基于网络药理学和分子对接研究汉黄芩素联合绿原酸治疗咳嗽变异性哮喘的机制
Mechanism of the Combination of Wogonin and Chlorogenic Acid in the Treatment of Cough Variant Asthma Based on Network Pharmacology and Molecular Docking
DOI: 10.12677/md.2024.144068, PDF, HTML, XML,    科研立项经费支持
作者: 袁 晓:浙江中医药大学附属第一医院内分泌科,浙江 杭州;朱飞叶:浙江中医药大学中医药科学院,浙江 杭州;孙 菊:浙江中医药大学附属第一医院中医药发展部,浙江,杭州;邹存希:浙江中医药大学基础医学院,浙江 杭州
关键词: 汉黄芩素绿原酸咳嗽变异性哮喘网络药理学分子对接Wogonin Chlorogenic Acid Cough Variant Asthma Network Pharmacology Molecular Docking
摘要: 目的:基于网络药理学与分子对接研究葛琳仪教授治疗咳嗽常用药对黄芩、蒲公英的主要活性成分汉黄芩素与绿原酸治疗咳嗽变异性哮喘(CVA)的潜在分子机制。方法:利用SwissTargetPrediction、Super-PRED和SEA数据库筛选汉黄芩素和绿原酸的作用靶点,利用GenCards和OMIM数据库检索CVA作用靶点。取两者交集后构建“化合物–靶点–疾病”网络。构建蛋白质–蛋白质互作(PPI)网络筛选核心靶点。通过GO和KEGG富集分析,探索其作用的生物学途径和涉及的信号通路。通过分子对接验证黄芩素和绿原酸与核心靶点的结合能力,初步揭示其治疗CVA的机制。结果:检索得到汉黄芩素和绿原酸的作用靶点289个,CVA作用靶点1957个,交集靶点112个。PPI网络构建分析后筛选10个核心靶点:PTGS2、EGFR、PPARG、MMP9、HIF 1α、NFKB1、TLR4、CCND1、MMP2、CREB1。GO功能富集分析得到427个条目,KEGG通路富集分析获得127条信号通路,包括HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路和IL-17信号通路等。分子对接表明各组合对接结合能均在−5.0 kcal/mol以下,表明汉黄芩素和绿原酸与核心靶点能较好地结合。结论:汉黄芩素联合绿原酸通过多靶点和多通路治疗CVA,为研究汉黄芩素和绿原酸治疗CVA提供理论基础。
Abstract: Objective: To investigate the potential molecular mechanism of the main active ingredients of the combination of Scutellaria and Dandelion, wogonin and chlorogenic acid from the clinical experience of Professor Ge Linyi in the treatment of cough variant asthma (CVA) based on network pharmacology and molecular docking. Method: SwissTarget Prediction, Super PRED, and SEA databases were used to screen the targets of wogonin and chlorogenic acid, and GenCards and OMIM databases were used to search for CVA targets. Construct a “compound-target-disease” network by taking the intersection of these two clusters of gene targets. Constructing protein-protein interaction (PPI) network to screen core targets. Explore the biological pathways and signaling pathways involved in its action through GO and KEGG enrichment analysis. By molecular docking, the binding ability of wogonin and chlorogenic acid to core targets was verified, and their mechanism for treating CVA was preliminarily revealed. Result: 289 targets of wogonin and chlorogenic acid, 1957 targets of CVA, and 112 intersecting targets were retrieved. After constructing and analyzing the PPI network, 10 core targets were screened: PTGS2, EGFR, PPARG, MMP9, HIF 1α, NFKB1, TLR4, CCND1, MMP2, CREB1. GO functional enrichment analysis yielded 427 entries, while KEGG pathway enrichment analysis yielded 127 signaling pathways, including HIF-1 signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway, and IL-17 signaling pathway. Molecular docking showed that the binding energies of each combination were all below −5.0 kcal/mol, indicating that wogonin and chlorogenic acid could bind well to the core target. Conclusion: The combination of wogonin and chlorogenic acid can treat CVA through multi-target and multi-pathway, providing a theoretical basis for the study of wogonin and chlorogenic acid in the treatment of CVA.
文章引用:袁晓, 朱飞叶, 孙菊, 邹存希. 基于网络药理学和分子对接研究汉黄芩素联合绿原酸治疗咳嗽变异性哮喘的机制[J]. 医学诊断, 2024, 14(4): 466-474. https://doi.org/10.12677/md.2024.144068

