烯基高价碘的合成研究进展

Research Progress in the Synthesis of Alkenyl Hypervalent Iodine

摘要: 近年来，有机高价碘试剂的反应性研究获得了迅猛的发展。有机高价碘试剂作为高效、多功能化的氧化剂，通常容易制备且操作简单。与传统的合成方法相比，该类试剂参与的反应表现出了许多独特的优点，并且具有与汞、铬、铅、铊等重金属试剂类似的反应性，但却没有这些试剂所带来的毒性和环境污染问题。基于此，有机高价碘试剂引起了化学合成工作者们越来越多的关注。但是笔者发现目前有机高价碘的反应报道绝大部分都是芳基高价碘，有关烯基高价碘的报道却寥寥无几。本文介绍有关芳基高价碘不同的反应性能和探索烯基高价碘的合成。

Abstract: In recent years, the reactivity studies of organic hypervalent iodine reagents have gained rapid development. Organic hypervalent iodine reagents, as highly efficient and versatile oxidizing agents, are usually easy to prepare and simple to operate. Compared with conventional synthesis methods, the reactions involving these reagents exhibit many unique advantages and have similar reactivity to heavy metal reagents such as mercury, chromium, lead, thallium, etc., but without the toxicity and environmental pollution problems associated with these reagents. In this way, organic hypervalent iodine reagents have attracted more and more attention from the chemical synthesizers. However, the author found that most of the reports on the reactions of organic hypervalent iodine are aryl hypervalent iodine, and only a few reports on alkenyl hypervalent iodine. In this paper, we introduce the different reaction properties of aryl iodides and explore the synthesis of alkenyl iodides.

1. 引言

1886年德国化学家Willgerodt首次合成了有机高价碘试剂二氯亚碘酰苯(PhICl₂)。后面Willgerodt继续通过碘苯氯化得到一系列三配体多配体的碘苯有机物。到1914年，其发表第一篇关于高价碘化学的综合性论文，该论文含有近500种不同的高价碘，总结了三价和五价碘的合成。但是当时的人们对高价碘反应还缺乏系统性认识，高价碘化学进入滞留期。直到20世纪，发现了五价碘Dess-Martin试剂(DMA)可以高效地进行醇氧化，人们才认识到高价碘的价值，真正开始探索高价碘反应领域。此后高价碘化学开始了蓬勃发展，关于高价碘的合成与应用也如雨后春笋般涌出[1]。

2. 高价碘的结构

1969年美国Yeshiva大学的Musher教授提出“高价”(hypervalent)一词[2]。他指出，高价分子是由元素周期表第V至第VIII族高价原子形成的分子。其独特之处在于一个供体原子可以拥有两个相同的一价配体，而这两个配体通过不同类型的化学键结合在一起，简单来说就是高价原子形成化合物时，自身的价电子总数超过了八隅体规则所允许的数目，此时形成的化合物就称为“高价分子”(hypervalent molecules)，例如PCl₅、IF₇、SF₆等，有机高价碘试剂也是一类非常重要的高价分子。

有机高价碘试剂结构可以按照Martin-Arduengo法即N-X-L法进行描述和分类(图1) [3] [4]，其中，X代表高价化合物的中心原子即碘原子，N代表中心原子X的价电子数，L代表与中心原子相连的配体数目。由于碘原子上的5p轨道与两个配体(L)上的相应轨道重叠，形成线性L-I-L键。这种三中心四电子(3c-4e)键通常被称为“高价键”。这种高价键极化程度高，比普通共价键更长、更弱。高价键的存在导致多价碘化合物具有特殊的结构特征和反应模式[5]。

Figure 1. Common structures of the four hypervalent iodines

图1. 四种高价碘的常见结构

下面首先以10-I-3型三价碘试剂PhICl₂的结构为例，对3c-4e型高价碘键进行说明。PhICl₂的价电子对空间构型为变形三角双锥型(图2)，占据三角双锥两个顶点的配体为氯原子，苯环C与I原子形成的σ键与I上的两对孤对电子则处于三角双锥的平面位置，即中心碘原子上未参与杂化的5p轨道上的成对电子与两个氯原子的p轨道重叠进行成键(3c-4e)，L-I-L键的键角接近180˚，该化学键相比普通的共价键键长更长、键能更低、极化程度更大。由于C-I键与Cl-I键在空间上相互垂直，因此其分子结构为T型结构，这也是三价碘试剂的普遍结构特点。基于分子轨道理论，形成高价碘键的两对电子依次排布在能量较低的成键轨道和非键轨道上。非键轨道在中心处存在一个节点，电子到达该处几乎为零，从而导致中心碘原子带部分正电荷，与之相连的配体带部分负电荷，整体三价碘试剂通常表现出较强的亲电反应性。

