摘要: 目的：探究血浆凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、可溶性纤维蛋白单体复合物(PIC)以及组织型纤溶酶原激活剂抑制物复合体(t-PAIC)和其他实验室指标与Caprini评分和静脉血栓栓塞症(VTE)之间的关系，探究VTE的早期诊断的实验室依据，以及Caprini评分和VTE的独立影响因素。方法：收集2023年1月至2024年6月安徽医科大学第二附属医院收治的119例外科住院患者作为研究对象，按照Caprini评分分为低危组(21例)、中危(31例)、高危组(33例)，极高危组(34例)，同时按照实验室检查以及影像学检查诊断是否形成静脉血栓分为血栓组(34例)和无血栓组(85例)，收集患者临床资料，将收集的数据进行Kruskal-Wallis检验、logistic回归、ROC曲线、线性回归、卡方检验、Mann-Whitney U检验和配对样本t检验比较分析。结果：根据Caprini评分将低危、中危患者分为一组，高危、极高危患者一组，两组数据中PIC和TM参数在区分Caprini评分方面要优于其他常见的临床指标；两组数据中TM和D-二聚体是Caprini评分的独立影响因素；根据Caprini评分分为低危组、中危组、高危组、极高危组，四组数据中低危组和中危组的TM值均低于高危组和极高危组(
P < 0.05)，极高危组的D-二聚体值均高于低危、中危和高危组(
P < 0.05)；同时对患者根据是否形成VTE分为血栓组以及非血栓组，TM和D-二聚体在区分是否有血栓方面要优于其他常见的临床指标，且TM和D-二聚体是VYE独立影响因素；多因素逐布线性回归分析TM和D-二聚体的独立影响因素，TM的独立影响因素只有总胆固醇，D-二聚体的独立影响因素包括：纤维蛋白降解产物(FDP)和白细胞。结论：PIC和TM参数在区分Caprini评分方面要优于其他常见的临床指标；TM和D-二聚体是Caprini评分以及VTE的独立影响因素，随着TM和D-二聚体的数值升高，Caprini评分值以及发生VTE的风险升高。通过进一步分析得出总胆固醇是TM的独立影响因素，FDP和白细胞是D-二聚体的独立影响因素，我们在临床工作中，预防血栓形成要重点关注这些指标。
Abstract: Objective: Investigate the relationships among plasma thrombin antithrombin complex (TAT), thrombomodulin (TM), soluble fibrin monomer complex (PIC), tissue-type plasminogen activator inhibitor complex (t-PAIC) and other laboratory parameters, Caprini score, and venous thromboembolism (VTE), explore the laboratory basis for early diagnosis of VTE, and investigate the independent influencing factors of Caprini score and VTE. Methods: We selected 119 surgical inpatients from Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2023 to June 2024 as the research subjects and divided them into low-risk group (21 cases), moderate-risk group (31 cases), high-risk group (33 cases), and extremely high-risk group (34 cases) according to the Caprini score. We also divided the patients into thrombosis group (34 cases) and non-thrombosis group (85 cases) based on laboratory and imaging examination results. We collected the clinical data of the patients and compared and analyzed the data using Kruskal-Wallis test, logistic regression, ROC curve, linear regression, chi-square test, Mann-Whitney U test, and paired sample t-test. Results: According to the Caprini score, low-risk and intermediate-risk patients were divided into one group, high-risk and extremely high-risk patients into another group. In both groups of data, the PIC and TM parameters were found to be superior in distinguishing the Caprini score from other common clinical indicators. In both groups of data, TM and D-dimer were independent influencing factors of the Caprini score. According to the Caprini score, patients were divided into low-risk group, intermediate-risk group, high-risk group, and extremely high-risk group. In the four groups of data, the TM value was lower in the low-risk and intermediate-risk groups than in the high-risk and extremely high-risk groups (P < 0.05), and the D-dimer value was higher in the extremely high-risk group than in the low-risk, intermediate-risk, and high-risk groups (P < 0.05). At the same time, the patients were divided into thrombosis group and non-thrombosis group based on whether a VTE was formed. TM and D-dimer were found to be superior in distinguishing whether a VTE was formed from other common clinical indicators, and TM and D-dimer were independent influencing factors of VTE. A multivariate stepwise linear regression analysis was conducted to identify the independent influencing factors of TM and D-dimer, and the independent influencing factors of TM were only total cholesterol, while the independent influencing factors of D-dimer included fibrin degradation products (FDP) and white blood cells. Conclusion: The PIC and TM parameters are superior to other common clinical indicators in distinguishing the Caprini score; TM and D-dimer are independent influencing factors of the Caprini score and VTE, and as the values of TM and D-dimer increase, the Caprini score value and the risk of VTE also increase. Through further analysis, we found that total cholesterol is an independent influencing factor of TM, FDP and white blood cells are independent influencing factors of D-dimer. In clinical practice, we should pay attention to these indicators to prevent thrombosis.
