药物涂层球囊治疗冠状动脉病变后短期抗凝对患者临床事件的影响

The Influence of Short-Term Anticoagulation on Clinical Events after Coronary Artery Lesion Treatment with Drug-Coated Balloons

摘要: 冠心病是全球最常见的死亡原因之一，其高死亡率主要是急性心肌梗死和长期心肌缺血造成的。经皮冠状动脉介入是治疗冠心病的一种有效手段，通过这种介入方式，可以迅速打开被阻塞的冠状动脉，恢复血流，从而极大地减少了由心肌缺血引起的死亡风险。药物涂层球囊作为一种创新的介入治疗工具，在治疗冠状动脉支架内再狭窄、分叉病变、小血管病变等中显示出不劣于药物支架治疗的临床效益。药物涂层球囊治疗无需植入支架，降低再狭窄风险，减少抗栓治疗时间，适用性广泛。但在术后存在急性血管闭塞的可能，因此术后是否需要短期抗凝治疗，以减少血栓形成的风险，临床中尚无明确依据，本文就药物涂层球囊治疗术后短期抗凝治疗对临床事件影响作一综述。

Abstract: Coronary heart disease is one of the most prevalent causes of death globally, primarily due to acute myocardial infarction and chronic myocardial ischemia. Percutaneous coronary intervention (PCI) serves as an effective treatment for coronary heart disease, swiftly reopening blocked coronary arteries and restoring blood flow, thereby substantially reducing mortality associated with myocardial ischemia. Drug-coated balloons (DCB), as innovative interventional tools, exhibit clinical benefits comparable to drug-eluting stents in managing conditions such as in-stent restenosis, bifurcation lesions, and small vessel disease. The use of drug-coated balloons avoids the need for stent implantation, lowers the risk of restenosis, reduces the duration of antithrombotic therapy, and is widely applicable. However, the potential for acute vessel closure post-intervention remains a concern, and the clinical benefits of short-term anticoagulation therapy to mitigate thrombosis risk postoperatively are not yet clearly established. This review critically examines the effects of short-term anticoagulation following drug-coated balloon interventions on clinical outcomes, addressing a significant gap in the existing research.

1. 引言

《中国心血管病报告2023》[1]指出目前我国有心血管疾病患者超3.3亿，心血管病死亡率仍占城乡居民总死亡原因的首位。冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic disease, CAD)在心血管病的发病中占有重要比例，对人类健康造成了巨大的威胁。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是冠心病治疗的重要措施。2023年PCI病例数增长率为26.44%，平均支架/药物球囊数为1.51个。药物涂层球囊(drug coated balloon, DCB)作为一种新兴的介入治疗技术，其主要优势在于无需永久植入物，现已在针对冠状动脉和外周动脉的治疗中得到了广泛应用[2]，“介入无植入”的冠脉介入治疗理念正逐渐被越来越多的临床医师所接受[3]。2019~2023年，我国药物涂层球囊的使用占比分别为6.4%、10.9%、15%，17.6%和18.5%，呈持续上升态势，药物涂层球囊的应用越来越广泛。

传统的金属支架治疗有支架血栓形成、再狭窄的风险，并且影响血管舒张功能、失去进一步CABG血管吻合靶点[4]，而药物涂层球囊可以通过亲脂性物质迅速且均匀地向血管壁输送抗增殖药物，且不需要留下任何永久性植入物[5]，是目前介入治疗的趋势。但球囊扩张过程中对血管内皮的损伤暴露血管基质[6]，引发局部炎症反应，球囊扩张也可能导致血管形态和血流动力学的改变，造成血流紊乱，从而改变了血流剪切力，增加了血栓形成的风险，且DCB治疗后血管可能会因固有的弹性力而部分恢复到扩张前的狭窄状态从而造成血管弹性回缩，因此药物涂层球囊治疗术后存在急性血管闭塞可能，术后常规抗凝治疗有可能会减少此类情况发生。现有研究和指南多聚焦于PCI术后的抗凝治疗，而只针对于DCB术后抗凝治疗的系统性研究相对较少。因此，本综述旨在回顾PCI术后抗凝治疗的相关研究，探讨其对DCB术后抗凝管理的潜在参考价值。