Figure 2. Hypervalent iodine bonded orbital

图2. 高价碘键轨道

3. 经典芳基高价碘反应

在过去40年间，高价碘化学得到了迅猛发展，受到了广大有机合成工作者的广泛关注。高价碘试剂可以参与多种类型的氧化偶联[6]、官能团化[7]及重排[8]等多种类型的反应，其中，就高价碘试剂参与的氧化重排反应而言，类型众多，常见的反应包C-X重排(X = C, N, O)，X-C重排(X = N, O, S, Si, I)，I-X重排(X = O, N)以及克莱森重排。

在有机合成中的无数成环反应中，最常见的有碳原子或杂原子与近似C-H键的直接环化反应[9]。许多Pd催化的环化反应都可以直接将碳原子或杂原子环化到近似的C-H键上。余金权[10]发表了第一篇于羟基与C-H键发生分子内反应生成呋喃或吡喃衍生物的报道(图3)。余课题组利用高价碘的氧化性将Pd (II)氧化为Pd (IV)，进行分子内的还原消除，开发构建二氢苯并呋喃(包括螺环类似物)的新方法。

Figure 3. Intramolecular reductive elimination reactions via hypervalent iodine oxidation

图3. 通过高价碘氧化进行分子内还原消除反应

此外高价碘也可作为手性源从不对称合成拓展到催化合成。由于芳基高价碘具有低毒性、高稳定性、容易处理等优点，使得高价碘成为一类在有机小分子不对称催化中很有潜力和吸引力的催化剂。众多课题组发展了基于各种手性结构的高价碘催化剂，并且已经在一些重要的不对称转化中取得了优秀的对映选择性[11]-[13]。华东理工大学张志鹏课题组[14]通过引入第二层手性环境实现催化剂分子的构象锁定，设计发展了一种新型的高对映选择性的手性高价碘催化剂，并成功将其应用到芳基烷基酮类底物的α位不对称磺酰氧基化(图4)。

Figure 4. Chiral hypervalent iodine catalysts

图4. 手性高价碘催化剂

高价有机碘试剂在有机合成中无处不在，既是氧化剂，也是亲电基团转移剂。除了进行氧化还原，配体偶联等标志性的应用外，一种新型的高价碘反应——利用碘(III)进行碘–芳烃基团转移的能力模式也在逐渐兴起。

碘代、溴代和氯代芳烃在有机化学中占有重要地位，其既可作为中间体，也可作为目标结构用于多种应用，包括制备生物活性分子。卤代芳烃的重要性促使人们不断寻找新的合成方法。卤代芳烃主要通过金属催化卤素交换和配位定向催化C-H卤化反应。关于后一种方法，一种有趣的“反向”方法是利用碘代烯烃中的碘取代基作为导向基团，对支撑炔进行选择性C-H功能化。这种反应性得益于某些类型的活性高价碘衍生物[15]-[17]的形成及其进行碘–碳基团转移的能力，这种反应称为碘–克莱森重排。

Figure 5. Earliest examples of the Indonio-Clasie manifold

图5. 最早碘–克莱森重排例子

在1988年Oh发现将PhI (OAc)₂和BF₃-Et₂O的混合物与烯丙基(三甲基)–硅烷接触[18]，会意外地生成36%的邻碘烯丙基苯(图5(A))。这种试剂组合通过极性翻转，与烯丙基硅结合，产生亲电的烯丙基(苯基)碘鎓试剂，后通过“稳定的六元环过渡态”发生的协同烯丙基转移过程生成邻碘烯丙基苯。尽管碘–克莱森重排在早期方面取得了一些进展，但是如何抑制反应中产生的碘苯，仍然是一个巨大的难题。为了解决这一难题，科学家们开始使用酸性添加剂[19]-[21]，增加高价碘中碘的亲电性，增强与亲核试剂的组装效率提升重排产率(图5(B))。尽管这种由碘烷引导的C-H偶联过程的框架能够生成具有潜在价值的正丙炔基卤烯烃，但这种碳–碳偶联方法最初并没有作为一种合成工具引起人们的广泛关注，这可能是当时认为它的应用范围有局限。