1. 引言
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是指静脉血管管腔内血液异常凝结，形成血栓而使血管完全或部分阻塞，引起血液循环障碍的疾病[1]。VTE包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是全球范围内的常见并发症与死因。VTE具有发病隐匿、临床症状不典型等特点，极易导致临床漏诊和误诊，严重者可危及生命，根据相关数据显示，确诊下肢深静脉血栓形成，患者3个月后的病死率为15%，而死因主要为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembohsm, PTE) [2]。多项研究结果表明，外科手术是VTE发生的重要危险因素[3]。手术操作可直接造成血管和组织损伤，进而释放细胞因子触发局部或全身炎症反应，在炎症或受损部位通过中性粒细胞胞外杀菌网络的形成、血小板活化和组织因子微粒的产生等一系列过程，导致内皮功能障碍、凝血系统激活及高凝状态的产生，从而导致VTE的发生[4]。所以对于VTE的早期风险评估以及预测特别是外科住院患者就显得尤为重要。我们在临床上常常应用VTE评分来预测VTE的风险。目前临床上比较常用VTE评分有Caprini评分、Padua评分以及Khorana评分。其中Caprini评分主要应用于外科住院患者，尤其是在进行大型手术(如骨科手术、腹部手术等)前的风险评估。该评分系统适用于多种外科领域，包括肿瘤外科、心脏外科和一般外科等。它是预测VTE的有效工具之一，其评估指标丰富、全面，在临床中应用广泛[5]。Padua评分主要应用于内科住院患者[6]。Khorana评分主要应用于肿瘤患者的VTE风险评估，基于肿瘤的类型、阶段及治疗方案等因素进行评估[7]。在外科住院患者住院期间，我们首选Caprini评分作为预测VTE风险的VTE评分。Caprini评分的主要优势在于其综合性和灵活性。该系统考虑了多种风险因素，如既往的VTE病史、合并症、手术类型、住院时间及活动水平等，使得评估结果更具个体化[8]。在外科住院患者中，Caprini评分能够有效识别高危患者，从而指导临床医生制定针对性的预防策略。研究显示，实施Caprini评分的医院在VTE发生率方面显著降低，尤其是在高风险患者中，能够显著提高抗凝治疗的针对性和有效性[9]。此外，Caprini评分的易用性使得其可以在患者入院后迅速实施，及时调整预防措施，进一步优化患者的管理。Caprini 评分增加与静脉血栓栓塞风险升高之间的相关性已得到充分证实[10]。实验室检查指标如D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDPs)等存在敏感性高、特异性差的特点，是血栓形成后的被动筛查指标[11]。随着检测技术的进步，一些更具敏感性、特异性的实验室指标已逐渐被用于临床评估早期血栓的形成。血小板调节素(TM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物(PIC)和组织纤溶酶原激活物–抑制剂复合物(t-PAIC)是凝血和纤维蛋白溶解的新直接指标，被认为是纤维蛋白溶解系统变化的敏感分子标志物[12]。
基于以上结论，我们根据Caprini评分和是否发生VTE对临床患者进行分组，收集凝血相关指标和其他实验室指标进行分析，证明血栓四项在区分Caprini评分和是否发生VTE中的使用优势，并筛选出独立的影响因素，对其进一步细化，以此为未来构建VTE的多组学预测模型提供依据，也为临床中VTE的诊断和治疗提供新的方向。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2023年6月至10月安徽医科大学第二附属医院收治的119例外科住院患者作为研究对象，纳入标准：(1) 年龄18岁以上；(2) 临床资料完整；(3) 入院前未接受过抗凝药物治疗。(4) 没有高脂血症、糖尿病或凝血相关疾病。
2.2. 方法
2.2.1. 标本采集
0.3 mL 3.2%的柠檬酸钠管抽取2.7 ml全血，1:9抗凝。血液3000 r/min离心10 min，将上层血浆转移到新离心管，分离血浆于30 min内−80℃冻存。所有样本1次37℃水浴复溶后上机检测。
2.2.2. 仪器、试剂以及方法
TM、TAT、t-PAIC、PIC所用仪器为Sysmex化学发光仪器HISCL-5000，试剂为配套化学发光试剂，检测变异系数(CV)值 < 3%。采用全自动凝血分析仪检测抗凝血酶III (AT-III)、纤维蛋白原(FIB)、FDP、D-二聚体水平。血小板(PLT)、红细胞、白细胞使用全自动血液分析仪，使用配套试剂。采用全自动生化分析仪(西门子，ADVIA2400型)检测患者空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。整个检测过程严格按照说明书进行。
