菊花抗肿瘤研究进展
Advancements in Chrysanthemum Anti-Tumor Research
摘要: 菊花是多年宿根草本植物,具有散风清热、平肝明目、清热解毒的作用。近年研究发现,在菊花中富含β-榄香烯,小白菊内酯、犀草素、芹菜素等多种抗肿瘤成分。本文就近年来菊花在肿瘤中的相关研究,包括乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、胆管癌、肠癌、胃癌、肝癌等方面进行阐述,为菊花恶性肿瘤的临床治疗提供新的方向。
Abstract: Chrysanthemum is a perennial herb that has the effects of dispelling wind, clearing heat, soothing the liver, improving vision, and detoxifying. Recent studies have found that chrysanthemums contain various anti-tumor components such as β-eudesmol, cynaroside, ligustrazine, and apigenin. This article discusses recent research on chrysanthemum’s role in tumors, including breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer, bile duct cancer, colorectal cancer, gastric cancer, and liver cancer, providing new directions for clinical treatment of malignant tumors.
文章引用:余诗玥, 艾叶, 梁乐怡, 洪琪, 陈琼霞, 镇鸿燕. 菊花抗肿瘤研究进展[J]. 医学诊断, 2024, 14(4): 495-502. https://doi.org/10.12677/md.2024.144071

1. 前言

菊花,原产于中国,是菊科、菊属的多年宿根草本植物。菊花是中国十大传统名花,在中国已有三千多年的栽培历史。2020年,菊花被列入《中华人民共和国药典》,按产地和加工方法不同,分为“毫菊”、“滁菊”、“贡菊”、“杭菊”等。菊花不仅是一种观赏性植物,更是一种具有多种功效的中药。菊花味微辛、苦、甘,无毒,性微寒,归肺、肝经,具有散风清热、平肝明目、清热解毒的作用主要,用于治疗风热感冒、头痛晕眩、目赤肿痛、眼目昏花等症状。

肿瘤是机体细胞内各种致瘤因素,包括环境因素、遗传因素、生活方式等,导致的异常分化、异常增生所形成的新生物。目前,肿瘤发生率高、死亡率,肿瘤治疗存在耐药性及副作用大,因此肿瘤治疗成为当今阶段医学研究的主要领域之一。

菊花属于药食同源的天然植物,无毒副作用。现代药理学研究发现,菊花发挥作用的主要成分包括挥发油成分、黄酮类化合物、绿原酸、vitC、菊花多糖[1]等多种有效活性成分。其中,黄酮类化合物、挥发油中的小白菊内酯等均具有抗肿瘤作用。

本文针对菊花抗肿瘤成分及其机制的研究作一综述,为开发其抗肿瘤的临床应用以及肿瘤的预防方面提供依据。

2. 菊花抗肿瘤活性成分

2.1. 菊花挥发油

菊花挥发油,又称为菊花精油,是从菊花中提取出来的一种具有芳香气味的油状液体。其主要成分为倍半萜烯、单萜烯类及含氧衍生物和脂肪族化合物等[2]。近年研究发现其具有抗肿瘤活性。发挥作用的主要成分为小白菊内酯(PTL)、β-榄香烯(β-elemene)、α-蒎烯、PTL (Parthenolide)、桉叶油醇(1, 8-cineole)等。

2.1.1. 小白菊内酯

小白菊内酯是一种从小白菊花蕾中提取的倍半萜内酯。研究表明PTL能够通过Janus激酶抑制转录激活因子3 (STAT-3)。Janus激酶四种中的三种都是主要的上游激酶,其中Jak2起关键作用,且证明PTL对STAT-3的抑制作用与Jak2有关[3]。抑制STAT-3会影响其下游细胞存活调节因子和细胞凋亡抑制因子,如Bcl-2、IAP、MMP等[4]

