石菖蒲联合奥拉西坦治疗阿尔茨海默病研究进展
Research Progress on the Combination of Acorus tatarinowii Schott and Olacetam in the Treatment of Alzheimer’s Disease
DOI: 10.12677/acm.2024.14123241, PDF, HTML, XML,    科研立项经费支持
作者: 张 苹*:北华大学临床医学院,吉林 吉林;李海平#:北华大学附属医院神经内科,吉林 吉林
关键词: 阿尔茨海默病石菖蒲奥拉西坦治疗研究进展Alzheimer’s Disease Acorus tatarinowii Schott Olacetam Treatment Research Progress
摘要: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种对人类健康造成严重影响人类健康的神经退行性疾病。随着人口老龄化的加速,AD的发病率持续上升,给社会和家庭带来了巨大的负担。因此,寻找有效的治疗方案已成为一项重要的公共卫生挑战。在众多潜在治疗来源中,天然生物活性药物因其多途径靶向作用和低毒性而备受关注。中药在治疗AD方面具有独特的优势,尤其是石菖蒲因其开窍豁痰、醒神益智的功效,在临床上被广泛应用于AD等病证的治疗。奥拉西坦作为一种临床药物,已在AD治疗中得到应用,但其单独使用可能存在局限性。大量研究表明石菖蒲中的主要成分确实能够穿越血脑屏障进入大脑,并且与临床药物奥拉西坦联合使用时,可能增强药物的吸收效果,从而提升治疗效果。本文将重点讨论中药石菖蒲联合奥拉西坦在治疗阿尔茨海默病方面的研究进展,以期为阿尔茨海默病的治疗提供新的依据。
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that seriously affects human health. With the acceleration of the aging of the population, the incidence rate of AD continues to rise, bringing a huge burden to society and families. Therefore, finding effective treatment options has become an important public health challenge. Among numerous potential therapeutic sources, natural bioactive drugs have attracted much attention due to their multi pathway targeting effects and low toxicity. Traditional Chinese medicine has unique advantages in the treatment of AD, especially Acorus tatarinowii Schott, which is widely used in clinical practice for the treatment of AD and other diseases due to its effects of opening the orifices, eliminating phlegm, awakening the mind, and improving intelligence. Olacetam, as a clinical drug, has been used in the treatment of AD, but its use alone may have limitations. Numerous studies have shown that the main components in Acorus tatarinowii Schott can indeed cross the blood-brain barrier and enter the brain. When used in combination with the clinical drug Olacetam, it may enhance the absorption effect of the drug, thereby improving the therapeutic effect. This article will focus on the research progress of the combination of traditional Chinese medicine Acorus tatarinowii Schott and Olacetam in the treatment of Alzheimer’s disease, in order to provide new evidence for the treatment of Alzheimer’s disease.
文章引用:张苹, 李海平. 石菖蒲联合奥拉西坦治疗阿尔茨海默病研究进展[J]. 临床医学进展, 2024, 14(12): 1472-1478. https://doi.org/10.12677/acm.2024.14123241

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种由多种因素导致的神经退行性疾病,其主要特征包括记忆力减退、认知功能障碍和行为变化[1]。作为导致老年人群中痴呆的主要原因之一,随着人口老龄化的加速,AD的发病率正在上升[2]。AD通常在65岁及以上的人群中发生,但早发性AD也可能影响30岁左右的个体[3]。该病的发展过程可能非常漫长,大脑的防御机制在AD中度阶段出现认知下降之前,大约能维持20年的稳定状态[4] [5]。在这一阶段,临床上被称为前AD的生物学标志物开始显现[6]。从组织病理学角度来看,AD的特征性表现为细胞外的淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块和细胞内的磷酸化Tau蛋白沉积,这些病理变化促进了皮质下灰质和大脑皮层中神经原纤维缠结(NFT)的形成[7]。AD可以分为散发性和家族性两种类型,其中散发性AD占所有AD病例的95%,并且通常表现为晚发性[8]

AD病例的高发率和迫切需要找到在认知方面具有有意义临床益处的有效治疗方法,促使众多研究者和公私合作机构投身于AD药物的研发,目前约有200项相关药物正在不同阶段的临床试验中[9]。这些研究努力已经促成了7种药物的获批,其中包括最年来上市的三种针对淀粉样β蛋白的抗体药物:aducanumab (现已退出市场) [10]、lecanemab和donanemab [11]-[13],它们主要是通过基于生物标志物的指导性流程获得批准并进入市场。然而,由于对AD病理机制的认识尚不充分,至今为止,旨在改善认知功能的阿尔茨海默病药物的药理学研发成效并不显著。中药因其含有多种成分、作用于多个靶点和通路,并且具有较小的副作用,因此在阿尔茨海默病(AD)的治疗上展现出了独特的优势,吸引了越来越多的科研人员的关注。芦锰[13]等在检索分析纳入标准的113首治疗AD的方剂中发现石菖蒲的用药频率最高。

