血液学指标在结直肠癌肝转移中的诊断价值

The Diagnostic Value of Hematological Indicators in Liver Metastasis of Colorectal Cancer

摘要: 结直肠癌作为一种极为常见的恶性肿瘤，多数患者在确诊时已处于中晚期阶段，并常伴有肝转移。若不能早期发现并手术切除已形成的转移灶，患者的生存期将不可避免地受到显著影响。当前，影像学检查如计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等，被视为结直肠癌肝转移诊断的金标准。然而，这些检查手段往往仅能检出较大的转移病灶，可能导致错过手术切除的最佳时间窗口。相比之下，血液学标志物作为肿瘤诊断中的常规检测项目，不仅更为经济、快捷，而且近年来的研究表明，部分血液学指标对于结直肠癌肝转移的早期诊断具有显著价值，能够有效监测早期肝转移的发生。本文旨在综述血液学标志物在结直肠癌肝转移诊断中的重要作用。

Abstract: Colorectal cancer, a widely prevalent form of malignancy, is frequently diagnosed at advanced stages in the majority of patients. It is commonly associated with liver metastasis. The failure to detect and surgically excise these metastatic lesions in their early stages inevitably leads to a reduction in the patient’s lifespan. While imaging examinations such as CT and MRI are regarded as standard diagnostic methods for colorectal cancer liver metastasis, they tend to identify only larger metastases, thereby missing the optimal time for surgical intervention. Hematological markers, serving as standard diagnostic indices in oncology, offer a more cost-effective and rapid approach compared to imaging examinations. In recent years, emerging research has highlighted the significant utility of specific hematological markers in the early detection of colorectal cancer liver metastasis, facilitating the monitoring of the initial stages of metastatic formation. This review is dedicated to examining the pivotal role of hematological markers in the diagnostic process of colorectal cancer liver metastasis.

1. 引言

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见的恶性肿瘤。据2020年的统计数据，全球CRC新发病例已逾190万例，死亡病例更是高达93万例。更为严峻的是，CRC发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势[1]。国际癌症研究机构预测，预计到2040年，CRC新发病例将激增至320万例，死亡人数也将攀升至160万例[2]。在CRC的早期阶段，大多数患者无明显临床症状，这导致许多患者在确诊时已进展至疾病的中晚期阶段，并伴随全身转移，这是CRC预后不良的主要原因之一。对于转移性CRC患者而言，其中位总生存期仅为32~40个月。而对于无法进行手术切除治疗的患者，其总生存期将进一步缩短[2]。CRC具有通过多种途径进行转移的能力，可通过血液循环途径转移至肝脏，肺脏，肾上腺和骨骼等器官，也可通过淋巴途径转移到周围淋巴结。肝脏是CRC最为常见的转移部位，结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis, CRCLM)更是成为CRC患者死亡的首要原因[3] [4]。

当前，在原发性CRCLM的诊断中，准确识别肝转移病灶的成功率仅为14%到25% [5]。由于早诊困难，多数患者往往直至疾病进展至晚期才被临床检出，此时已形成较大的肝转移灶，导致难以实施手术切除[6]-[8]。对于此类患者，局部化疗的预后效果往往不佳，5年生存率更是低于5%，预后极差[9]。然而，若能在早期阶段及时发现并完全切除肝转移灶，患者中位生存期可显著延长至35个月，且5年生存率可提高至30%到57%之间[10]。因此，早期诊断对于CRCLM患者的治疗方案制定和预后改善至关重要。

目前，CRCLM的一线诊断策略主要依赖于血清肿瘤标记物的筛查，以及包括腹部超声，计算机断层扫描(computer tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等在内的影像学检查手段。尽管目前影像学检查在诊断中发挥着重要作用，但它们通常对仪器设备要求较高，且伴随着较高的检查费用，易受人为因素影响等缺点。尤为重要的是，超过50%的患者仅有较小转移灶，影像学检查往往难以有效诊断[11]。相比而言，血液学检查展现出更高的灵敏度，客观性和经济性。鉴于此，本文通过系统回顾近年来的相关文献，对各种血液学诊断指标，包括：肿瘤标志物、基因标志物以及肝功能指标等，在CRCLM中的诊断价值进行了全面的综述，旨在为CRCLM的早期诊断提供更为精准和可靠的依据。

