心脏骤停患者心肺复苏后神经系统保护策略综述

A Review of Neurological Protection Strategies after Cardiopulmonary Resuscitation in Cardiac Arrest Patients

摘要: 心脏骤停造成的代谢紊乱和缺血–再灌注损伤可对患者的脑神经功能造成损伤，影响预后，这也是患者恢复自主循环后陷入昏迷甚至死亡的重要原因。本文对复苏时治疗措施(胸外心脏按压、药物治疗)和复苏后神经功能预后评估等当前心肺复苏相关研究进行综述，以期为心肺复苏神经功能预后的基础和临床研究提供参考。

Abstract: Metabolic disorders and ischaemia-reperfusion injury caused by cardiac arrest can cause damage to patients’ cerebral neurological function, affecting the prognosis, which is an important reason for patients to fall into coma or even die after the recovery of autonomic circulation. In this paper, we review the current studies related to cardiopulmonary resuscitation (CPR) such as therapeutic measures during resuscitation (thoracic cardiac compression, medication) and post-resuscitation neurological prognosis assessment, with a view to providing references to the basic and clinical studies on the neurological prognosis of CPR.

1. 引言

在中国和世界其他地区，心脏骤停的发生率居高不下。中国每年有超过50万人发生心搏骤停，而出院生存率只有1.3%，获得良好神经功能恢复的只占幸存者的10.2% [1]。在美国，估计每年在儿童中发生7000余起心脏骤停事件，在成人中每10万人发生110次心搏骤停事件，然而成人发生心搏骤停后的存活出院率仍然非常令人失望，约为10% [2]。随着医疗急救水平的发展，心脏骤停患者经心肺复苏后恢复自主循环的比率显著升高，但仍有超过半数的患者在经历复苏后在院内死亡，且幸存者中部分患者存在不同程度的后遗症。心肺复苏挽救生命后，心脏骤停造成的代谢紊乱和缺血–再灌注损伤可对患者的脑神经功能造成损伤，影响预后，这也是患者恢复自主循环后陷入昏迷甚至死亡的重要原因[3]。根据国内相关研究数据，院外心脏骤停、院内心脏骤停出院成活率分别1.5%、9%，脑功能预后良好者占比分别为1%、6% [4] [5]。尽管近年来得益于急救理念的普及，包括早期心肺复苏的公众教育、优先胸部按压和提高急诊医疗响应时间，对预后和生存率有积极影响，但仍有许多工作需要做。

2. 评估指标

心脏骤停病人心肺复苏术后合理选择脑功能预后评估能够为临床判断病情提供重要证据，对于指导临床治疗方案的制定、挽救患者生命、改善患者生存质量具有重要意义。甘氨酸与涉及细胞凋亡、白细胞介素-17、丝裂原活化蛋白激酶、核转录因子κB (nuclear factor-κB, NF-κB)和Toll样受体信号通路的基因呈正相关[6]。有望成为了解复苏后缺氧缺血性脑损伤的新的诊断和治疗标志物。区域脑血氧饱和度(rSO2)是一种很有前途的脑循环监测的非侵入性方法。有动物实验表明rSO2预测了在心脏骤停模型中CPR最初几分钟内具有良好的神经功能，具有高度特异性和敏感性。同期的rSO2和ETCO2测量是互补的，在整个CPR期间，参数之间的相关性普遍提高[7]。泛素C末端水解酶L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, UCH-L1)是一种神经元特异性酶，在大脑中含量非常丰富。多项研究表明，UCH-L1是影响多种脑部疾病的重要生物标志物。有研究表明，结合UCH-L1整合新的增强型模型，可以更准确地预测90天的神经功能和死亡率结果[8]。虽然随着医学急救水平的提高，越来越多手段被应用于脑功能监护，但复苏后的脑损伤程度和预后评估仍然是值得探讨的课题。

3. 脑保护药物

目前还没有任何一个药物通过临床试验广泛用于心搏骤停患者以改善神经功能预后。研究者对缺血缺氧性脑病发生的病理生理过程进行药物干预，试图开发具有脑保护效能的药物，但多处在动物实验阶段，结论有待进一步人群验证。

3.1. 一氧化碳释放分子-3 (CORM-3)

根据临床和临床前研究，由血红素加氧酶(HO)和血红素加氧酶-1 (HO-1)衍生的一氧化碳(CO)是抗炎、抗氧化和抗凋亡病症的潜在疗法[9]。然而吸入性一氧化碳对血红蛋白的强烈吸引力和随后形成的碳氧血红蛋白对氧气向组织运输产生不利影响。一氧化碳释放分子-3 (CORM-3)是一种水溶性一氧化碳释放分子，是一种以受控方式输送一氧化碳的有效载体，同时可避免吸入一氧化碳造成的潜在毒副作用。已有动物实验表明CORM-3的运用可提高心肺复苏后的生存率并发挥神经保护功能[10]。

3.2. AA147

AA147是一种内质网蛋白稳态调节剂，可以选择性激活转录激活因子6 (ATF6)通路，以减少氧化应激并改善蛋白质稳态[11]。并且AA147可以通过核因子E2相关因子2 (Nrf2)介导的信号通路来保护神经元细胞免受谷氨酰胺诱导的氧化应激损伤。目前最新研究表明，AA147可以通过协调调节ATF6和Nrf2信号通路来改善心肺复苏后脑损伤[12]。