2. 石菖蒲的药理作用

石菖蒲(Acorus tatarinowii Schott)是一种多年生草本植物,为天南星科植物石菖蒲的干燥根茎[14]。石菖蒲含有超过160种不同结构类型的化合物,包括酚丙烷、萜类、木脂素、黄酮类、生物碱、酰胺和有机酸等,这些生物活性成分赋予了石菖蒲抗抑郁、抗癫痫、抗惊厥、抗焦虑、神经保护、抗疲劳和抗真菌等药理效果[15] [16]。作为一种传统的中药材,石菖蒲的提取物及其含有的化学成分在中枢神经系统中具有多种药理活性,特别是在提升学习和记忆能力以及预防和治疗阿尔茨海默病方面显示出了显著的疗效[17]。石菖蒲中的关键活性成分,如挥发油和β-细辛醚等,通过不同的机制对阿尔茨海默病的发展过程产生积极影响[18]

3. 石菖蒲在AD治疗中的潜在机制

3.1. 神经保护作用

石菖蒲及其主要成分β-细辛醚在治疗神经性疾病,尤其是神经保护方面显示出潜力[19]β-细辛醚能够抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积,这是阿尔茨海默病(AD)的一个关键病理特征[20]。Mo Zhentao等[21]通过在体外培养PC12细胞构建了阿尔茨海默病模型,并引入了不同剂量和不同时间点的Aβ1-42。在模型稳定后,他们测试了多种浓度的β-细辛醚。研究发现,β-细辛醚对PC12细胞显示出保护效果,能够随着Aβ1-42浓度的升高而逆向提升细胞活力,降低细胞损伤,并减缓细胞衰老,这些效果与剂量有关。An HongMei等[22]的研究结果显示,β-细辛脑通过增加抗氧化酶(如超氧化物歧化酶SOD和谷胱甘肽过氧化物酶GPX)的水平,减少了大脑皮层和海马区域的细胞损失,从而对AD模型大鼠产生了神经保护效果。杨娟[23]研究了石菖蒲对D-半乳糖诱导的阿尔茨海默病(AD)模型小鼠认知障碍的改善作用及其机制。研究表明,石菖蒲提取物能显著提升AD模型小鼠的认知能力,促进脑部血液循环,调整与Aβ代谢相关的蛋白表达,并降低大脑中Aβ的沉积量。此外,石菖蒲的主要活性成分β-细辛醚对Aβ1-40寡聚体诱导的周细胞损伤具有保护作用,能够提高受损周细胞活力,降低活性氧的释放量,并减少BACE1蛋白的表达。这些结果表明,石菖蒲可能通过调节PI3K/AKT信号通路,对AD的进展产生积极影响。

3.2. 抗神经炎症

石菖蒲中的α-细辛醚和β-细辛醚具有显著的抗炎作用,这一作用主要通过抑制中枢神经系统中微胶质细胞的激活来实现,微胶质细胞是神经炎症反应的主要介质[24]。这些化合物能够减少由微胶质细胞激活引起的氧化剂和促炎细胞因子的释放,特别是降低肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-1β等关键炎症标志物的水平[25]。此外,α-细辛醚和β-细辛醚通过抑制NF-κB信号通路的激活,减少炎症介质的产生,这一通路在调控炎症反应中起着核心作用[26]。在阿尔茨海默病(AD)的APP/PS1转基因小鼠模型中,α-细辛醚和β-细辛醚的口服给药能够显著降低促炎细胞因子水平,减少小胶质细胞标记蛋白胶质纤维酸性蛋白的表达,从而减轻神经炎症[27]。Yufeng Han等[28]研究了β-细辛醚(β-asarone)对Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病(AD)大鼠学习和记忆能力的改善作用,研究结果表明β-细辛醚通过激活PINK1-Parkin通路促进线粒体自噬(mitophagy),有效降低了AD大鼠大脑中的Aβ1-42水平,并提高了Beclin-1水平,同时降低了Bcl-2和p62水平,从而改善了AD大鼠的认知功能。这些研究结果表明,石菖蒲中的α-和β-细辛脑通过调节炎症反应的关键步骤,发挥其抗炎作用,为治疗AD提供了新的治疗策略。

3.3. 奥拉西坦的药理作用

奥拉西坦(Oxiracetam, ORC)作为一种吡咯烷酮类益智药物,主要通过选择性作用于大脑皮层和海马区域来保护、激活和促进神经细胞功能,对改善学习和记忆能力具有显著效果[29]。它是一种环状γ-氨基-β-羟基丁酸(GABOB)的衍生物,不具备直接的血管活性和中枢神经系统兴奋作用,其对学习和记忆的促进效果是持久的[30]。在临床上,奥拉西坦主要用于改善由轻度至中度血管性痴呆、混合性痴呆、神经退行性疾病以及脑损伤引起的认知功能损害[31] [32]。奥拉西坦含有一个手性碳原子,存在两种对映异构体:(S)-奥拉西坦和(R)-奥拉西坦[33]。早期研究表明,(S)-奥拉西坦在诱导大鼠海马区长期增强效应、增强谷氨酸刺激的培养的小脑颗粒细胞中钙离子的摄取,以及恢复东莨菪碱诱导的大鼠记忆障碍方面,比(R)-奥拉西坦更有效[34]。最近的一项研究还发现(S)-奥拉西坦是奥拉西坦中减少学习和记忆障碍、改善病理损伤和增加脑血流量的主要活性成分[35]