2. 血液学指标在CRCLM中的诊断价值

2.1. 肿瘤标志物对CRCLM的诊断价值

2.1.1. 癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen, CEA)

CEA作为一种广谱且非特异性肿瘤标志物，在诊断大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和肝癌等领域发挥着重要作用，同时也是检测CRC患者发生肝转移的首选肿瘤标志物[12] [13]。CEA循环过程中的结合和降解主要发生在肝脏中，由非实质细胞和实质细胞进行[14] [15]，因此当肝脏发生病变时，CEA的水平也会相应发生变化。大量研究表明，治疗前CEA水平能预示肿瘤状态以及患者生存期，浓度较低往往意味着病情较早，肿瘤转移的可能性相对较小[16]。当血清CEA水平达到15 ng/mL，可能预示肿瘤已发生转移。这是因为CEA能够抑制癌细胞凋亡，并与库普弗细胞受体蛋白结合，优化肝脏转移微环境，促进癌细胞存活；同时，CEA还能上调与转移相关的黏附分子，诱导肿瘤转移的发生[17]。CEA可通过放射免疫来测定，正常值范围在0~10 ng/mL。罗炜等[18]研究表明CEA诊断CRCLM的最佳临界值为10.54 ng/mL，其诊断CRCLM的受试者工作特征曲线的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.710，敏感度为55.7%，特异度为76.9%。相比之下，马运宾等[19]的研究则指出，CEA诊断CRCLM的最佳临界值为24.21 ng/mL，此时灵敏度可达62.7%，而特异度为58.2%。值得注意的是，朱宇等[20]研究表明CEA诊断CRCLM的AUC为0.799，监测CRCLM的最佳临界值为16.05 ng/mL，此时灵敏度为60%，而特异度高达93.8%。当诊断临界值在一定范围内(10~20 ng/mL)较高时，其特异度较高，肝转移发生的可能性较大。同时，CEA在CRCLM的诊断中展现出较高的特异度，当CEA检测结果为阴性(<5 ng/mL)时，CRCLM的发生率极低，仅为7%。此外，G Bonfanti等[5]研究进一步证实当肝脏病变体积小于总体积的25%时，CEA是最敏感的诊断指标，且在CRC和CRCLM患者之间存在显著差异。

总的来说，CEA是目前研究和应用最为广泛的肿瘤标志物，其在CRCLM的诊断中具有极高的综合价值。因此，对于CRC患者而言，实时监测CEA水平变化至关重要。一旦发现血清CEA出现异常波动，应立即联合其他检查手段进行进一步诊断，并考虑实施肝转移灶切除术等治疗方案，以控制患者的疾病进展和改善预后。

2.1.2. 糖链抗原(Carbohydrate Antigen, CA)

CA是一种具有糖链结构的肿瘤标志物，表达于细胞膜上，在细胞识别、免疫应答以及细胞间的信号传递等关键生物过程中扮演着重要角色。根据化学结构和生物学功能的不同，CA可分为多种类型，包括CA125、CA19-9、CA50等。这些抗原在特定癌症患者的血清中呈现浓度升高的特征，为癌症的诊断提供了重要线索。其中，CA19-9与CRC密切相关，研究表明CRC患者的血清CA19-9水平常出现异常升高，其动态变化与CRC的发展进程密切相关[21] [22]；CA50也常用于消化道恶性肿瘤的诊断和监测，尽管其特异度相对有限，但凭借较高的灵敏度，在多种癌症的早期诊断中仍具有不可忽视的重要价值[23]-[25]。目前，CA的检测可通过微粒子酶免法(microparticle enzyme immunoassay, MEIA)，酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)和化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay, CLIA)等手段进行。这三种方法均具有较高的灵敏度和特异度，且检测结果之间无显著统计学差异，为临床诊断提供了可靠的依据[26]-[28]。在正常生理状态下，CA19-9的血清浓度通常维持在0~37 U/mL的范围内，CA50约为0~20 U/mL。以下将探讨CA19-9和CA50在CRCLM中的诊断价值。

