发育性癫痫性脑病的精准诊疗研究治疗进展

Research Progress on Precise Diagnosis and Treatment of Developmental and Epileptic Encephalopathies

摘要: 发育性癫痫性脑病(developmental and epilepsy encephalopathies, DEEs)是指起病于发育期，以精神运动发育迟缓或倒退为特征的一组癫痫性脑病综合征。DEEs病因及致病机制复杂，遗传因素占据主导地位。当前，病因驱动治疗已成为制定DEEs管理方案的核心，个别综合征亦有特定的药物适应症。本文综述了目前DEEs的遗传学病因及新型抗癫痫药物在DEEs中的应用前景。旨在优化治疗方案，强调个体化精准诊疗，为提高对这一罕见癫痫疾病的理解和管理提供理论支持。

Abstract: Developmental and epileptic encephalopathy (DEEs) refers to a group of epileptic encephalopathy syndromes that begin in the developmental period and are characterized by development delay or regression. The etiology and pathogenesis of DEEs are complex, with genetic factors dominating. Currently, etiology-driven treatment has become the core of DEEs management, and certain syndromes also have specific drug indications. This article reviews the current genetic etiology of DEEs and the prospects for applying novel antiepileptic drugs in DEEs. It aims to optimize treatment plans, emphasize individualized and precise diagnosis and treatment, and provide theoretical support for improving understanding and management of this rare epilepsy disease.

1. 引言

根据国际抗癫痫协会(International League Against Epilepsy, ILAE)于2017年提出的定义，发育性癫痫性脑病(developmental and epilepsy encephalopathies, DEEs)是一组具有临床和遗传异质性的严重神经发育障碍疾病，以难治性癫痫发作、发育迟缓和癫痫猝死风险增加为特征[1] [2]。据统计，DEEs的总体发病率已超过1/2000例活产儿[3]，且新生儿期起病的DEEs患儿2岁时死亡率达50%以上[4]。DEEs的高致残率及致死率，使其成为最严重的一类癫痫疾病。DEEs病因及致病机制复杂，遗传因素占据主导地位[5]。多种因素制约了临床医生制定有效的DEEs治疗策略，包括基因异质性导致治疗方案个体化困难，诊断复杂性增加治疗难度，药物抵抗性与不可逆的神经损伤制约了疗效，治疗成本及可及性限制了覆盖面等等。针对病因的治疗决策将成为最期待的治疗方向，本文就DEEs的遗传学病因及精准治疗研究进展展开综述，旨在帮助临床医生深入了解DEEs病因学及治疗进展。

2. DEEs的遗传学病因

DEEs病因复杂，超过60%可明确病因，遗传学因素为主要致病原因，约50%存在致病性遗传突变[4] [5]。截至2024年10月，人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM)已记录有125个与DEEs相关的基因。这些基因涉及多种致病机制，涵盖离子通道病、神经元分化与迁移异常、突触功能异常、能量代谢及线粒体功能障碍等[5]。

2.1. 离子通道类基因

离子通道是一类跨细胞膜的大分子蛋白质，通过调节离子在神经元细胞膜内外的流动以及产生的膜电位变化来调节神经元兴奋性。当编码离子通道蛋白的基因发生突变时，可能会干扰离子通道的正常功能，导致神经电网络紊乱和神经兴奋性异常改变，最终诱发癫痫发作。近三分之一的基因参与编码离子通道蛋白，以钠、钾离子通道基因最为常见，此外，一些配体门控离子通道在DEEs发病中亦起关键作用[6]。

2.1.1. 钠离子通道类基因

电压门控钠离子通道(Voltage-Gated Sodium Channel, VGSC)由单个跨膜成孔的α亚基和一个或多个辅助β亚基组成[6]。目前已确定VGSC的α亚基有9种，即Nav 1.1~Nav 1.9 [6]。SCN1A (编码Nav1.1)、SCN2A (编码Nav1.2)和SCN8A (编码Nav1.6)高表达于中枢神经系统，负责编码95%以上的脑VGSC，并深度参与神经元动作电位的起始和传播，其致病性突变与DEEs密切相关[7]。

钠离子通道基因变异主要分为功能缺失型(Loss-of-function, LOF)和功能获得型(Gain-of-function, GOF)。例如，约80%~90%的DS源于抑制性中间神经元SCN1A基因发生LOF变异，引发钠离子通道功能严重受损乃至完全失效[7]。而在2017年，Sadleir LG等人[8]揭示了SCN1A特定的表型-基因型相关性，定义了早期婴儿SCN1A脑病，这是DEEs表型谱中最严重的类型。与DS不同，其发病早、发育障碍重，并伴有独特的高动力性运动障碍，与GOF有关，且大多患者存在一个复发性的新发错义突变：Thr226Met [8]。值得注意的是，即使钠离子通道基因突变类型相同，个体间在临床表现、病程进展、治疗响应及预后方面亦展现差异，凸显了个体遗传背景、环境因素及钠通道突变位点特异性功能改变对相关DEEs表型谱的广泛影响。