1. 引言

咳嗽变异性哮喘(Cough Variant Asthma, CVA)是一种以反复慢性咳嗽、缺乏明显喘息症状为临床表现的呼吸系统疾病[1]。其发病原因复杂,可能与环境刺激、免疫紊乱及遗传因素相关,具有与典型哮喘相似的如气道的慢性炎症和高反应性等病理生理改变[2]。目前临床多采用糖皮质激素、茶碱类等治疗,但仍存在激素治疗依从性不佳、停药后症状反复等问题[3]。多项临床报道表明中医药治疗CVA有较好的疗效[4]-[6]

葛琳仪教授,第三届国医大师,第二、第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,悬壶六十余载,积累了丰富的临床经验,尤以“清法”治疗咳喘等肺系疾病著称。葛琳仪教授推崇“肺本清,虚则温”(《三消论》)理论,认为五脏皆有其性,反之则为病;肺为华盖,轻清空灵,其德清洁,故肺脏为病,易于生热化燥,或易受火热阳邪侵袭,出现“温、热”之病理变化。因而在CVA的治疗上,葛老多以“清法”立论,意在清泄肺热基础上,或清宣、或清降、或清化、或清补等,以复肺脏清灵,肺气宣降而止咳。我们前期通过对葛琳仪教授临床治疗咳喘的用药规律研究,发现黄芩、蒲公英使用率分别为87.58%和87.25%,位居葛琳仪教授治疗咳嗽中药之前三,且两者在单药关联中体现了极强的关联性,置信度达到了99.63%,提升度为1.14,是葛琳仪教授治疗咳嗽最常用的药对。汉黄芩素(Wogonin)和绿原酸(Chlorogenic Acid)是黄芩和蒲公英的重要活性成分,具有抗炎、抗菌、抗氧化应激等药理作用[7] [8],但其对CVA的作用机制尚未完全阐明。因此,本研究将采用网络药理学和分子对接技术对其治疗CVA的机制进行深入研究,为后续中医药治疗CVA的研究提供依据。

2. 材料与方法

2.1. 汉黄芩素和绿原酸的靶点预测

通过检索PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)获得汉黄芩素和绿原酸的SMILES,然后将SMILES分别导入SwissTargetPrediction (http://swisstargetprediction.ch/)、Super-PRED (https://prediction.charite.de/)和SEA (https://sea.bkslab.org/)数据库,对汉黄芩素和绿原酸的潜在靶点进行预测,并通过Uniprot数据库(https://www.uniprot.org/)进行基因名称转换。

2.2. 咳嗽变异性哮喘相关靶点筛选

在GeneCards数据库(https://www.genecards.org/)和OMIM数据库(https://www.omim.org/)中,分别输入检索关键词“cough variant asthma”,获得疾病相关靶点,合并去除重复项后,即为CVA的相关靶点。

2.3. “化合物–靶点–疾病”网络构建

将检索获得的汉黄芩素和绿原酸靶点与CVA靶点在微生信(https://www.bioinformatics.com) 上相互映射作Venn图,获得的交集即为汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的作用靶点。将药物、疾病和靶点数据归纳整理后导入Cytoscape3.8.2软件,绘制“化合物–靶点–疾病”网络图。

2.4. 蛋白质–蛋白质相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)网络构建与核心靶点预测

将药物与疾病的交集靶点导入STRING数据库(https://string-db.org/)进行蛋白互作网络分析。设置蛋白种类为“Homo Sapiens”,置信度为≥0.40,其余参数为默认值。获得的蛋白间关系以tsv格式下载并导入Cytoscape3.8.2软件中分析。通过软件中的cytoHubba插件分析PPI结果,筛选治疗的关键靶点。

2.5. 基因本体论(GO)功能富集分析及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析

GO功能富集分析和KEGG通路分析采用DAVID数据库(https://davidbioinformatics.nih.gov/)进行。将药物与疾病的交集靶点上传后将基因标识符设置为OFFICIAL_GENE_SYMBOL,物种为“Homo Sapiens”,根据P < 0.05筛选出GO功能条目及汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA可能的作用信号通路。

2.6. 分子对接

分别从PubChem数据库下载汉黄芩素和绿原酸的SDF格式文件。从PDB数据库(https://www.rcsb.org/)下载Degree排名前7的CVA核心靶点蛋白的3D结构文件(PDB格式)。采用CB-DOCK2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/php/index.php)进行分子对接[9]