CA19-9作为一种应用广泛的CA，其血清水平在CRC患者中能够准确反映肿瘤的负荷和进展情况。相关研究表明，当CA19-9水平高于200 U/mL时，胰腺癌、CRC和胃癌等恶性肿瘤的发生风险显著增加，且随着CA19-9水平升高，肿瘤负荷越重[29]-[31]，当CA19-9水平高于1000 U/mL，通常预示着远处转移的发生[30]。在正常生理状态下，CA19-9的表达水平极低，但肿瘤细胞的增殖和侵袭会导致CA19-9释放到血液中，从而引起CA19-9血清浓度的显著升高。研究显示，CRCLM的发生率与CA19-9水平呈正相关关系，即高水平CA19-9的患者更易发生肝转移[32]。张晓斌等[16]研究进一步证实，CRCLM患者的血清CA19-9水平显著高于未发生肝转移的CRC患者，这表明CA19-9可作为CRCLM发生的独立预测因素。然而，在CRCLM的诊断中，CA19-9的灵敏度较低，其早期诊断价值受到一定限制[33]。因此，在临床上常需要与CEA联合检测以提高诊断的准确性[34] [35]。马运宾等[19]研究表明，CA19-9与CEA联用诊断敏感度(61.5%)显著高于CA19-9单独诊断敏感度(57.4%)，这为CRCLM的诊断和病情监测提供了更为可靠的依据。

CA50作为一种广泛分布在结直肠、肝、胃及胰腺等器官中的非特异性肿瘤标志物，在消化道恶性肿瘤的诊断和监测中扮演着重要角色。郭艳峰等[36]研究结果表明，CRCLM患者的CA50水平显著高于CRC患者，这说明CA50在CRCLM的诊断中具有一定的辅助价值。尽管CA50的敏感性和特异性相对较低，但其在临床实践中常与其他肿瘤标志物如CEA、CA19-9等联合检测，以提高早期诊断准确率。马运宾等[19]研究指出，CEA、CA19-9、CA50均是CRCLM的独立预测因素，但CA50单独诊断CRCLM时灵敏度和特异度有限，当与CA19-9、CEA联合使用时，其诊断灵敏度(74.3%)和特异度(76.3%)均显著提升，有效提高了CRCLM的诊断效率[13]。总体而言，CA50作为CRCLM诊断的辅助指标，不仅有助于临床医师及时调整治疗方案，还为患者的预后评估提供了重要参考。

2.1.3. 甲胎蛋白(Alpha Fetoprotein, AFP)

AFP属于白蛋白的亚家族成员，是目前用于早期诊断原发性肝癌最为敏感且特异的生物标志物[37]。AFP预测CRCLM的特异度较高，虽然有研究表明AFP对CRCLM敏感性有限，但在特定情境下，通过与其他血清学标志物及临床资料综合分析，仍能为诊断提供更为精确的指导。AFP通常使用酶免疫法或CLIA法进行检测。正常成人的血清AFP水平处于极低水平(低于10 ng/mL)；然而，在诸如原发性肝癌、肝硬化、肝细胞癌、转移性肝肿瘤等疾病状态下，AFP水平会显著上升。王娜等[38]研究表明，CRCLM组患者血清AFP水平显著高于无肝转移组患者，这一发现证实了AFP在预测CRCLM发生中具有一定的提示意义，可作为独立预测因素。此外，刘鸿章等[39]研究也表明，血清CEA、AFP、CA199水平均与CRCLM有关，三者联合检测能显著提高CRCLM的诊断率。以上研究证实，AFP可作为辅助诊断的重要指标，当AFP水平异常时，还需排除肝癌或其他可能导致AFP变化的疾病，并结合其他相关检查进行综合分析，以确保诊断的准确性和及时性。

2.1.4. α-L-岩藻糖苷酶(Alpha-L-Fucosidase, AFU)