在发现了通过碘–克莱森反应形成几种碳–碳键，生成多种结构不同的含碘芳香化合物，人们对这一领域重新产生了浓厚的兴趣。这种现象的例子包括试图制造生成罂粟碱代谢物的尝试，以及间苯二酚为底物的合成应用(图6) [22]-[25]。

Figure 6. Examples of C-arylated side products observed during the attempted oxidative dearomatization of phenolic cores with hypervalent iodine specie

图6. 尝试用高价碘对酚类核心进行氧化脱芳烃时观察到的芳基化副产物实例

除了传统的烯丙基型结构可与碘(III)之间形成的重排前体，烯醇和酚类化合物也易于形成重排中间体。实际上，这类O型亲核物与碘(III)中心结合可产生一种I-O (ph)烯醇物种。这一想法转化为有用的合成方法并非易事。酚鎓物种很容易进入非芳香脱芳香途径。不过，2018年，Yorimitsu [26]及其合作者证明，在2-萘酚与某些环活化ArI (OAc)₂化合物的偶联过程中，碘–克莱森路径可以被激活，从而得到1-芳基-2-萘酚产物。且研究中使用的大多数λ³-碘烷都可以通过各种碘烯烃与m-CPBA的原位氧化反应获得，并且无需进一步分离即可与2-萘酚进行偶联重排(图7)。

Figure 7. A general “iodonio-Claisen” framework for the iodanedirected coupling between enols or phenols and λ³-iodones

图7. 烯醇或苯酚与高价碘之间碘定向偶联的通用“碘–克莱森”框架

除了通过共轭α电子吸收基团激活的烯醇进行重排。最近Wang、Peng等课题组发现可利用二氟苯乙酮的硅烷基烯醇形式[27]，以使高价碘与硅烷基烯醇发生偶联。二氟苯乙酮烯醇硅醚和PhI (OAc)₂在−78℃的温度下发生偶联，生成相应的芳基化物。该反应只需5分钟就能得到83%的芳基酮。重要的是，高效偶联重排的关键之一是使用TMSOTf作为的酸活化剂，增强组装效率。

Figure 8. An example of the reaction of hypervalent iodine with enol silicon fans

图8. 高价碘与烯醇硅迷反应实例

此外，Wengryniuk实验室利用该研究小组在含吡啶的λ³-iodanes方面的独特专长，开发出了碘烷引导的烯酮a-芳基化反应[28] (图8)。这一过程是通过吡啶亲核体与烯酮分子的共轭加成实现的，从而形成了一种不寻常的碘(III)烯醇中间体，能够进行必要的碘–克莱森重排。

与此同时，Peng及其同事开发出了一种有趣的脱芳烃变体，用于早先的正交C-H氰烷基化反应。该方法基于拦截重排后立即产生的阳离子Friedel-Crafts型中间产物(图9) [29]。除了该方法的合成用途之外，这项工作还提供了最早的实验证据，证明在这一类机理中，重排和重气化步骤之间存在时间差(图9)。最后，该研究小组还报道了脂肪族羧酸α芳香化反应的非对映选择性变体[23]。在这里，吡啶添加剂也起到了关键作用，在这种情况下，吡啶添加剂在碘烷结合的噁唑的去质子化过程中充当碱，从而得到反应性碘结合烯胺中间体。

Dauban、Nachtsheim和Hyatt等人近期发表的评论文章也在原子高效和碘保留转化的大背景下，对基于碘烷的化学反应的某些方面进行了深入探讨[30]-[35]。

Figure 9. Structural comparison of propargylation and cyanogenation reactions

图9. 炔丙基化与氰基化反应结构比较

4. 烯基高价碘的合成

通过上述的一些例子表明，现在高价碘反应已经进入了成熟阶段。但是我们发现现在报道的高价碘绝大部分都是芳基高价碘，关于烷基或烯基高价碘反应却鲜有报道。这可能是因为烷基或烯基高价碘没有芳基高价碘稳定。以PhI (OAc)₂为例，两个离去基团中的氧原子再与碘原子结合形成π-π共轭，苯基与碘原子进行P-π共轭，苯基与碘之间的电子云流向碘氧之间，三者可以形成一个稳定的共轭体系。烷基碘中C-I之间只存π-π共轭，若生成烷基高价碘，离去基团与碘之间位阻大势能高，没有共轭电子云降低碘与离去基团间的势能。

