微纳米塑料对雄性生殖的毒性作用及机制研究进展

Research Progress in Reproductive Toxicity of Micro- and Nanoplastics on Males and Its Mechanisms

摘要: 微纳米塑料是一种新型的环境污染物，不仅造成环境污染，对动物和人类健康也造成极大威胁。研究发现微纳米塑料在人和动物的生殖系统中积累，并产生毒性作用。本文主要介绍了微纳米塑料对雄性生殖毒性及其潜在的作用机制，为防控微纳米塑料引起的雄性生殖毒性提供理论基础，维护生殖健康。

Abstract: Micro- and Nanoplastics are a new type of environmental pollutant that not only cause environmental pollution, but also pose a great threat to animal and human health. Research has found that micro- and nanoplastics accumulate in the reproductive system of human and animals, and exhibit reproductive toxicity. This article mainly introduces the reproductive toxicity of micro- and nanoplastics on males and their potential mechanisms, providing a theoretical basis for preventing and controlling the reproductive toxicity caused by micro- and nanoplastics in males and maintaining reproductive health.

1. 微纳米塑料概述

微纳米塑料(micro- and nanoplastics, MNPs)是指尺寸小于5 mm的微塑料(MPs)和1 μm的纳米塑料(NPs)，由塑料制品经光照、加热、生物降解、机械切割等作用形成的一种新型环境污染物，具有分布广、数量多、难降解、体积小、比表面积大以及吸附污染能力强等特点[1] [2]。常见的微纳米塑料主要有聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氨酯与聚酰胺(PA)等类型。微塑料可进一步降解为粒径更小、毒性作用更大的纳米塑料[3] [4]。

2. 微纳米塑料的生物学毒性

微纳米塑料可通过食物摄取、饮水、呼吸和皮肤接触等途径沉积在人和动物体内，因其体积小，容易被各种生物体摄入，摄入后其物理成分及有毒化学物质对生物体产生有害影响[5]。微塑料可先积聚在生物体内，随后通过内部磨损对生物体的组织和器官造成物理性损伤[6]。与物理损伤相比，微纳米塑料的化学毒性损伤更为严重，与多种癌症的发生有关，并干扰内分泌系统的正常功能[7]。除释放内源性有毒化学物质外，微纳米塑料比表面积大且具有疏水性，可以快速吸附细菌、病毒、藻类以及非生物物质，吸附的这些污染物可进一步导致机体复杂的毒理学效应，从而引起间接毒性[8]。

在整个生态系统食物链中，微纳米塑料从最低的携带者到最高的捕食者之间传播[9]，它们被生物富集和扩增，生物毒性随之放大，对生物多样性造成严重威胁，导致生殖和胚胎发育毒性[10]、神经毒性[11]和内分泌毒性[12]以及免疫毒性[13]等。研究发现在胎盘、卵泡液、子宫内膜、精液及睾丸等多种生殖器官和组织中均可检测到微纳米塑料，引起多种动物的生殖毒性[14]-[16]。

3. 微纳米塑料对雄性动物的生殖毒性作用

研究表明微纳米塑料暴露损伤睾丸组织结构和功能、减少生殖内分泌激素的分泌、影响精子质量，导致雄性生殖毒性[4] [17]。MNPs在生殖器官中的蓄积与其粒径大小密切相关。当小鼠暴露在不同粒径大小的微纳米塑料时，诱发生精障碍，表现为生精小管萎缩、各级生精细胞数减少、排列疏松、脱落，附睾中精子数显著减少且畸形率升高；睾丸炎症和血睾屏障(BTB)损伤，细胞层发生紊乱；睾酮水平降低等[18]-[20]。口服聚苯乙烯纳米塑料(PS-NPs)时引起小鼠睾丸和精子毒性，降低睾丸指数，损伤生精小管外壁，导致生育能力降低甚至不育[21]。一定浓度的PS-NPs可穿透BTB，导致生精小管中的生精细胞功能异常[22]。在斑马鱼中，微纳米塑料可在母体内积累并转移给其子代，改变F1代斑马鱼的抗氧化系统[23]。微纳米塑料严重影响子代小鼠生殖系统的发育，Huang等研究发现妊娠期和哺乳期母体暴露PS-NPs导致子代小鼠出生重下降，降低子代小鼠睾丸重量、破坏生精上皮并减少精子数量[24]。睾丸是MNPs潜在作用的靶器官，暴露后引起其生精功能障碍程度与MNPs粒径大小、暴露时间和浓度等密切相关[4] [14]。

MNPs通过内吞作用进入睾丸细胞并影响其微观结构，可减少睾丸支持细胞数量、间质细胞面积以及成熟精母细胞数[20] [25]。睾丸间质细胞分泌的睾酮对精子发生至关重要。MNPs暴露可干扰下丘脑–垂体–性腺轴(HPG)的正常功能，导致多种内分泌激素分泌紊乱，如减少血清中睾酮、卵泡刺激素(FSH)以及促黄体素(LH)水平，增加雌激素水平[10] [26]。体外研究发现，微纳米聚苯乙烯处理显著抑制间质细胞的活力，并呈剂量依赖，通过下调类固醇生成酶，如3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)、17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)和类固醇生成急性调节蛋白(StAR)等的表达，降低睾丸间质细胞分泌睾酮的能力[26] [27]。MNPs的暴露也可能通过激活支持细胞中抑制素的表达而间接影响FSH的分泌[28]。在一项人体细胞实验中发现，聚酰胺相关化学物质可适度激活芳烃受体(AhR)并引发抗雄激素活性[29]。Qu等研究也证实了PS-MPs具有抗雄激素特性，暴露后在小鼠睾丸中蓄积并被内化至细胞质中，不仅破坏睾丸的组织形态和超微结构，还降低间质细胞的活力和血清中促性腺激素释放激素、LH、FSH和睾酮的水平[30]。此外，MNPs可通过吸附作用降低睾酮的生物利用度，进而导致精子质量下降。Zhang等用0.5 mg/d剂量的聚酰胺微塑料(PA-MPs)暴露小鼠28天后，发现PA-MPs对睾酮表现出单层均匀吸附过程，导致血清睾酮浓度显著降低，但使睾丸内睾酮浓度显著增加[14]。