2.3. 统计学处理
采用SPSS软件(IBM, 26.0, USA)和GraphPad Prism软件(GraphPad, 8.0, USA)进行统计学分析。采用Kruskal-Wallis检验、卡方检验、Mann-Whitney U检验和配对样本t检验比较组间差异。当涉及到两两比较时，P值校正采用Bonferroni校正。采用约登指数为最佳临界值，进行受试者工作特征(ROC)分析，评价外科疾病中TM、TAT、t-PAIC、PIC参数针对Caprini评分的预测能力，P < 0.05被认为有统计学意义(双侧)。接着我们采用逐步多因素线性回归分析，确定外科疾病中Caprini评分以及VTE的独立影响因素。
3. 结果
3.1. 一般信息比较
最终纳入病例共119例，依据Caprini评分进行分组，其中中、低危组患者52人，高危、极高危组67人(见图1)。纳入患者的主要人口统计学和临床特征(见表1)，简单来说高危极高危组的女性比例、PIC、TM、t-PAIC、D-二聚体、FDP和FIB数值更高(P < 0.05)，TG和红细胞的比值更低(P < 0.05)。使用ROC曲线分析后，其中，PIC、TAT、TM、t-PAIC的AUC值分别为0.746、0.650、0.733、0.631 (P < 0.05)。通过ROC曲线下面积对比可知，PIC和TM参数在区分Caprini评分方面要优于其他常见的临床指标(见图2、表2)。
3.2. Caprini评分的独立影响因素
对患者进行Caprini评分分组后，先进行单因素logistic回归分析发现PIC、TM、t-PAIC、D-二聚体、FDP、FIB和红细胞可纳入多因素回归模型中(P < 0.05)。共线性分析后排除共线指标：红细胞。依据既往研究在分析血栓性疾病时，FDP和D-二聚体效用重叠且D-二聚体具有更高敏感性，因此排除FDP值，再通过中介效应分析去除完全中介变量t-PAIC (见图3，表3)，因此最终纳入的多因素logistic回归包括PIC (B: 1.331, P: 0.231; 95% CI: 0.856~2.006)、TM (B: 1.107, P: 0.042; 95% CI: 1.004~1.222)、D-二聚体(B: 1.341, P: 0.026; 95% CI: 1.036~1.737)、FIB (B: 1.282, P: 0.122; 95% CI: 0.936~1.758)。其中TM和D-二聚体是独立影响因素(见表4)。
Figure 1. Work flow chart
图1. 工作流程图
Table 1. Comparison of general data under different Caprini score groups
表1. 不同Caprini评分分组下一般资料比较
|
低危 + 中危(0~3) |
高危 + 极高危(≥4) |
P |
95% CI |
性别 |
|
|
|
|
男 |
39 |
37 |
0.036 |
|
女 |
13 |
29 |
|
高血压 |
|
|
|
|
是 |
13 |
34 |
0.005 |
|
否 |
39 |
32 |
|
糖尿病 |
|
|
|
|
是 |
5 |
9 |
0.576 |
|
否 |
47 |
57 |
|
吸烟 |
|
|
|
|
是 |
24 |
23 |
0.257 |
|
否 |
28 |
43 |
|
饮酒 |
|
|
|
|
是 |
23 |
27 |
0.851 |
|
否 |
27 |
39 |
|
PIC |
0.781 ± 0.886 |
1.676 ± 2.305 |
0.009 |
−1.564~−2.256 |
TAT |
8.595 ± 16.644 |
13.093 ± 20.646 |
0.204 |
−11.472~2.476 |
TM |
8.841 ± 6.248 |
11.986 ± 6.431 |
0.009 |
−5.477~−0.812 |
t-PAIC |
7.394 ± 6.217 |
10.247 ± 7.640 |
0.031 |
−5.442~−0.263 |
D-二聚体 |
1.237 ± 1.188 |
3.252 ± 6.819 |
0.037 |
−3.912~−0.119 |
FDP |
3.065 ± 2.260 |
7.744 ± 16.970 |
0.030 |
−8.894~−0.464 |
FIB |
3.331 ± 1.251 |
4.062 ± 1.780 |
0.013 |
−1.308~−0.155 |
AT-III |
89.067 ± 11.489 |
85.255 ± 13.706 |
0.110 |
−0.881~8.505 |
TG |
1.547 ± 0.801 |
1.294 ± 0.511 |
0.039 |
0.013~0.493 |
血小板 |
226.712 ± 45.754 |