AFU是一种在肝脏及其他组织中普遍存在的酶类蛋白，已成为诊断肝脏疾病的一种高度敏感且特异的新型生物标志物[40]。AFU通常用ELISA法和CLIA法来检测，其正常值范围大约在20~100 U/L之间。临床研究发现，原发性肝癌患者血清AFU水平显著高于其它良恶性肿瘤。在CRCLM的进程中，AFU会从肝脏释放到血液中，从而导致其血清浓度显著上升。因此，监测血清中的AFU水平有助于揭示CRCLM的发生发展，使其成为CRCLM诊断的有力候选标志物。值得注意的是，即便在常规肿瘤标志物(如CEA)水平保持正常的CRC患者中，AFU的异常升高也可能预示着CRCLM的风险增加[41]。在治疗过程中，动态监测血清中的AFU水平对评估疾病的进展具有重要意义。随着肝转移的恶化，AFU水平往往会呈现逐渐升高的趋势，这在一定程度上反映了肿瘤负荷的增加。尽管相较于CEA、CA19-9等其他肿瘤标志物而言，AFU在CRCLM诊断中的价值可能尚未得到广泛认可，但将其作为辅助标志物，并结合多种肿瘤标志物的检测结果进行综合评估，可以为患者病情的全面判断提供更加丰富的信息，进而为制定更为精准的治疗方案提供有利支持。

2.2. 基因标志物对CRCLM的诊断价值

2.2.1. 血清微小RNA (microRNA, miRNA)

miRNA是由20~24个核苷酸组成的非编码RNA，转录与mRNA相互作用，发挥重要的调控功能。研究发现，miRNA能够激活或抑制肿瘤转移，在癌症转移的发病机制中扮演关键角色[42]。miRNA在不同组织、不同细胞以及不同发育阶段的表达谱具有不同的特征，可特异性表达于部分组织中并稳定存在，因此miRNA可以作为某些组织或细胞的分子标志。已有研究表明miRNA在CRCLM的多个方面，如血管生成、肿瘤侵袭、上皮–间充质转化和癌细胞的干性等，都具有重要的调节作用[43]。近年被研究作为CRCLM诊断标志物的miRNA主要有miR-21、miR-29a、miR-618和miR-141等，miRNA可采用实时荧光定量聚合酶链反应技术定量检测。

miR-21作为一种原癌miRNA，在CRCLM等多种实体肿瘤中高表达，其靶基因包括一些癌基因和肿瘤抑制基因[44]。在肿瘤的增殖、凋亡、侵袭和转移过程中发挥关键作用，是早期CRCLM检测的生物标志物。肖霞等[45]研究表明与CRC无肝转移组相比，CRCLM组血清miR-21水平显著升高，AUC为0.78，且具有较高的特异度(85.62%)。与CEA联合诊断时，AUC提高至0.86，为CRLM患者提供了更高的诊断价值。此外尹杰等[46]研究也表明血清miR-21在CRCLM患者中的差异性表达与肝转移相关，可作为独立预测标志物。综上所述，miR-21在CRCLM的诊断和治疗中具有潜在的重要作用，但目前主要用于研究领域，未来需要更多的研究来明确其在临床应用中的具体价值和机制。

miR-29a作为miR-29家族的一员，长度约22个核苷酸。它可通过影响PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等信号通路，在细胞增殖、分化和代谢等多个生物过程中发挥作用，可作为多种癌症诊断和预后的生物标志物。Daniel G Sur等[44]研究表明miR-29a通过调控MMP2、MMP9等转移相关分子，促进CRC细胞侵袭和转移。值得注意的是，周德军等[47]研究表明miR-29a在CRCLM组患者血清中水平要远远超过无转移组及对照组，其AUC值高达0.852，说明血清高水平miR-29a对CRCLM具有很高的诊断价值。另外，Shulin Huang等[43]研究进一步证实miR-29a水平不仅可以区分CRCLM患者和非转移性CRC患者，且灵敏度和特异度均较高，甚至比血清CEA更灵敏。这说明血清miR-29a可作为早期诊断CRCLM的生物标志物。

miR-618主要参与转录后调控，通过调节其他基因的表达来影响细胞功能。研究表明，miR-618可通过靶向调控与肿瘤增殖和侵袭有关的mRNA，抑制肿瘤转移[48] [49]。傅冬梅等[50]研究表明与未发生肝转移的CRC患者相比，肝转移患者的血清miR-618水平更低，且其水平与肿瘤分期和分化程度相关。综上所述，血清miR-618水平与CRCLM患者的病情程度密切相关。然而目前关于miR-618在CRCLM中的研究还比较少，诊断价值有待进一步探究。随着研究的深入，miR-618可作为肝转移诊断和患者预后评估的生物标志物。

miR-141属于miR-200家族，既可以作为肿瘤抑制因子也可以作为癌基因，在CRCLM过程中调节上皮间充质转化的发生[51] [52]。尹杰等[46]研究表明miR-141在CRCLM和CRC患者中的表达存在差异，与miR-21相比有更好的灵敏度和特异度。虽然miR-141诊断CRCLM的研究仍处于初步阶段，但其展现出的高敏感度和高特异度预示着血清miR-141可能成为CRCLM早诊的关键标志物。

