临床多以利尿剂、激素及免疫抑制剂等进行综合治疗，虽然短期可见疗效，但长期效果并不理想，且复发率较高，还会产生电解质紊乱、库欣综合征、肾毒性、肝功能损害等副作用。近年来，已有大量研究表明，中医药对PNS的治疗已有较为显著的疗效，且还具有副作用小等独特优势。现代中医根据长时间的临床观察与经验总结，发现血瘀症总是贯穿于PNS等肾小球疾病的始终，故血瘀症的治疗对延缓PNS的病程发展尤为重要[51]。水蛭作为中医常用的破血消癥药，既可活血化瘀，又不伤肾气，张锡纯谓“水蛭，破瘀血而不伤新血，专入血分而不伤气分”。药理学研究表明其可发挥抗凝血[52]、抗血栓[53]、抗纤维化、缓解蛋白尿等多种作用。目前水蛭治疗PNS的基础研究虽已较为广泛，但对于其活性成分的细化分析及其可能存在的相关通路机制仍需进一步研究挖掘。目前已有大量临床研究证明了水蛭单体、复方及成药制剂对PNS的治疗具有显著疗效，但这些研究仍存在样本量较小、缺乏随访研究等局限性。

综上而言，无论是中医理论及临床经验总结还是现代药理学研究，均证明了水蛭治疗PNS的具有明确的机理与疗效，未来仍需对水蛭治疗PNS的机理更为细化与深入的研究，为临床更为高效地应用水蛭治疗PNS提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。