实验表明PTL能够激活Bcl-2家族的促凋亡蛋白(如BID、BAX等),引起线粒体膜改变,促进线粒体死亡效应因子释放(如细胞色素C、S-mac/Diablo等) [5]。细胞色素C释放到细胞质溶胶中,驱动凋亡蛋白酶激活因子(APAF-1)的七聚体复合物形成,触发caspase联级反应,导致肿瘤细胞凋亡[6]。饶青等人研究发现薇甘菊内酯衍生物(LY19380b)可以在不抑制人体正常肝细胞生长发育的同时预防白血病的形成[7]。其可以通过Bcl-2家族的促凋亡蛋白,促使人白血病细胞(HEL)的凋亡;还能通过增加P21蛋白活性,抑制细胞中CDK1(细胞周期蛋白依赖性激酶1),导致细胞周期停滞。

PTL还可以通过IKK/NF-κB途径在不影响正常祖细胞STAT3的情况下,可下调肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF-1和TRAF-2的表达,也可减少抗凋亡蛋白的表达,激活caspase,诱导白血病干细胞凋亡[8] [9]。蟛蜞菊内酯也可通过IKK/NF-κB途径抑制白血病中炎症小体的激活和炎症发生,从而有效抑制白血病[10]。其中STAT-3与IKK/NF-κB途径也是相互影响的,目前研究已发现STAT-3可以导致NF-κB的持续激活[11]

除此之外,PTL可通过靶向调控CYP51A1的表达,进而影响NLRP3的表达,从而促进甲状腺癌细胞焦亡。细胞焦亡是细胞的一种程序性坏死,同其他死亡方式不一样,它很容易被外源性药物激活,因此激活癌细胞焦亡的药物也给癌症治疗提供了重要方向[12]。PTL还可通过增强细胞内ROS的生成,导致线粒体功能障碍,促进宫颈癌细胞Hela自噬[13]

目前大量研究表明,PTL对食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、骨肉瘤等多种细胞均有抑制效果,但因其结构的特殊性,且会对机体造成一定毒害,大量研究在PTL衍生物上也取得了很大进展,以达到高效低毒的效果。姜维艳等人发现小白菊内酯拼接吡咯啉酮螺环氧化吲哚3a,3c,3e和去氢木香内酯拼接吡咯啉酮螺环氧化吲哚5a,5c对人白血病细胞(K562)具有和阳性对照药顺铂同一个数量级的抑制活性[14]。周艳红等人的研究发现,在小白菊内酯的C-14位引入不同的酯基有助于提高小白菊内酯的抗肿瘤活性[15]

综上,小白菊内酯源于自然,可对多种癌症有抑制作用,其机制主要通过激活Bcl-2家族的促凋亡蛋白、IKK/NF-κB途径、促进癌细胞焦亡、促进癌细胞自噬等。以其强大的抗肿瘤活性,有望成为创新的癌症治疗药物。

2.1.2. β-榄香烯

β-榄香烯,淡黄色或黄色的澄明液体,有辛辣的茴香气味,易溶于乙醇、乙醚,在水中几乎不溶。研究结果显示,β-榄香烯可通过下调凋亡蛋白Bcl-2的表达水平、引起过氧化脂性反应、诱导大肠癌细胞停滞G2/M期,促进Caspase-3、Caspase-9和PARP蛋白的表达等诱导细胞凋亡[16]。徐迎春等人的研究表明,榄香烯注射液联合GP化疗(吉西化滨 + 顺铂)方案可以增强晚期非小细胞肺癌病人免疫力,增加CD3+细胞、CD4+细胞、NK细胞百分比,在几乎无不良反应的前提下提高晚期病人的生活质量[17]。濮忠建等人的研究表明,β-榄香烯可以通过抑制Notch信号通路逆转A549/DDP细胞耐药(DDP是肺癌一线化疗药物) [18]