但是与烷基高价碘高势能难氧化相比，烯基碘中存在烯基与碘的P-π共轭，理论上是可以合成烯基高价碘的。

在二十世纪初含有烯基炔基片段的高价碘已经有了系统性的发展。烯基碘鎓盐不仅含有烷基，还含有芳基、甲磺酸盐和其他取代基、双键上含有芳基、甲磺酸酯和其他取代基的烷基碘鎓盐也被合成出来。[36] (图10)芳基烯基高价碘也被证明是非常有前途的有机合成中间体。

Figure 10. Arylalkenyl hypervalent iodine

图10. 芳基烯基高价碘

在2017年Zhao课题组[37]利用芳基烯基高价碘通过铜催化，进行[2+2+2]环化生成具有优异区域选择性的多取代吡啶(图11)。

Figure 11. Generation of polysubstituted pyridines via arylalkenyl hypervalent iodines

图11. 通过芳基烯基高价碘生成多取代吡啶

Figure 12. Metal-free catalyzed alkenylation reactions

图12. 无金属催化的烯基化反应

Kalek介绍通过芳基烯基高价碘作为底物的一种新型的无金属醛直接烯化反应[38] (图12)。该反应采用N-杂环碳烯(NHC)有机催化，通过形成布雷斯罗中间体来激活甲酰基C-H键[39]-[41]。作者推测这种亲核物质可能会与芳基烯基碘盐发生反应，后者将作为乙烯基的供体。Gaunt及其合作者曾描述过布雷斯罗中间体与二芳基碘鎓盐的类似反应[42]。

虽然人们已经对高价碘化学已经有了较为深入的了解，但是如何合成不含芳基片段的烯基高价碘仍然没有系统性的合成方法。

1909年Noyes [43]在研究乙炔卤素衍生物卤素中卤素是作为正原子与C结合在一起的，意外发现了我们还发现了=C-X连接方式，这种连接方式使分子具有相对的不稳定性，而且还具有氧化特性(图13)。

Figure 13. Noyes oxidizes iodochlorine compounds

图13. Noyes氧化出碘氯化合物

碘氯化物1-氯-2,2-氯碘乙烯的性质非常不稳定，即使在黑暗中，在冰和盐度下，也不可能保存几分钟以上。因此分析这种物质本身就很困难，再加上大量的氯气会继续与1-氯-2,2-氯碘乙烯反应，生成六氯乙烷和三氯化碘，这也使得分析变得更加复杂。如果用过量的二碘乙酰乙酸来制备这种化合物，就能得到令人满意的结果。

在黑暗条件下，大量的氯气会继续与1-氯-2,2-氯碘乙烯反应，氯乙烷中加入过量的二碘乙炔，在−15℃到−10℃的温度下制备。用氯乙烷洗涤过量的二碘乙炔，并在有氯乙烷存在的情况下进行滴定。在有四氯化碳存在的情况下，用碘量法滴定。由此得出与碘结合的氯的百分比。由此得出与碘结合的氯的百分比。

该研究表明烯基碘氧化为烯基高价碘的方法是可行的。但是烯基高价碘之后却鲜有报道。直到1997年Varvoglis报告了一种新型稳定烯基碘盐的制备方法[44]，其中连接到碘中心的两个分子是一个2,2,2-三氟乙基基团和一个乙烯基基团。新的碘对甲苯磺酸盐很容易形成微晶化合物。尽管这些盐在固态下相当稳定，熔点(分解点)在88℃~145℃之间，但所有重结晶尝试都会导致分解。

Figure 14. Preparation of novel alkenyl hypervalent iodines

图14. 新型烯基高价碘的制备

在乙腈回流的条件下烯基高价碘会分解为烯基碘(图14)，这也进一步证明烯基高价碘是可制备的。但是直到现在人们对于烯基高价碘的制备还是了解甚少。在2018年Zoltán Novák在利用烯基芳基高价碘合成含N三元环时，提出烯基芳基高价碘的前体可能是通过一个不稳定的烯基高价碘中间体转变而来[45] (图15)。

Figure 15. Unstable alkenyl hypervalent iodine intermediates

图15. 不稳定的烯基高价碘中间体

与芳基高价碘相比生成一个比较稳定的烯基高价碘仍然是高价碘领域的一个难题。

5. 总结

相比于含芳基片段高价碘的成熟的制备和发展前景，烯基高价碘的制备还缺少有效手段，更不必说烯基高价碘的应用报道。所以烯基高价碘领域仍然是未被化学家们开发的金矿。本文总结了芳基高价碘，芳基烯基高价碘应用拓展，以及目前所知的烯基高价碘。希望在未来科学家们可以发现系统的合成烯基高价的方法，探索发现烯基高价碘在化学反应中作用。