2. DCB的作用机制和特点

《日本冠状动脉疾病药物涂层球囊临床专家共识》[7]提出DCB在治疗支架内再狭窄(in-stent reste-nosis, ISR)、小血管病变中有独特的优势，在新发的大血管病变、分叉病变、弥漫性病变、钙化病变、急性冠脉综合征的治疗中也发挥着重要作用。DCB的作用特点依赖于其载药的高效输送和在血管壁内的持久存留。紫杉醇因其强亲脂性，能迅速且均匀地被血管壁吸收，并持久抑制平滑肌细胞的增殖[8] [9]，是目前DCB药物涂层的主要选择。药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)将永久性支架植入体内，其聚合物涂层可能诱导炎症反应的形成，在支架未完全覆盖、贴壁不良或药物释放不均匀的情况下均可促使血栓形成从而导致支架内再狭窄。因此由于支架的植入和长期存在，DES治疗后通常需要更长时间的抗栓治疗，以减少血栓形成的风险。与DES相比，DCB通过短暂接触释放药物，不留下任何永久性结构，没有血栓形成的触发因素，保留了患者在必要时接受后续冠脉搭桥治疗的机会，减少对长期双联抗血小板疗法(DAPT)的需求，显著降低了出血风险和药物相关成本[10]。虽然DCB减少了因支架植入引起的物理性损伤，但DCB的药物释放依赖于球囊与血管壁的接触时间和压力，若出现球囊未完全覆盖所有病变区域或发生血管弹性回缩等情况，仍有发生再狭窄的风险。DCB治疗术后的抗血小板治疗有明确的指南推荐[11]，但暂无指南推荐术后是否需要短期抗凝治疗以进一步减少血栓形成风险。现如今，药物涂层球囊在PCI手术中的应用越来越广泛，多项研究表明DCB在冠脉介入的治疗中不劣于药物洗脱支架[12]-[14]，甚至在血管再狭窄的治疗上有独特的优势，因此药物涂层球囊治疗术后的药物强化治疗方案显得尤为重要。

3. 短期抗凝的基本原理

低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)是通过对天然肝素进行化学或酶解裂解而制得的一类药物，具有比天然肝素更加稳定和可预测的抗凝效果[15]。LMWH主要通过抑制凝血酶和因子Xa的活性来发挥作用，其中对因子Xa的抑制作用强于对凝血酶的抑制[16]。这种选择性的抗凝特性使得LMWH在减少血栓形成的同时，相较于普通肝素来说，出血风险较低[17] [18]。在完成 PCI手术后，除非同时存在适应症(即心房颤动、心室血栓形成、长期卧床休息)，否则通常会中断抗凝治疗[19]。然而，在没有特定适应症的情况下，PCI后继续抗凝治疗是否会带来额外的临床益处，目前仍存在争议。PCI围手术期使用抗血栓药物(如磺达肝癸、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、普通肝素、低分子肝素和比伐卢定)通过在手术过程中阻碍凝血酶形成和活性从而改善短期和长期预后[20]。在另外一项研究中表明，肝素可减少动脉和静脉中纤维蛋白和血小板的生成，但对纤维蛋白生成的影响更大[21]。因此理论上PCI术后短期抗凝可减少动静脉中纤维蛋白和血小板的生成，从而起到抗栓的作用。

4. PCI术后短期抗凝治疗疗效评价

经皮冠状动脉介入术(PCI)作为治疗冠状动脉疾病的主要方法，其术后抗凝治疗主要用于降低急性血栓形成的风险[22]。此类治疗主要目的是通过使用抗凝药物(如普通肝素、低分子量肝素或新型口服抗凝药物)来减少血液的凝固活性，预防血栓事件的发生，从而降低急性再闭塞的风险，并减少心肌梗死和致死性并发症的发生。尽管长期管理更侧重于抗血小板治疗，但在某些高风险患者中，如具有高血栓倾向或不稳定斑块的患者，抗凝治疗提供了必要的血栓保护。