3.3. 缓激肽(BK)

缓激肽(BK)是激肽释放酶–激肽系统的活性成分，具有许多功能：引起疼痛、炎症、血管舒张和平滑肌收缩并增加血管通透性，还可以减少心脏停搏期间心肌细胞的细胞凋亡。最新研究表明，激肽可以通过激活雷帕霉素通路的单磷酸腺苷活化蛋白激酶/机制靶点来防止心肺复苏后脑神经功能损伤[13]。

3.4. N-(1,3-苯并二恶茂-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺(Alda-1)

乙醛脱氢酶2 (ALDH2)已被证明可以保护心脏和大脑免受局部缺血/再灌注损伤，而N-(1,3-苯并二氧醇-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺(Alda-1)是一种ALDH2激活剂[14]。有研究表明，Alda-1可以通过抑制氧化应激介导的Nod样受体蛋白3 (NOD-Like Receptor Thermal Protein Domain Associated Protein 3, NLRP3)炎性小体激活，从而减轻复苏后心脏和神经功能障碍和损伤[15]。

3.5. 丹酚酸B

丹酚酸B (Sal B)是丹参中的主要水溶性成分，可以减轻心脏、大脑、肝脏和肾脏的缺血/再灌注损伤[16]。Sal B的保护作用似乎是通过抗细胞凋亡、抗氧化和抗炎作用介导的，可改善心肺复苏后患者的生存率及神经功能[17]。

3.6. Ac2-26

膜联蛋白A1 (AnxA1)是一种钙离子依赖性单体蛋白，参与体内炎症反应、细胞增殖分化以及细胞死亡等多种细胞生命活动[18]。AC2-26是AnxA1活性功能N端的肽片段，具有AnxA1的生物学活性，对神经具有保护功能[19]。有动物实验表明，Ac2-26通过抑制氧化应激和神经炎症并保护血脑屏障(BBB)来减少心肺复苏后的脑损伤[20]。

3.7. 消退素D1 (Resolvin D1)

消退素D1 (resolvin D1)被证明在各种疾病中都能产生抗炎作用，在局部缺血/再灌注损伤后，resolvin D1也被证明可为心脏、大脑、肾脏、肺和肝脏等多个重要器官提供有效保护[20]。Resolvin D1可以通过减轻组织炎症和氧化应激，剂量依赖性地改善复苏后心脑结局。

3.8. 泊洛沙姆188 (Poloxamer 188)

泊洛沙姆188 (Poloxamer 188)是一种膜稳定剂，是极少可以静脉注射使用的表面活性剂之一，目前认为该类药物对细胞的保护作用有：阻止部分有害分子蛋白与细胞膜受体结合、阻止脂质化过氧反应、对氧自由基有清除作用，泊洛沙姆188被认为可改善心脏骤停后的心脏和神经功能[21]。

3.9. 核糖核酸酶(RNase)

从受损细胞释放的细胞外RNA (exRNA)在血液凝固和血管稳态中发挥作用、可以促进心肌细胞、肺缺血/再灌注损伤的炎症反应和细胞凋亡、充当促炎介质、参与各种疾病状态包括炎症和免疫过程、心血管疾病、神经系统疾病。有研究表明，核糖核酸酶(RNase)可以通过减少小鼠的炎症反应和过度自噬来改善小鼠的神经功能[22]。

4. 自动抬头定位心肺复苏术

自动抬头定位(AHUP-CPR)包括基于吸盘的主动按压减压(ACD-CPR)、阻抗阈值装置(ITD)以及头部和胸部逐渐抬高的协同组合[23]。这种治疗三联征有助于从大脑进行静脉引流，降低颅内压，并减轻大脑内每次胸压时产生的潜在破坏性脑震荡动脉和静脉压力波。AHUP-CPR已被证明可以通过增加脑灌注压(CerPP)、脑血流量、区域脑组织灌注(rSO2)和冠状动脉灌注压(CorPP)来增加猪模型的心脑循环。此外，在猪模型中，与闭胸常规CPR (C-CPR)相比，AHUP-CPR已被证明可以提高24小时神经完整生存率。最近的临床观察研究表明，AHUP-CPR对时间具有高度敏感性。与早期C-CPR治疗相比，使用AHUP-CPR对院外心脏骤停(OHCA)患者进行早期治疗与良好的神经生存率相关[24]。

5. 小结

当前临床心肺复苏后神经功能预后面临监测指标存在假性风险、治疗药物严重缺乏、胸外按压质量难以突破等诸多亟待解决的问题和挑战。而上述心肺复苏基础研究成果有望应用于未来的临床实践中[25]。其中，区域脑血氧饱和度(rSO2)是一种很有前途的脑循环监测的非侵入性方法。一氧化碳释放分子-3、AA147、缓激肽、Alda-1等药物有良好的治疗前景，但需要加大临床前研究进行验证。提升心脏骤停患者救治效力、保护心肺复苏术后患者神经功能道阻且长，但是随着基础研究的深入和临床验证，相信心肺复苏救治、复苏后患者神经功能预后不良等困局将被攻破。

NOTES

^*通讯作者。