3. 结果

3.1. “化合物–靶点–疾病”网络的构建和分析

通过SwissTargetPrediction、Super-PRED和SEA数据库对汉黄芩素和绿原酸的作用靶点进行筛选,共得到汉黄芩素作用靶点220个,绿原酸作用靶点144个。在UniProt数据库进行基因符号转换,合并两个化合物靶点并去重后,共获得289个作用靶点。

从GenCards和OMIM数据库检索获得CVA作用靶点1957个。将289个汉黄芩素与绿原酸靶点与1957个CVA相关靶点取交集,共得到112个交集靶点(图1(a))。利用Cytoscape3.8.2软件构建“化合物–靶点–疾病”网络图(图1(b))。网络中共有115个节点(化合物节点2个,疾病节点1个,靶基因节点112个)和258条边。图中绿色六边形代表汉黄芩素,紫色六边形代表绿原酸,红色“V”形代表疾病,蓝色长方形代表靶点。汉黄芩素的度值是80,绿原酸的度值是66。可见,这些化合物对CVA的治疗作用是通过多靶点联合实现的。

注:(a) 韦恩图;(b) “化合物–靶点–疾病”网络图。

Figure 1. Target analysis of combination of wogonin and chlorogenic acid in the treatment of CVA

1. 汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的靶点分析

3.2. PPI网络构建及核心靶点筛选

将112个交集靶点上传至STRING数据库,剔除离散的靶点,获得PPI网络互作数据,导入Cytoscape3.8.2软件,构建PPI网络图(图2(a))。图中共有108个节点和853条边,节点的大小代表度值的大小,度值越大,节点越大,表明其可以交互的靶点数更多,在网络中具有更高的重要性。运用cytoHubba插件分析,得到度值大小排名前10的靶点(图2(b)),分别是PTGS2 (degree = 57)、EGFR (degree = 56)、PPARG (degree = 51)、MMP9 (degree = 50)、HIF 1α (degree = 49)、NFKB1 (degree = 47)、TLR4 (degree = 44)、CCND1 (degree = 41)、MMP2 (degree = 36)、CREB1 (degree = 34),这些可能是汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的关键靶基因。

注:(a) PPI图;(b) 核心靶点;(c) GO富集分析(top 10);(d) KEGG分析(top 20)。

Figure 2. PPI, GO and KEGG analysis of combination of wogonin and chlorogenic acid in the treatment of CVA

2. 汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的PPI分析及GO、KEGG富集分析

3.3. GO功能富集分析和KEGG通路分析

通过DAVID数据库对112个交集靶点进行GO功能富集分析,以P < 0.05为标准筛选得到GO条目427个,其中生物过程(BP) 283个,包括对外源刺激的反应、对缺氧的反应、对脂多糖的反应和炎症反应等;细胞组分(CC) 51个,包括质膜、含蛋白复合物、细胞质等;分子功能(MF) 93个,包括酶结合、血红素结合、蛋白结合等。利用微生信对各类别前10个条目进行绘图(图2(c))。进一步进行KEGG分析发现,汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的作用通路涉及127条(P < 0.05),包括HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路和IL-17信号通路。选取前20条通路在微生信进行富集结果可视化(图2(d))。

3.4. 分子对接验证

Table 1. Docking of wogonin and chlorogenic acid with core targets

1. 汉黄芩素和绿原酸与关键靶点分子对接

汉黄芩素

绿原酸

Center (x, y, z)

Docking size (x, y, z)

Vina score

(kcal/mol)

Center (x, y, z)

Docking size (x, y, z)

Vina score

(kcal/mol)