2.1.3. α-蒎烯

α-蒎烯,无色透明液体,高度分布于针叶树、杜松属等高等植物,微溶于水,溶于有机溶剂,是合成香料的重要原料,也可用作润滑剂。其作为天然产物,毒性低,成本低,具有抗过敏和抑菌的活性。近年来发现其与肿瘤有关。朱福鸿等人的研究表明,α-蒎烯能抑制HepG2细胞的增殖,通过激活ATM,进而磷酸化下游一系列细胞周期相关蛋白的活化,使细胞周期阻滞于S期[19]。杨梦蝶等人的研究表明,α-蒎烯衍生物能够在体内外显著抑制肿瘤细胞自主程序性增殖,其机制与C-myc基因及其下游的CyclinE和CDK2蛋白的下调有关[20]

2.2. 黄酮类化合物

黄酮类化合物(flavonoids)是指两个苯环通过三个碳原子相互连接而成的一系列化合物的总称,即具有C6-C3-C6结构的一类化合物的总称。一般可从中草药的根茎叶中提取出来。报道显示,黄酮类化合物有清除自由基、抗老化、抑菌、提高机体免疫力等功效。近年研究发现其有抗肿瘤的功效。比如黄酮类化合物可通过PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK、JAK/STAT、Notch等多条信号通路抗结直肠癌[21]。还可通过PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT等多种信号通路调节肝癌细胞凋亡与自噬、抑制肝癌细胞侵袭与迁移、抗肝癌细胞血管生成、促肝癌细胞周期阻滞等多方面联合发挥抗肝癌作用[22]

菊花中也含有大量黄酮类化合物。龙婷等人的研究表明,洋甘菊总黄酮(MCTF)可在抑制人宫颈癌细胞(SiHa)的同时,破坏肿瘤细胞形态,使细胞变圆、变亮,甚至发现空泡和碎片[23]。其机制可能与MCTF阻断细胞DNA合成有关。国鲁源等人的研究表明,两色金鸡菊总黄酮(CTFS)的干预可以使肺癌细胞体积与质量明显下降,提出其机制可能与牛磺酸和亚牛磺酸代谢及苯丙氨酸代谢有关[24]

2.3. 多糖

目前中医药多糖在肿瘤预防、提高抗癌药物毒性、延长患者生存时间与质量等方面发挥了重要作用。多糖是由十个以上单糖通过糖苷键结合的糖链。大量研究表明,多糖既可以直接抑制肿瘤细胞生长,又可以提高患者免疫力,通过免疫调节抑制肿瘤细胞生长。还可以减少肿瘤细胞耐药性、减少化疗毒性。李姝玉等人研究表明,矢车菊-3-O-葡萄糖苷(C3G)可将肝癌细胞HepG2阻滞在G2/M期,以此抑制细胞生长。除此之外,其可能通过线粒体介导的凋亡通路促进肝癌细胞凋亡[25]。周圆等人的研究表明C3G能抑制TMZ耐药胶质瘤细胞LN-18/TR抵抗TMZ,该作用与上调miR-214-5p而靶向抑制β-catenin/MGMT信号通路有关[26]。郝亚成等人用水浸提法提取菊花多糖,对其进行纯化、超滤分离后,发现其产物对肝癌细胞HepG-2有明显的抑制效果,且有剂量依赖性[27]

3. 菊花与肿瘤中的关系(乳腺癌、宫颈癌、肠癌、胃癌、肝癌)

3.1. 菊花与乳腺癌

菊花中多种成分对乳腺癌细胞均有抑制效果。欧阳志等人将野菊花、海藻、黄连等制成菊藻丸,发现菊藻丸有抗乳腺癌生长和转移的作用,可能与PTEN基因的上调有关[28]。PTEN是一种抑癌基因,是一种脂质磷酸酶,可以将PIP3去磷酸化转变为PIP2,从而抑制PI3K/AKT信号通路[29]。PI3K/AKT信号通路具有调控细胞增殖、凋亡的功能,可以促使细胞异常分化及参与细胞自噬等导致肿瘤的形成与转移[30]。综上,PTL可能通过上调PTEN,去磷酸化PIP3,抑制PI3K/AKT信号通路,从而抑制乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长。