4. 奥拉西坦在AD治疗中的潜在机制

奥拉西坦作为一种脑代谢增强剂,它在动物实验和临床实验中显示出改善学习和记忆表现的能力[36]。Zhang Heng等[36]研究表明奥拉西坦能够抑制Aβ诱导的微胶质细胞形态变化和吞噬能力增强,降低Aβ引发的促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平,以及减少NO的产生。此外,奥拉西坦还能保护HT22神经元细胞免受Aβ处理的BV2细胞条件培养基引起的间接毒性,但不包括直接Aβ诱导的毒性。这些结果表明,奥拉西坦可能通过减轻由炎症和氧化应激引起的损伤,在AD治疗中发挥保护作用。Maina Giuseppe等[37]进行了一项临床研究,结果表明奥拉西坦对于治疗原发性退化性痴呆患者的认知功能有积极影响,且患者耐受性良好,未观察到临床上或统计学上显著的不良反应。这表明奥拉西坦可能是治疗原发性退化性痴呆的有效药物。

5. 石菖蒲联合奥拉西坦在AD治疗中的潜在机制

石菖蒲联合奥拉西坦治疗AD可能通过作用于多个生物靶点和代谢通路发挥作用。网络药理学的研究揭示,这种联合治疗策略可能通过调节炎症反应、抗氧化作用、神经递质的代谢平衡以及神经细胞损伤等机制来对抗AD [38]。在药效学机制方面,涉及抑制乙酰胆碱酯酶的活性、提升神经递质的含量、抗氧化作用、抗炎效果以及调节神经递质的代谢等[39]。这些作用机制的协同效应,可能对AD患者的认知功能有正面的促进作用。

多项研究表明石菖蒲中的主要成分确实能够穿越血脑屏障进入大脑,并且与临床药物奥拉西坦联合使用时,可能增强药物的吸收效果,从而提升治疗效果[40]。田小海等[41]研究了奥拉西坦联合石菖蒲治疗对AD大鼠空间学习记忆功能、血清和脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量的影响,结果显示,联合用药对大鼠的空间学习记忆功能均有提高,血清和脑组织中的SOD含量升高、MDA含量降低。奥拉西坦联合不同剂量石菖蒲治疗对AD模型大鼠的空间学习和记忆能力有显著的改善作用,且其疗效优于单独使用奥拉西坦,其作用机制可能与提高大鼠的氧化应激能力有关。王东辉[42]等研究了石菖蒲与奥拉西坦联合治疗对AD大鼠血清和脑海马区β-淀粉样蛋白(Aβ)、微管相关蛋白(tau)、磷酸化tau (P-tau)以及炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6的影响。实验结果显示,联合治疗能够显著降低这些蛋白的含量,并且与单独使用奥拉西坦相比,石菖蒲与奥拉西坦的联合治疗对AD模型大鼠具有更好的疗效,这可能与其能够减少血清和脑组织海马区的神经性因子及炎症因子水平有关。

6. 结论与展望

天然生物活性药物,尤其是石菖蒲,已表现出在减少氧化应激和神经保护方面对抗阿尔茨海默病和神经退行性疾病的潜力。尽管如此,目前尚缺乏临床试验的有力证据来证实它们的疗效。尽管中药药物对AD和痴呆症可能有益,但仍需更多设计精良的临床试验来验证其疗效、安全性和最佳用药剂量。这些天然抗氧化剂被视为疾病治疗和预防的有效手段,有潜力成为痴呆的有效疗法。

天然生物活性化合物,如α-细辛醚、β-细辛醚、植物衍生化合物、多酚、ω-3脂肪酸和草药提取物等,显示出神经保护、抗氧化和抗炎效果,能够调控关键的神经退行性途径,为减轻AD和其他痴呆症的病理过程提供了可能。然而,这些化合物的疗效、安全性和适宜剂量还需要进一步研究验证,并且必须通过严格的临床试验来评估其治疗潜力和可能的药物相互作用。

展望未来,预计痴呆症的治疗将包括疾病修饰疗法、精准医疗、免疫疗法、基于生物标志物的干预措施、非药物策略、联合疗法以及基于遗传和RNA的治疗,还有植物疗法等。这些治疗方法的发展将依赖于跨学科研究和合作,以便更好地理解和管理这一复杂且具有挑战性的疾病。

基金项目

吉林省教育厅科学技术研究规划项目;项目编号:JJKH20220066KJ。

NOTES

*第一作者。

#通讯作者。

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