236.719 ± 54.794 |
0.295 |
−28.850~8.836 |
红细胞 |
4.360 ± 0.630 |
4.018 ± 0.542 |
0.002 |
0.126~0.557 |
白细胞 |
8.136 ± 3.396 |
8.863 ± 4.688 |
0.351 |
−2.265~0.812 |
体重指数 |
24.233 ± 3.050 |
23.482 ± 2.804 |
0.168 |
−0.320~−1.821 |
空腹血糖 |
5.084 ± 0.924 |
5.267 ± 0.999 |
0.310 |
−0.538~−0.172 |
总胆固醇 |
4.567 ± 0.774 |
4.418 ± 0.845 |
0.327 |
−0.150~−0.445 |
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Figure 2. ROC curve comparison of coagulation four and other hematological parameters
图2. 凝血四项和其他血液学指标的ROC曲线比较
Table 2. ROC curves of other hematological indicators
表2. 其他血液学指标ROC曲线
指标 |
AUC |
P |
95%置信区间 |
凝血四项 |
|
|
|
PIC |
0.746 |
<0.001 |
0.567~0.736 |
TAT |
0.650 |
0.005 |
0.550~0.751 |
TM |
0.733 |
<0.001 |
0.641~0.825 |
t-PAIC |
0.631 |
0.015 |
0.531~0.731 |
其他血液学指标 |
|
|
|
D-二聚体 |
0.672 |
0.001 |
0.575~0.768 |
FDP |
0.652 |
0.005 |
0.554~0.790 |
FIB |
0.626 |
0.020 |
0.544~0.682 |
红细胞 |
0.664 |
0.002 |
0.565~0.764 |
Figure 3. Mediation effect diagram
图3. 中介效应图
Table 3. Mediating effect relationship
表3. 中介效应关系
效应关系 |
效应值 |
95% CI |
效应占比 |
总效应 |
0.376 |
0.001 |
0.188~0.565 |
直接效应 |
0.262 |
0.008 |
0.067~0.456 |
间接效应 |
0.114 |
|
0.011~0.188 |
Table 4. Multivariate stepwise logistic regression after Caprini grouping
表4. Caprini分组后多因素逐步logistic回归
类型 |
单因素分析 |
多因素分析 |
B |
95%置信区间 |
P |
B |
95%置信区间 |
P |
凝血四项 |
|
|
|
|
|
|
PIC |
2.052 |
1.097~3.837 |
0.024 |
1.311 |
0.856~2.006 |
0.213 |
TAT |
1.016 |
0.989~1.043 |
0.240 |
|
|
|
TM |
1.122 |
1.023~1.231 |
0.015 |
1.107 |
1.004~1.222 |
0.042 |
t-PAIC |
1.072 |
1.003~1.147 |
0.042 |
|
|
|
其他常见凝血指标 |
|
|
|
|
|
|
D-二聚体 |
1.439 |
1.116~1.857 |
0.005 |
1.341 |
1.036~1.737 |
0.026 |
FDP |
1.191 |
1.036~1.375 |
0.014 |
|
|
|
FIB |
1.374 |
1.058~1.784 |
0.017 |
1.282 |
0.936~1.758 |
0.122 |
AT-III |
0.976 |
0.948~1.006 |
0.113 |
|
|
|
实验室指标 |
|
|
|
|
|
|
TG |
0.531 |
0.282~1.002 |
0.051 |
|
|
|
血小板 |
1.004 |
0.997~1.011 |
0.294 |
|
|
|
红细胞 |
0.359 |
0.181~0.715 |
0.004 |
|
|
|
白细胞 |
1.045 |
0.953~1.146 |
0.351 |
|
|
|
体重指数 |
0.914 |
0.803~1.039 |
0.169 |
|
|
|
空腹血糖 |
1.228 |
0.826~1.825 |
0.310 |
|
|
|
总胆固醇 |
0.796 |
0.505~1.254 |
0.325 |