2.2.2. 环形RNA (Circular RNA, circRNA)

CircRNA是一类具有独特闭环结构的非编码RNA，其5ʹ端和3ʹ端通过共价键相连，形成稳定的环状结构，这种结构比线性RNA更为稳定[53]。CircRNA的表达与多种疾病密切相关，包括癌症、神经系统疾病和心血管疾病等，可用于疾病的诊断和治疗[54] [55]。目前对circRNA的研究尚处于起步阶段，其具体的功能机制和生物学意义仍需深入探究。CircRNA的检测方法与miRNA相似，通过实时荧光定量聚合酶链反应技术进行分析。在CRCLM领域应用较多的circRNA主要有circFAT1、circ-YAP和circZNF720。

CircFAT1是FAT1基因产生的环状RNA，FAT1基因在维持器官功能和发育、细胞信号传导、肿瘤发生发展以及线粒体功能调节等方面发挥着重要作用，其功能异常与多种疾病紧密相关[56] [57]。徐咏强等[58]研究表明CRCLM患者血清中circFAT1含量明显升高，且circFAT1含量越高的患者肿瘤浸润越深，肿瘤转移的风险越高，表明circFAT1与CRC的侵袭和转移相关；此外，circFAT1可作为CRCLM的独立预测因素，诊断AUC达0.839，同时具有较高的特异性。CircFAT1分布广泛且半衰期长，有望成为CRCLM诊断和治疗的关键靶点。

Circ-YAP可编码一种新型截短蛋白YAP-220aa，该蛋白通过竞争性结合大肿瘤抑制激酶1，使YAP蛋白去磷酸化，从而激活一系列促进转移的基因。曾凯旋等[59]研究表明由m6A修饰的circ-YAP驱动的正反馈回路可促使CRCLM发生，CRCLM患者中circ-YAP水平显著上调，并与不良预后相关。

CircZNF720也与肿瘤的发展有着密切的联系，研究表明，circZNF720可通过调节miR-421/MAPK9途径来抑制肿瘤的发展[60]。并通过miR-23b-3p调控间充质细胞向上皮细胞转化，进而促进肿瘤的转移。此外，韦婧[61]研究表明circZNF720水平在CRCLM患者中显著上调，可作为CRCLM的诊断标志物，进一步证实了circZNF720对CRC细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用。

综上所述，基因标志物在CRCLM的发病机制中扮演着重要角色，并有望成为诊断和治疗的新靶点。随着研究的不断深入，基因标志物将为CRCLM的诊断和治疗带来新的策略和希望。

2.3. 肝功能指标对CRCLM的诊断价值

2.3.1. 丙氨酸转氨酶(Alanine Aminotransferase, ALT)和天冬氨酸转氨酶(Aspartate Aminotransferase, AST)

ALT和AST以及ALT与AST的比值(liver-specific ratio, LSR)是评价肝功能的重要指标。生理状态下，ALT主要分布于肝细胞胞浆中，一旦肝细胞膜通透性改变，ALT便释放入血。仅需1%的肝细胞坏死，就能使血液中的ALT活性翻倍[62]，因此ALT是急性肝细胞损伤的高度敏感指标，在CRCLM中也具有较高的预测价值。AST则主要位于肝细胞线粒体中，仅在肝细胞严重损伤时才会进入血液循环，其特异度和灵敏度虽不如ALT，但常作为辅助诊断指标，与ALT联合应用。ALT与AST通常采用连续监测法和比色法进行检测，ALT正常范围约5~40 U/L，AST正常范围约8~28 U/L。白傲雪等[63]研究表明ALT水平增高的CRC患者发生肝转移的风险更高，实时监测CRC患者的ALT水平有助于早期诊断肝转移，从而改善患者预后。另外，樊万里等[17]研究进一步表明ALT可作为独立危险因素预测CRCLM，其AUC为0.704，当与CEA联合使用时，可以更有效地预测CRCLM发生的风险。值得注意的是，相比于单独的ALT和AST，LSR对于CRCLM具有更大的临床意义和诊断效能。徐达等[64]研究表明LSR的大小与肝转移灶的直径和数量显著相关，尤其是当LSR升高(AST升高比ALT更明显)时，预示着肝脏可能存在弥漫性损伤。综上所述，ALT与AST是诊断CRCLM的敏感指标，但其特异性有限。ALT和AST水平的升高可能由多种因素引起，如药物副作用、酒精滥用、病毒性肝炎等肝脏疾病。因此，在ALT与AST水平异常时，应尽早结合其他指标进行综合诊断，将显著改善CRCLM患者的预后。