PTGS2

14, 49, 65

26, 29, 29

−9.0

28, 28, 59

24, 24, 33

−8.9

EGFR

33, 11, 39

20, 20, 20

−8.5

68, 10, 23

24, 24, 24

−8.4

PPARG

36, −22, 40

20, 20, 20

−8.9

35, −11, 30

35, 33, 24

−8.7

MMP9

24, 33, 3

29, 20, 20

−8.0

20, 16, 46

24, 24, 24

−7.9

HIF 1α

−10, −32, −10

20, 20, 20

−6.7

5, −22, −1

24, 24, 24

−7.1

NFKB1

9, −2, −13

20, 20, 20

−6.8

21, 3, 13

24, 24, 24

−6.6

TLR4

13, 4, −6

20, 30, 20

−7.7

13, 4, −6

24, 30, 24

−8.0

从关键靶基因中选取与CVA的发生机制相关性较强的基因PTGS2、EGFR、PPARG、MMP9、HIF 1α、NFKB1、TLR4与汉黄芩素及绿原酸进行分子对接。潜在结合能 < −5.0 kcal/mol提示配体和受体蛋白的结合性能好,潜在结合能 < −7.0 kcal/mol提示两者结合活性强烈。具体的对接结合能见表1,所有组合的对接结合能均在−5.0 kcal/mol以下,表明汉黄芩素和绿原酸与核心靶点能较好地结合。汉黄芩素和绿原酸与核心靶点最优对接模式图见图3

PTGS2-汉黄芩素 EGFR-汉黄芩素 PPARG-汉黄芩素 MMP9-汉黄芩素

PTGS2-绿原酸 EGFR-绿原酸 PPARG-绿原酸 TLR4-绿原酸

Figure 3. Diagram of optimal docking of wogonin and chlorogenic acid with core targets

3. 汉黄芩素和绿原酸与核心靶点最优对接示意图

4. 讨论

CVA又称过敏性咳嗽,在中医学中可归属于“咳嗽”“哮咳”“喘证”“风咳”等范畴,其主要病机为肺气不宣、气道不利,疾病反复易于生痰化热,因此,葛老在临床以清法治疗CVA,能肃清气道,显著改善临床症状。其高频用药黄芩和蒲公英清泄上焦肺热,改善气道炎症反应。本研究分别筛选了黄芩和蒲公英的重要活性成分汉黄芩素和绿原酸,利用网络药理学进行研究,有助于中医药治疗CAV作用机制的阐明。

本研究发现,汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的核心靶点有PTGS2、EGFR、PPARG、MMP9、HIF1α、NFKB1、TLR4、CCND1、MMP2、CREB1。前列腺素内过氧化物合酶2 (Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 2, PTGS2)是一种催化花生四烯酸转化为前列腺素H2的酶类蛋白,在哮喘相关的气道炎症中发挥重要作用[10]。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)在气道上皮中表达,可通过调节PI3K/Akt信号通路和ERK1/2活性而参与维持慢性气道炎症的黏液高分泌状态[11]。过氧化物酶体增生激活受体γ (Peroxisome Proliferative Activated Receptor Gamma, PPARG)是一类核激素受体,其激动剂可用于缓解过敏性炎症,抑制上皮细胞中的促炎基因表达,减少炎症细胞聚集,进而对气道重塑起积极作用[12] [13]。基质金属蛋白酶9 (Matrix Metalloproteinase 9, MMP9)能分解如ECM等气道内的结构复合物,参与气道的重建。研究表明,MMP9在气道过敏导致急性炎症时活性增强,而炎症消退后MMP9表达也随之降低[14]。低氧诱导因子1α (Hypoxia Inducible Factor 1α, HIF 1α)是机体缺氧条件下表达的重要因子。研究表明哮喘患者HIF 1α水平显著升高,HIF 1α在哮喘过程中能通过活化NF-κB活化调节嗜酸性粒细胞活性并诱导上皮炎症[15]。Toll样受体4 (Toll-Like Receptor 4, TLR4)是一种模式识别受体,能够识别病原体相关分子模式,启动免疫反应。核因子κB (NF-κB)是细胞内重要的转录因子,参与机体的炎症反应、免疫应答。TLR4通过MyD88依赖途径激活NF-κB,产生IL-6、IL-10、TNFα等趋化因子和细胞因子,进一步加剧气道炎症的形成[16] [17]。可见,汉黄芩素联合绿原酸治疗CVA的机制与降低炎症反应,抑制气道重塑有关。

GO和KEGG富集分析也证实汉黄芩素联合绿原酸主要通过改善细胞缺氧、干预炎症反应等途径治疗CVA。在112个交集靶点的GO富集分析和KEGG通路分析中,富集条目较多的是对炎症的反应、对外源刺激的反应、对缺氧的反应、对脂多糖的反应及酶结合等,可能涉及的信号通路有HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路和IL-17信号通路。HIF-1包括HIF 1α和HIF 1β两个亚型,HIF 1α在体内与体外哮喘模型中均有高表达,并通过MDM2促进P53泛素化,促使炎症细胞浸润和气道结构改变,可能成为治疗的靶点[18]。PI3K-Akt信号通路参与细胞生长、迁移、凋亡、代谢、炎症递质产生等多种生理病理过程。在哮喘过程中,PI3K-Akt通路可能通过影响嗜酸性粒细胞的招募、活化和凋亡以及气道平滑肌细胞的增殖[19],而调节PI3K-Akt通路能减轻气道炎症反应[20]。IL-17是TH17细胞关键的促炎细胞因子。在哮喘发生发展过程中招募中性粒细胞,参与炎症反应和气道重塑,而调控IL-17能减少气道炎症反应[21]