|
|
|
3.3. TM和D-二聚体在Caprini评分不同分组间的差异
多因素logistic回归结果提示TM和D-二聚体是Caprini评分的独立影响因素，为进一步探索，我们进行更进一步细化，将Caprini评分分为四组进行单因素的方差分析，并进行组间比较。我们发现低危组和中危组的TM值均低于高危组和极高危组(P < 0.05)，极高危组的D-二聚体值均高于低危、中危和高危组(P < 0.05) (见图4)。
Figure 4. Difference analysis of TM and D-dimer under different groups of Caprini score
图4. TM和D-二聚体在Caprini评分不同分组下的差异性分析
3.4. VTE的独立影响因素
对患者根据VTE分为血栓组以及非血栓组，通过ROC曲线下面积对比可知，TM和D-二聚体在区分是否有血栓方面要优于其他常见的临床指标(见表5、图5)，分组后进行两组之间所有凝血相关指标数据的对比，同时进行线性回归筛选出来独立影响因素。结果得出其中TM和D-二聚体是VYE独立影响因素(见表6)。
Table 5. The area under the ROC curve of the four thrombosis indicators and other hematological indicators
表5. 血栓四项与其他血液学指标的ROC曲线下面积
指标 |
AUC |
P |
95%置信区间 |
凝血四项 |
|
|
|
PIC |
0.7426 |
<0.001 |
0.6434~0.8418 |
TAT |
0.6073 |
0.069 |
0.4978~0.7168 |
TM |
0.7665 |
<0.001 |
0.6681~0.8648 |
t-PAIC |
0.5996 |
0.091 |
0.4831~0.7161 |
其他血液学指标 |
|
|
|
D-二聚体 |
0.8528 |
<0.001 |
0.7767~0.9289 |
Caprini评分 |
0.7258 |
<0.001 |
0.6306~0.8211 |
Figure 5. ROC curve comparison of thrombus four terms with D-dimer and Caprini score
图5. 血栓四项与D-二聚体以及Caprini评分的ROC曲线比较
Table 6. Multivariate linear analysis between thrombosis group and non-thrombosis group
表6. 血栓组与非血栓组多因素线性分析
类型 |
单因素分析 |
多因素分析 |
B |
95%置信区间 |
P |
B |
95%置信区间 |
P |
凝血四项 |
|
|
|
|
|
|
PIC |
0.692 |
0.511~0.937 |
0.017 |
0.985 |
0.547~1.771 |
0.958 |
TAT |
0.991 |
0.972~1.011 |
0.37 |
|
|
|
TM |
0.824 |
0.74~0.916 |
<0.00 |
0.783 |
0.675~0.907 |
0.001 |
t-PAIC |
0.939 |
0.887~0.994 |
0.031 |
0.953 |
0.885~1.027 |
0.206 |
其他常见凝血指标 |
|
|
|
|
|
|
D-二聚体 |
0.491 |
0.36~0.668 |
<0.00 |
0.411 |
0.254~0.665 |
<0.00 |
FDP |
0.725 |
0.618~0.852 |
<0.00 |
1.023 |
0.882~1.185 |
0.767 |
FIB |
0.797 |
0.625~1.017 |
0.068 |
|
|
|
AT-III |
1.009 |
0.978~1.041 |
0.584 |
|
|
|
3.5. TM和D-二聚体的独立影响因素
为进一步探究是哪些因素影响了TM和D-二聚体进而对Caprini评分进行预测，我们采用单因素线性回归分析的方法确定了TM与D-二聚体值的影响因素。然后使用逐步线性回归确定二者的独立影响因素，其中TM的独立影响因素只有总胆固醇(B: −0.310; CI: −3.878~−0.196; P < 0.001)。D-二聚体的独立影响因素包括：FDP (B: 0.189; CI: 0.009~0.144; P: 0.026)和白细胞(B: 0.373; CI: 0.216~0.685; P < 0.001) (见表7)。
Table 7. Multiple linear regression of TM and D-dimer
表7. TM和D-二聚体的多元线性回归
类型 |
单因素分析 |
多因素分析 |
TM |
D-二聚体 |
TM |
D-二聚体 |