2.3.2. 碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)

ALP主要来源于肝脏、骨骼、肠道和胎盘等部位，它是临床诊断和鉴别肝胆系统疾病的关键指标[65] [66]。ALP水平的异常可能指示胆道梗阻和肝细胞损伤等状况[67]。在临床实践中，ALP常采用比色法进行检测，其正常值范围因年龄和性别而异。已有研究发现在CRCLM的诊断中，ALP具有一定的临床价值。罗炜等[18]研究表明ALP预测CRCLM的临界值为95.73 U/L，AUC为0.625，此时诊断特异度(72.0%)较高，但灵敏度(57.0%)有限。然而当ALP与CEA和CA19-9联合检测时，AUC提高至0.740，显著增强了CRCLM的诊断准确性。此外，P I Tartter等[68]研究通过结合ALP和CEA，建立了一种灵敏且经济的CRCLM筛查方法：当ALP水平超过135 U/L和/或CEA大于10 ng/mL时，筛查的敏感性可达88%。综上，ALP可以与其他肝功能指标(如ALT、AST)和肿瘤标志物(如CEA、CA19-9)联合使用，以更准确评估CRCLM发生的风险。

2.3.3. 异常凝血酶原(PIVKA-II)

PIVKA-II作为一种由维生素K缺乏II型诱导的蛋白质，已成为监测肝癌和CRCLM的关键血清标志物。在CRCLM情况下，PIVKA-II的水平会显著升高[69] [70]，实时监测PIVKA-II的水平可有效评估肝脏疾病进展和治疗效果。PIVKA-II可通过ELISA法和CLIA法检测，正常参考范围是5~40 mAU/mL。陈芳彬等[71]研究表明血清PIVKA-II的水平在健康人群、无肝转移的CRC患者和CRCLM患者中呈现递增趋势，且CRCLM患者中PIVKA-II的水平显著高于另外两组，可作为CRCLM的独立预测因素，其AUC为0.737，具有较高的特异度(85.5%)。与CA19-9和CEA相比，PIVKA-II的特异度明显提升。此外，朱宇等[20]研究进一步指出PIVKA-II诊断CRCLM的最佳临界值为28.5 mAU/mL，在此阈值下，AUC为0.818，特异度高达90%，但灵敏度较为有限(60%)。值得注意的是，这一诊断临界值位于生理正常范围内，这提示在CRCLM的诊断中，应谨慎关注PIVKA-II在正常范围内的异常波动，并适时联合其他检查以进一步明确诊断。当PIVKA-II与CEA联合使用时，诊断CRCLM的灵敏度将提高到85%，结合PIVKA-II自身的高特异性，使其成为诊断CRCLM患者的关键指标之一。

2.3.4. 血浆总胆汁酸(Total Bile Acid, TBA)

TBA是检测肝实质性损伤和消化系统病变的敏感指标，它能够特异性地反映肝脏的排泄功能。一旦肝细胞发生病变或肠–肝循环出现障碍，TBA便会升高，其变化与肝损伤的程度呈正相关[72]。血浆TBA通常用高效液相色谱–质谱联用法和ELISA法进行检测，正常范围大约在0.1~15 μmol/L。TBA根据其结构和功能可分为两大类：初级胆汁酸(primary bile acid, PBA)和次级胆汁酸(secondary bile acid, SBA)，PBA由肝脏直接合成，进入肠道后可被肠道细菌转化为SBA。研究显示，大量SBA的产生能够激活癌症相关信号通路，从而诱发肿瘤转移[73]-[75]。贾茹等[76]研究表明CRCLM患者中血浆SBA的含量和SBA/PBA的大小较无肝转移患者显著升高，证明TBA是诊断CRCLM的有效指标。此外，她们的研究还分析了TBA在各种肝脏肿瘤中的差异及应用价值，证实了原发性肝癌与转移性肝癌患者之间TBA含量具有显著差异，这一结论证实了TBA为联合诊断CRCLM提供了重要辅助信息。