4.1. 倾向于PCI术后抗凝治疗

研究显示，PCI术后短期抗凝治疗具有潜在获益，适当的抗凝管理有助于有效降低术后血栓并发症的风险。Yan等[23]在一项纳入34,826例患者的荟萃分析的研究发现接受原发性经皮冠状动脉介入治疗(pPCI)的急性ST段抬高型心肌梗死患者的术后抗凝治疗中，26,272人(75.4%)接受了抗凝治疗，与未接受抗凝治疗的患者相比，术后抗凝治疗与院内死亡风险显著降低相关，而与院内大出血风险无显著差异。该研究的研究对象为STEMI患者，且治疗的主要方式为DES，为DCB治疗后的短期抗凝提供了一定的参考依据。宋莹等[24]研究表明：择期PCI患者术后接受抗凝治疗可显著降低180天内的全因死亡率、血管重建需求及MACCE风险，并可在两年内减少血管重建和MACCE的发生。王赟等[25]在446例STEMI患者根据急诊PCI术后是否使用抗凝的临床研究中发现，术后使用抗凝药物，特别是依诺肝素，有助于降低术后30天MACCE发生率及全因死亡率，且不增加出血风险。周勇等[26]选择90例老年不稳定型心绞痛PCI术后患者，将患者分为双抗血小板及双抗血小板联合低分子肝素治疗组，发现替格瑞洛联合低分子肝素可有效改善老年不稳定型心绞痛患者PCI术后心功能，并降低血小板凝集率，以减少心血管不良事件，同时未增加住院期间出血发生率。目前文献对DCB治疗冠心病后抗凝治疗相关研究较少，相比于DES，DCB由于无金属支撑，有发生弹性回缩导致急性闭塞的风险，以上研究证据表明了PCI术后短期抗凝的可行性，DCB治疗后是否需短期抗凝治疗，仍需临床研究来验证。

4.2. 倾向于PCI术后不抗凝治疗

在STOPDAPT-3实验中，针对急性冠脉综合征(ACS)患者，57.2%的ACS患者在PCI后接受了短期普通肝素治疗，结果提示与未接受肝素治疗的患者相比，接受肝素治疗的患者出血风险显著增加，且并未减少心血管事件的发生[27]。Madhavan等[28]研究显示，对于接受急诊PCI的STEMI患者，术后常规采用抗凝治疗(包括普通肝素、依诺肝素和比伐卢定)并未能降低30天内的全因死亡率和再次心肌梗死发生率，且与住院时间延长有关。赵烨婧[29]等在一项纳入345例患者的研究发现对于合并复杂冠状动脉疾病的NSTEMI患者，使用替格瑞洛联合依诺肝素抗栓治疗并未在PCI术后显示出额外的临床效益。此外，全量依诺肝素的皮下使用增加了出血事件的风险，而使用半量依诺肝素则显示出更高的安全性。Tang等[30]在冠脉复杂病变PCI术后依诺肝素抗凝治疗对临床事件的研究中发现，非抗凝治疗组不仅不增加心血管事件，而且与减少出血事件、缩短住院天数相关。提示即使在处理复杂的冠状动脉病变时，如果PCI术后没有特殊并发症，患者可能不需要接受肝素抗凝治疗。以上研究均显示PCI术后无需短期抗凝治疗，未对PCI术中使用的治疗方式进行区分，因此，在DCB治疗冠脉病变后是否需抗凝治疗仍需进一步研究。

5. 小结与展望

近年来，DCB作为一种新兴的PCI治疗手段，能在无需植入永久支架的情况下，通过释放药物有效预防血管再狭窄。在使用DCB治疗中，球囊扩张过程对血管内皮的损伤暴露了血管基质，增加了血栓形成的风险，术后存在急性血管闭塞可能，术后短期抗凝治疗有可能会减少此类情况发生，提高治疗的安全性。现有指南建议使用DCB治疗术后双联抗血小板1~3个月，但对术后抗凝治疗无明确推荐，且目前对DCB治疗冠脉病变后的短期抗凝治疗可行性研究较少。DCB是PCI治疗中的重要组成部分，在一些针对PCI术后短期抗凝的研究中可以观察到其所带来的临床获益，未来的研究需要在更大规模的临床试验基础上，继续探索和优化DCB治疗术后抗栓治疗策略，以确保治疗安全性和有效性，最终改善冠心病患者的治疗结果和生活质量。

NOTES

^*通讯作者。