B |
95%置信
区间 |
P |
B |
95%置信
区间 |
P |
B |
95%置信
区间 |
P |
B |
95%置信
区间 |
P |
凝血四项 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
PIC |
0.031 |
−0.531~
0.751 |
0.735 |
0.162 |
−0.056~
0.962 |
0.080 |
|
|
|
|
|
|
TAT |
−0.007 |
−0.065~
0.061 |
0.941 |
0.042 |
−0.039~
0.062 |
0.650 |
|
|
|
|
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t-PAIC |
0.225 |
0.042~
0.368 |
0.014 |
−0.059 |
−0.177~
0.091 |
0.526 |
0.150 |
−0.022~
0.294 |
0.090 |
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其他常见凝血指标 |
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FDP |
0.108 |
−0.038~
0.146 |
0.244 |
0.254 |
0.031~
0.175 |
0.006 |
|
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0.189 |
0.009~
0.144 |
0.026 |
FIB |
0.096 |
−0.112~
1.363 |
0.154 |
−0.121 |
−0.990~
0.202 |
0.193 |
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AT-III |
−0.125 |
−0.156~
0.029 |
0.177 |
0.190 |
0.004~
0.151 |
0.039 |
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0.152 |
−0.034~
0.304 |
0.070 |
实验室指标 |
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TG |
−0.013 |
−1.936~
1.674 |
0.886 |
−0.143 |
−2.565~
0.309 |
0.123 |
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血小板 |
0.161 |
−0.003~
0.044 |
0.084 |
0.049 |
−0.014~
0.024 |
0.599 |
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红细胞 |
−0.257 |
−4.742~−0.849 |
0.005 |
−0.074 |
−2.265~
0.965 |
0.427 |
−0.159 |
−3.640~−0.180 |
0.075 |
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白细胞 |
−0.022 |
−0.327~
0.259 |
0.817 |
0.415 |
0.313~
0.741 |
<0.001 |
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0.373 |
0.216~
0.685 |
<0.001 |
体重指数 |
0.057 |
−0.283~
0.535 |
0.542 |
−0.102 |
−0.510~
0.145 |
0.272 |
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空腹血糖 |
−0.124 |
−2.068~
0.391 |
0.179 |
−0.055 |
−1.292~
0.698 |
0.556 |
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总胆固醇 |
−0.365 |
−4.290~−1.549 |
<0.001 |
−0.021 |
1.316~
1.052 |
0.852 |
−0.310 |
−3.878~−1.096 |
<0.001 |
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4. 讨论