精子浓度、活力和形态等是评估精子质量的主要参数，决定卵母细胞成功受精的关键。已经证实多种MNPs在哺乳动物组织中的生物累积显著影响啮齿动物的精子数量和存活率。人类可通过消化道、呼吸道以及皮肤等多种途径摄入MNPs，并在体内蓄积。研究表明附睾和精囊中的积聚是MNPs进入精液的潜在入口。Montano等人在部分男性精液样本中检测到多种球形或不规则形状的有色微塑料，进一步检测发现为聚乙烯(PE)、PS、聚氯乙烯(PVC)等[31]。Zhao等人也在人睾丸和精液中均检测到PS、PE和PVC等多种MPs。因此，MNPs对雄性生殖的威胁需引起高度关注[32]。

4. MPs对雄性动物生殖毒性作用的机理

研究表明MNPs通过诱导氧化应激和炎症，干扰内分泌，改变代谢等引起生殖损伤。由于MNPs表面积大，可吸附释放至其表面的氧化物质(如金属)或炎症反应过程中释放的活性氧(ROS)，造成炎症、免疫损伤甚至DNA结构改变，导致细胞坏死[33] [34]。ROS与多种信号通路有关，PS-MPs以剂量依赖的方式诱导氧化应激，在PS-MPs暴露的小鼠中，通过中和ROS可以抑制睾丸间质细胞的衰老[35]-[37]。当雄性大鼠通过饮食暴露PS-MPs三个月时，睾丸组织中过氧化氢酶活性增加，超氧化物歧化酶活性降低，导致大比例的空泡化生精小管出现，生殖功能发生严重障碍[38]。PS-MPs诱导猪生精细胞产生大量的ROS，促进丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相关基因的磷酸化，并激活缺氧诱导因子[39]。PS-MPs通过ROS介导mTORC1的活性升高，而mTORC2的活性下降，使两者失衡，改变肌动蛋白结合蛋白的表达谱，导致F-actin的解体，减少BTB中连接蛋白的表达减少，最终破坏BTB的完整性，使精子发生功能障碍[40]。PS-MPs诱导产生的过量ROS引起氧化应激，激活MAPK信号通路，破坏BTB的完整性，诱导小鼠的生殖毒性，使精子数量和活力下降，精子畸形率升高[40] [41]。此外，微纳米塑料诱导产生的ROS使精子DNA片段化，导致睾丸激素水平下降，BTB完整性遭到破坏[42]。

PS-MPs可引起大鼠睾丸组织中多种炎症因子升高，包括IL-6、NF-κB、IL-1β、TNF-α和环氧合酶2 (COX-2)的活性，使用抗炎物质干预时可缓解相关炎症所导致的损伤[27] [43]。PS-MPs诱导小鼠睾丸炎症后，增加睾丸中的炎症因子，使精子发生障碍和BTB结构受损[18]。当公鸡饮用含有PS-MPs的水后，睾丸内出现炎症浸润和间质出血，BTB的完整性受到破坏，相关紧密连接蛋白Claudin3和Occludin的表达减少[44]。此外，PS MP暴露可诱导睾丸组织中JNK和p38 MAPK的磷酸化，引起炎症反应和BTB结构损伤[45]。许多研究表明氧化应激和MP引起的炎症反应之间具有相互作用，机体暴露于MPs时会消耗抗氧化能力，导致炎症。

生殖系统的发育和调节依赖于HPG，在雄性动物中，HPG轴负责睾酮的分泌和精子发生的调节。MPs含有多种内分泌干扰化学物质(EDCs)和其他有害化合物，许多EDCs的结构与特定的激素受体具有相似性[17]。研究表明MPs在雄性小鼠中的暴露降低血清中FSH、LH和睾酮的浓度，并下调睾酮生成相关基因的表达，升高雌二醇水平，破坏HPG轴[10] [46] [47]。在精子发生过程中，睾丸支持细胞产生大量的丙酮酸并传递给各级生精细胞，为初级精母细胞和精子细胞的减数分裂提供所需的能量[48]。在MNPs暴露的精母细胞中，细胞中一些特异基因表达的变化可能在不同水平上改变精母细胞的丙酮酸代谢，其中PS-MPs暴露后丙酮酸代谢和甲状腺激素代谢的改变主要导致精子发生障碍，而视黄酸代谢途径的改变与PS-NPs暴露减少精母细胞密切相关[49]。在水生动物中，PS-MPs通过减少能量产生和细胞活力来影响精子游泳性能，从而降低配子碰撞的可能性，影响牡蛎的受精率[50]。

5. 展望

MNPs作为一种新型的环境污染物，威胁着人类和动物的健康，通过氧化应激、炎症反应、干扰内分泌、改变代谢等途径损害雄性动物的生殖系统。不同类型、大小以及剂量的MNPs所发挥不同的作用机制，但这些研究结合实际还存在一定的局限性。首先，许多研究中使用的MNPs的浓度远高于环境中暴露的浓度，且商品化的MNPs不能反映其在实际环境中所诱导的生物效应。其次，MNPs种类繁多，不同来源、化学成分、形状和粒径等对雄性生殖毒性作用机理需进一步开展研究。此外，不同动物所处的环境差异大，所暴露的MNPs也存在很大差异，对生殖毒性的影响也需进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。