张芊慧等人的实验表明,PTL抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖与细胞分裂周期相关蛋白4(CDCA4)下调有关,且PTL组的PIK3CA、AKT mRNA和蛋白的表达明显低于对照组[31]

PIK3CA的突变可以导致PI3K/AKT信号通路的激活,AKT mRNA和蛋白的改变是AKT抑制细胞活力的方式。可推断出PTL还可通过下调细胞分裂周期相关蛋白4 (CDCA4),抑制PI3KCA突变,抑制PI3K/AKT信号通路的激活,从而抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖[31]。资料显示,CDCA4是Mrf2的下游基因[32],Mrf2在肿瘤发生之前可以抑制肿瘤的发生,但其在肿瘤明确形成之后又可促进肿瘤生长[33]。可推测CDCA4下调可影响Mrf2从而抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖。目前对于Mrf2作为靶点治疗肿瘤的相关研究还不够完善,Mrf2特异性低,所以如何抑制Mrf2而不影响正常组织的功能成为未来研究的一个方向[31]

此外,PTL还可通过阻断src通路下调PD-L1 (分子“盾牌”)的表达,使PD-L1+肿瘤细胞容易被T细胞识别并杀伤,从而达到抗癌目的[34]。苏洁之等人的研究发现,PTL可能通过激活ERK/MAPK信号转导途径促进MCF-7乳腺癌细胞自噬发生[35]

除了PTL之外,松果菊苷可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路有效抑制移植瘤模型小鼠肿瘤生长,且能有效抑制乳腺癌细胞活性,抑制其生长[36]。万寿菊叶黄素也对乳腺癌细胞有抑制作用,但其作用机制还有待后续研究[37]

3.2. 菊花与宫颈癌

在众多宫颈癌病例中,鳞癌约占90%。大量研究表明,抑癌基因p53的过表达与宫颈癌的发生及分化程度有关。杨万山等人的研究表明,PTL可明显提高p53的表达,猜想小白菊内酯可能通过p53影响调控线粒体凋亡的Bcl-2和促凋亡蛋白Bax的表达,进而诱导细胞色素C Cyt-c从线粒体中流出,促使半胱天冬蛋白酶与其结合形成凋亡小体,诱导宫颈癌(Hela)细胞凋亡[38]。目前,关于PTL如何抑制宫颈癌细胞生长相关研究还不充分,孙杨等人通过网络药理学筛选出了小白菊内酯对宫颈癌治疗的七个核心靶点:TLR4、PTGS3、CYP2C9、CYP3A4、HDAC2、BRD2、BRD4 [39]。为后续研究者提供了方向及理论依据。

除此之外,王海艳等人的研究发现,矢车菊素可以将Hela细胞增殖阻滞在G2/M期,从而抑制Hela细胞增殖[40]。刘苗苗的研究发现,可以将Hela细胞阻滞在G0/G1期,其机制可能与线粒体通路、死亡受体通路等有关[41]

3.3. 菊花与肠癌

目前,结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一,结直肠癌晚期病人的生存率与生活质量一直是研究的重要问题。结肠癌细胞的增殖是癌症进展的关键,邱炜庆等人的研究发现,PTL作用于结肠癌细胞株SW480细胞时,能有效抑制细胞增殖,且在一定范围内,随PTL浓度升高及时间的延长,抑制效果越来越好[42]。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌最常用的药物,目前临床上将其和其他治疗剂联合使用,已经提高了药物反应率,对治疗转移性结直肠癌有效[43] [44],但其毒性高,易产生耐药性[45]。韩光宇等人的研究表明,小白菊内酯联合5-氟尿嘧啶用药可以促进结直肠癌细胞自噬,显著提高5-氟尿嘧啶的治疗效果[46]。但药物毒性及耐药性的问题仍存在。朱雪锋的研究发现,发酵菊粉可通过减少乳酸的合成和转运,在保护肠道完整性的同时抑制肿瘤的生长,同时菊粉可以促进肠道益生菌繁殖,增强机体免疫力[47]。侯妍的研究发现,菊粉修饰口服双层纳米颗粒的构建可以在减少系统毒性的同时,增加药物的靶向性,实现靶向治疗效果,可以为结直肠癌症的临床治疗提供新思路[48]