2.4. 其他血液学指标对CRCLM的诊断价值

2.4.1. 血清神经突起导向因子1 (Netrin-1)

Netrin-1是一种分泌型蛋白，能够诱导血管生成，在多种肿瘤组织中高表达，可作为癌症早期检测的重要生物标志物。研究显示，Netrin-1水平升高可能与肿瘤的早期转移相关[77]。在临床实践中，血清Netrin-1通常采用ELISA法检测。目前，陈宇翔[78]研究发现肝转移组的血清Netrin-1水平显著高于无肝转移组，表明Netrin-1与CRCLM的发生风险呈正相关，且具有较高的特异性，但灵敏度较低。当Netrin-1与CEA这种灵敏度较高的指标联合检测时，其AUC可达0.748，对于预测CRCLM具有更高的临床价值。另外，Suh Youn Ko等[79]研究表明Netrin-1表达增加会促进CRC细胞的迁移和侵袭，并证实了Netrin-1的产生可由肿瘤微环境中的周围基质细胞触发。王志军等[80]研究也表明CRCLM组Netrin-1阳性表达远高于未转移组，且CRCLM患者组织中Netrin-1的表达与Dukes分期、分化程度和淋巴结转移相关，这表明Netrin-1在预测CRCLM方面具有重要的临床价值。

2.4.2. 血脂

血脂的主要成分包括甘油三酯(triglyceride, TG)和胆固醇(total cholesterol, TC)，普遍存在于人体内。血脂异常，亦称高脂血症，通常指的是血浆中TG ≥ 150 mg/dL和/或TC ≥ 220 mg/dL [81]，以及低密度脂蛋白胆固醇的升高和/或高密度脂蛋白胆固醇的降低[82]。这种疾病的发生与多种因素有关，包括基因突变、不良饮食习惯，以及糖尿病、肝脏疾病等。近年来大量研究指出，血脂异常(尤其是高胆固醇血症)可能是CRC的一个危险因素[83]。张锐[82]研究结果显示，在CRCLM患者中，高脂血症的比例显著高于无肝转移的患者，表明高脂血症与CRCLM的发生存在密切的关系。一种可能的机制是较高的血脂水平能够满足肿瘤细胞不断增长的繁殖需求，促进癌细胞的增长和繁殖，从而加速CRC的远处转移。另一项研究也证实了CRCLM与高脂血症紧密相关，有肝转移的CRC患者高脂血症的比例高于无肝转移者[84]。徐璟等[85]研究同样表明，血清TG是CRCLM的独立危险因素，CRCLM患者的血TG、TC水平明显高于无肝转移患者。这些研究均指出血脂代谢异常与CRCLM的发生显著相关，因此在疾病的监测中具有重要的提示作用。

3. 小结与展望

在CRC的发展过程中，肿瘤细胞会侵入血液循环，进而扩散到肝脏等部位。在肿瘤播散的过程中，血液学指标作为一种诊断手段，显示出其极高的灵敏度、简便性以及快速性。在临床实践中，对CRC患者进行血液学指标的实时监测，并结合多项指标进行联合诊断，能够显著提升肝转移的早期发现率。这样，我们就能在肿瘤播散初期进行转移灶的切除，有效提升患者的生存率和生存质量。然而，目前尚无单一检查指标能在诊断CRCLM时兼具高灵敏度和高特异性，通常需要多项指标联合检测。鉴于此，探寻更多具有诊断价值的血液学标志物，成为改善CRCLM患者预后的关键所在。为此，我们还需开展更多系统化、深入的研究工作。

基金项目

国家重点研发计划项目(2022YFC2408100)，国家自然科学基金面上项目(82072167, 82272277)，湖北省科技创新团队项目([2022] No.11)。

NOTES

^*通讯作者。