分子对接结果表明,汉黄芩素和绿原酸与关键靶点PTGS2、EGFR、PPARG、MMP9、HIF 1α、NFKB1、TLR4结合良好,这与它们已知的药理作用密切相关。汉黄芩素通过抑制Th2细胞因子诱导的STAT6激活来减轻气道炎症[22]。绿原酸能通过TLR4/TRAF6/PI3K3C信号通路抑制促炎细胞因子的表达,调控细胞因子风暴[23]

综上所述,本研究通过网络药理学方法,系统阐释了葛琳仪教授治疗咳嗽常用药对黄芩、蒲公英的主要活性成分汉黄芩素与绿原酸治疗CVA的作用机制。此外,分子对接也验证了汉黄芩素和绿原酸与核心靶点具有较好的结合潜能。尽管本研究为汉黄芩素和绿原酸治疗CVA提供有力的证据支持,但是仍需要采用临床和实验研究来进一步验证研究结果,为后期新药研发提供可靠的基础。

基金项目

浙江省中医药科技计划项目(No.2022ZA072)

参考文献

[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2021) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1): 13-46.
[2] Zhan, W., Wu, F., Zhang, Y., Lin, L., Li, W., Luo, W., et al. (2023) Identification of Cough-Variant Asthma Phenotypes Based on Clinical and Pathophysiologic Data. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 152, 622-632.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.04.017
[3] Diab, N., Patel, M., O’Byrne, P. and Satia, I. (2022) Narrative Review of the Mechanisms and Treatment of Cough in Asthma, Cough Variant Asthma, and Non-Asthmatic Eosinophilic Bronchitis. Lung, 200, 707-716.
https://doi.org/10.1007/s00408-022-00575-6
[4] 许婧, 戴启刚. 止喘灵口服液治疗儿童咳嗽变异性哮喘(风热袭肺证)的疗效观察[J]. 现代药物与临床, 2024, 39(7): 1848-1853.
[5] 陈晓纯, 杨建雅, 肖晶旻, 等. 仙芪青龙方治疗咳嗽变异性哮喘肺肾两虚、风盛挛急证的随机、阳性对照、非劣效性临床试验[J]. 中医杂志, 2024, 65(20): 2109-2115.
[6] 王谦, 倪艳, 刘聪, 等. 九味麻杏方治疗咳嗽变异性哮喘风邪伏肺证的临床随机对照研究[J]. 中国医院用药评价与分析, 2023, 23(11): 1301-1304.
[7] Huynh, D.L., Ngau, T.H., Nguyen, N.H., Tran, G. and Nguyen, C.T. (2020) Potential Therapeutic and Pharmacological Effects of Wogonin: An Updated Review. Molecular Biology Reports, 47, 9779-9789.
https://doi.org/10.1007/s11033-020-05972-9
[8] Naveed, M., Hejazi, V., Abbas, M., Kamboh, A.A., Khan, G.J., Shumzaid, M., et al. (2018) Chlorogenic Acid (CGA): A Pharmacological Review and Call for Further Research. Biomedicine & Pharmacotherapy, 97, 67-74.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.10.064
[9] Liu, Y., Yang, X., Gan, J., Chen, S., Xiao, Z. and Cao, Y. (2022) CB-Dock2: Improved Protein-Ligand Blind Docking by Integrating Cavity Detection, Docking and Homologous Template Fitting. Nucleic Acids Research, 50, W159-W164.
https://doi.org/10.1093/nar/gkac394
[10] Chan, I.H.S., Tang, N.L.S., Leung, T.F., Ma, S.L., Zhang, Y.P., Wong, G.W.K., et al. (2007) Association of Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 2 Gene Polymorphisms with Asthma and Atopy in Chinese Children. Allergy, 62, 802-809.
https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2007.01400.x
[11] Yang, J., Li, Q., Zhou, X.D., Kolosov, V.P. and Perelman, J.M. (2011) Naringenin Attenuates Mucous Hypersecretion by Modulating Reactive Oxygen Species Production and Inhibiting NF-κB Activity via Egfr-PI3K-Akt/ERK Mapkinase Signaling in Human Airway Epithelial Cells. Molecular and Cellular Biochemistry, 351, 29-40.
https://doi.org/10.1007/s11010-010-0708-y
[12] Stark, J.M., Coquet, J.M. and Tibbitt, C.A. (2021) The Role of PPAR-Γ in Allergic Disease. Current Allergy and Asthma Reports, 21, Article No. 45.