3.4. 菊花与肝癌

近年来,全球恶性肿瘤发病率和死亡率逐年递增,呈现出年轻化的趋势。尤其是肝癌,治愈率低,死亡率高且发病机制尚不明了[49]。目前针对肝癌的有效治疗手段较少,成为研究的热门话题。孙桂菊等人的研究表明杭白菊在体内和体外都具有对肝癌细胞HepG-2生长的抑制作用[50]。徐伟华等人的研究表明,PTL在诱导HepG2细胞凋亡的过程中,导致活性氧(ROS)的大量产生。其机制可能在于ROS的积累易使细胞产生氧化应激,抑制线粒体ATP的合成,从而诱导细胞凋亡[51]。韩琨景等人的研究表明,小白菊内酯在对人肝癌Hep G-2的抑制性具有时间和浓度依赖性,且其机制可能与NF-κB通路有关[52]。还有研究表明,PTL对肝癌细胞的抑制作用可能与诱导SMMC 7721细胞自噬[53]、诱导肝癌肝细胞凋亡以及阻滞肝细胞增殖有关[54]

3.5. 菊花与胃癌

胃癌在我国癌症发病率和死亡率排行中均占有一席之地,我国的胃癌发病率高、转移率高、死亡率高和早诊率低、根治切除率低、5年生存率低,是我国医学界面临的重大挑战。祝文浩等人的实验表明,PTL可以通过ROS依赖途径诱导胃癌细胞凋亡[55]。除了直接抑制胃癌细胞之外,PTL还可以辅助药物顺铂治疗。刘明华等人的研究表明,PTL可显著增加胃癌细胞对顺铂的敏感性,增强其对晚期胃癌细胞的抑制作用[56]。胃癌同肠癌一样,细胞易产生耐药性,研究表明,化疗活化NF-кB,是多药耐药产生的重要机制。而PTL可显著抑制NF-κB活化,且作为天然植物提取物,毒副作用小,可为临床胃癌患者耐药性的改善提供新思路[55]。除PTL之外,沈延春等人明确地被菊提取液可促进人胃癌SGC-7901凋亡,且提供了浓度范围,但其作用机制尚不清晰,有待后续研究[57]

4. 展望

菊花是中国十大传统名花之一,其在抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、提高患者免疫力、减少化疗药物毒性、降低肿瘤细胞耐药性、与药物联合作用提高治疗效果等多方面对癌症的治疗及预防起到重要作用。且菊花具有易栽培,成本小,量产高特点。同时,有芳香气味,有抗氧化、抗炎效果等多方面优势。但菊花如何加工运用于临床,发挥其最大效用还有待后续研究,后续菊花衍生物的研究将极具研究前景。目前菊花除PTL之外,其他成分的研究均较少,研究也不深入,其影响肿瘤的作用机制成为后续研究的重要问题。且菊花作为中药草,毒性小,其作为辅助用药的前景比特效药大,后续可着重研究菊花与某药物协同治疗。当然相关基础研究也要继续深入,比如菊花某成分对肿瘤细胞直接影响的机制、菊花通过何种机制加强其他药物药效、菊花通过何种机制降低肿瘤细胞耐药性、降低治疗副作用等等。

基金项目

No. ZY2023F139湖北省中医药管理局2023~2024年度中医药科研项目“福白菊挥发油对结肠癌细胞生长抑制作用及其分子机制的研究”;No. 2023KJZX26江汉大学科技类专项“基于生物信息学的WIPI2促结直肠癌细胞生长作用及机制”;No. S202311072053湖北省2023年度大学生创新创业训练计划项目“福白菊挥发油对结直肠癌细胞生长抑制作用的研究”;No. 2023zd049江汉大学2023年度学生科研项目“福白菊挥发油对结直肠癌细胞生长抑制作用的研究”。

NOTES

*通讯作者。

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