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是住院患者最常见的并发症之一，尤其是外科住院患者。外科住院患者往往因手术创伤、术后制动、凝血相关药物等因素使得发生VTE的风险更高[13]。若深静脉血栓形成后，患者可出现患肢肿胀、疼痛、皮肤温度升高。肿胀严重时可影响肢体活动功能，导致患者行动不便[14]。肺栓塞是VTE最严重的后果之一，可表现为突发的呼吸困难、胸痛、咯血，严重时可导致休克甚至猝死。肺栓塞起病急骤，病情凶险，死亡率较高[15]。
我们收集了安徽医科大学第二附属医院收治的119例外科住院患者作为研究对象，依据Caprini评分以及是否有血栓进行分组，通过ROC曲线下面积对比可知，PIC和TM参数在区分Caprini评分方面要优于其他常见的临床指标；由于PIC 能够直接反映纤溶酶的生成情况，而纤溶酶在凝血和纤溶系统的平衡中起着关键作用。在凝血过程启动后，纤溶系统也会随之被激活，以防止过度凝血形成血栓[16]。PIC 的升高意味着纤溶酶的生成增多，提示体内凝血与纤溶系统的平衡被打破，可能存在血栓形成的风险[17]，Caprini评分值相应地较高。同时得出TM和D-二聚体是Caprini评分以及是否有血栓的独立影响因素。TM是一种表达于血管内皮的跨膜糖蛋白，是血管内皮细胞表面关键的抗凝物质之一[18]。正常生理情况下，作为内皮细胞表面凝血酶受体与凝血酶结合，促进凝血酶与内皮蛋白C受体结合进而激活蛋白C，导致凝血因子Ⅴa和Ⅷa失活，发挥血管内抗凝作用，维持血管内血液正常流动。当血管内皮细胞受损时，内皮细胞表面TM在蛋白水解酶作用下被水解为可溶性血栓调节蛋白(soluble thrombomodulin, sTM)脱落入血，继而引起血浆中sTM浓度上升，血浆中检测到的血栓调节蛋白即为sTM，因此，检测血浆TM水平变化能早期提示内皮功能失调、凝血紊乱[19]。目前，Caprini风险模型在评估VTE发生风险方面作用明确，且有研究表明，血栓标志物TM水平与Caprini评分呈正相关(r = 0.451, P < 0.05)，二者反映的 VTE风险变化趋势相似，TM的值可以更好地反应VTE发生的风险。同时D-二聚体是反映凝血和纤溶系统激活的重要指标。多项文献表明，D-二聚体水平升高与静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险密切相关[20]。首先，D-二聚体升高提示体内存在高凝状态和纤溶亢进。在VTE的形成过程中，血液的凝固性增加，容易形成血栓。而D-二聚体作为纤溶产物，其水平的升高反映了血栓形成后的纤溶活动增强[21]。进而得出当D-二聚体升高后，Caprini评分也随之升高。
根据逐步线性回归得出TM和D-二聚体的独立影响因素，其中TM的独立影响因素为总胆固醇，高总胆固醇水平可能影响TM的表达和功能。高胆固醇血症会导致血管内皮细胞受损[22]，而血管内皮细胞是TM的主要产生部位。内皮细胞受损后，TM的合成和释放可能受到影响。同时，高胆固醇血症可引起血液黏稠度增加，血流动力学改变[23]，这也可能间接影响TM在调节凝血与纤溶系统平衡中的作用。D-二聚体的独立影响因素包括：FDP和白细胞。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物。FDP则是在纤溶酶作用下，纤维蛋白(原)被降解后产生的一系列降解产物的总称。由于D-二聚体是FDP的一个组成部分，FDP水平升高通常意味着纤溶系统的活性增强，从而也会导致D-二聚体的生成增加[24]。白细胞在炎症反应中起着关键作用。炎症状态下，白细胞会释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)等。这些炎症介质可以激活凝血系统，同时抑制纤溶系统[25]。凝血系统的激活会导致纤维蛋白的生成增加，进而促进D-二聚体的产生。此外，炎症还可以损伤血管内皮细胞，使内皮细胞的抗凝和纤溶功能受损[26]，进一步加重凝血异常。
基于以上结论，我们根据Caprini评分和是否发生VTE对临床患者进行分组，收集凝血相关指标和其他实验室指标进行分析，证明凝血四项在区分Caprini评分和是否发生VTE中的使用优势，并筛选出独立的影响因素，对其进一步细化，以此为未来构建VTE的多组学预测模型提供依据，也为临床中VTE的诊断和治疗提供新的方向。同时我们也会发现本研究中的一些不足，例如病例数较少，缺乏多中心数据等。在未来期望进一步丰富样本数据以及完善研究体系，采用前瞻性队列研究设计，更加精准地预测血栓发生的风险，及早干预，减少血栓的发生。
5. 总结
本研究表明，可以将Caprini评估模型、临床常见指标以及新型血栓相关标志物充分整合，建立全面个性化的外科住院患者血栓前状态风险评估体系应用于临床中VTE的风险评估，不仅可有效提高对VTE的识别，完善血栓预防策略，同时有望及时准确判断外科住院患者的血栓前状态。同时重点关注D-二聚体、TM、总胆固醇、FDP和白细胞等一些指标变化，从而降低VTE的发生率和病死率，改善患者的预后。
NOTES
*通讯作者。