https://doi.org/10.1007/s11882-021-01022-x
[13] Meng, X., Sun, X., Zhang, Y., Shi, H., Deng, W., Liu, Y., et al. (2018) PPARγ Agonist PGZ Attenuates Ova-Induced Airway Inflammation and Airway Remodeling via RGS4 Signaling in Mouse Model. Inflammation, 41, 2079-2089.
https://doi.org/10.1007/s10753-018-0851-2
[14] Kelly, E.A. and Jarjour, N.N. (2003) Role of Matrix Metalloproteinases in Asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 9, 28-33.
https://doi.org/10.1097/00063198-200301000-00005
[15] Gonzalez-Uribe, V., Martinez-Tenopala, R., Osorio-Martínez, A., Prieto-Gomez, J., Lammoglia Kirsch, A., Alcocer-Arreguin, C.R., et al. (2023) Expression of Hif-1α in Pediatric Asthmatic Patients. Multidisciplinary Respiratory Medicine, 18, Article 927.
[16] Si, Z. and Zhang, B. (2021) Amygdalin Attenuates Airway Epithelium Apoptosis, Inflammation, and Epithelial-Mesenchymal Transition through Restraining the TLR4/NF-κB Signaling Pathway on LPS-Treated BEAS-2B Bronchial Epithelial Cells. International Archives of Allergy and Immunology, 182, 997-1007.
https://doi.org/10.1159/000514209
[17] Pandey, R.C., Michel, S., Tesse, R., Binia, A., Schedel, M., Liang, L., et al. (2013) Genetic Variation in the Toll-Like Receptor Signaling Pathway Is Associated with Childhood Asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131, 602-605.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.10.061
[18] Wan, M., Yu, Q., Xu, F., You, L.X., Liang, X., Ren, K.K., et al. (2024) Novel Hypoxia-Induced Hif-1αactivation in Asthma Pathogenesis. Respiratory Research, 25, Article No. 287.
https://doi.org/10.1186/s12931-024-02869-0
[19] Ma, B., Athari, S.S., Mehrabi Nasab, E. and Zhao, L. (2021) PI3K/Akt/mTOR and TLR4/Myd88/NF-κB Signaling Inhibitors Attenuate Pathological Mechanisms of Allergic Asthma. Inflammation, 44, 1895-1907.
https://doi.org/10.1007/s10753-021-01466-3
[20] Peng, W., Song, Y., Zhu, G., Zeng, Y., Cai, H., Lu, C., et al. (2024) FGF10 Attenuates Allergic Airway Inflammation in Asthma by Inhibiting PI3K/Akt/NF-κB Pathway. Cellular Signalling, 113, Article 110964.
https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2023.110964
[21] Chiba, Y., Tanoue, G., Suto, R., Suto, W., Hanazaki, M., Katayama, H., et al. (2017) Interleukin-17a Directly Acts on Bronchial Smooth Muscle Cells and Augments the Contractility. Pharmacological Reports, 69, 377-385.
https://doi.org/10.1016/j.pharep.2016.12.007
[22] Ryu, E.K., Kim, T., Jang, E.J., Choi, Y.S., Kim, S.T., Hahm, K.B., et al. (2015) Wogonin, a Plant Flavone from ScutelLariae Radix, Attenuated Ovalbumin-Induced Airway Inflammation in Mouse Model of Asthma via the Suppression of IL-4/STAT6 Signaling. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 57, 105-112.
https://doi.org/10.3164/jcbn.15-45
[23] 彭善鑫, 刘婷婷, 朱晓松, 等. 绿原酸联合连翘苷调控细胞因子风暴的网络药理分析及基于TLR4/TRAF6/PI3KC3通路的协同抗炎作用[J]. 现代医药卫生, 2024, 40(20): 3447-3454.