2.1.2. 钾离子通道类基因

电压门控钾离子通道是由2个α亚基和2个β亚基组成的四聚体，广泛存在于真核细胞，参与神经元静息电位的形成及动作电位复极化，直接调控动作电位的频率及幅度[9]。目前已知DEEs相关钾离子通道类基因有KCNA2、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCNT2、KCNB1等。且绝大多数基因变体为LOF型，通过抑制钾离子通道表达及开放频率，影响神经元的复极化及阈值，导致神经元兴奋性异常升高而触发癫痫发作。KCNQ2基因LOF变异是EIDEE最常见的病因之一，表现为难治性癫痫发作及严重的发育迟缓。这些儿童的癫痫发作通常对钠离子通道阻滞剂反应良好，因此被推荐作为一线治疗手段。然而有关KCNQ2 GOF变异的报道较少，已报道的所有变异点均位于钾通道压力敏感结构域内，且与一种特定表型相关，即新生儿期无癫痫发作，这也成为区分KCNQ2功能变异类型的一个可靠临床特征。此外，除LOF，在DEEs中亦鉴定出了GOF以及LOF + GOF型的KCNA2致病性变异体[10]。而50%的EIMFS患者存在致病性KCNT1 GOF突变。

2.1.3. 配体门控离子通道GABA受体

γ-氨基丁酸(Aminobutyric acid, γ-GABA)是脑内最主要的抑制性神经递质。在成熟大脑中，γ-氨基丁酸与离子型GABA-A受体结合介导氯离子内流，促使膜超极化，抑制神经元过度兴奋，从而维持神经系统平衡。大量临床前和临床证据均表明，药物、毒素、基因缺陷或其他疾病状态(包括癫痫发作本身)均可能导致GABA能抑制性发生改变，从而促进或维持癫痫活动[5]。研究发现，GABA-A受体基因突变可能是DEEs的潜在生物标志物，包括GABRA1、GABRB1、GABRB2、GABRB3、GABRG2等基因[11]。传统观点认为：GABA-A受体基因LOF变异可致使GABA-A受体功能缺陷，引发大脑环路过度兴奋，进而触发异常放电和癫痫发作。然而，近期研究报道指出，GABA能活性的增强反而与更严重的癫痫表型相关联，还可能对增强GABA能抑制效应的ASMs表现出超敏反应[11]-[13]。这表明传统上认为GABA-A受体活性导致兴奋/抑制失衡的观点在某些情况下可能不再成立，使得临床医生在选择治疗方案时面临更大的挑战。未来的研究方向应聚焦于探究GABA能活性增加如何促成重度遗传性癫痫的发病机制，这一探索对于指导抗癫痫药物的研发及优化治疗方案，特别是针对GABA-A受体的负变构调节剂的应用，具有重要意义。

2.1.4. 配体门控离子通道谷氨酸受体

谷氨酸(glutamate)是中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质。谷氨酸水平病理性升高可致神经元异常兴奋及氧化应激损伤，诱发癫痫发生。谷氨酸受体主要分为离子型和代谢型两类[13]。其中，离子型受体属于配体门控离子通道，通过与谷氨酸结合调控离子通道，触发兴奋性突触后电位，包括α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR)、海人藻酸受体(kainate acid receptor, KAR)和N-甲基-D-天门冬胺酸受体(N-methl-D-aspartate-receptor, NMDAR) [14]。其中，NMDAR参与促进树突和轴突结构的发育及突触可塑性的形成，在神经系统发育中发挥重要作用。NMDAR相关基因(如GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRIN2D等)的遗传变异已被确定为DEEs的遗传决定因素，将导致神经兴奋阈值降低，并影响大脑结构和功能。

3. DEEs的新药研究进展

DEEs治疗主要是以经验治疗为主，即通过“试错”不断调整用药方案，而非针对性治疗。目前全球范围内已经有近30种不同的ASMs得到批准使用。这些药物主要通过调节γ-氨基丁酸、谷氨酸在内的神经递质或电压门控离子通道进而调控神经元兴奋性。同时，新型ASMs靶点包括5-羟色胺能系统、脑胆固醇代谢等，多样化的药物靶点可能会为DEEs治疗提供更多选择。与此同时，部分综合征存在特定的药物适应症，有助于临床实践中精准诊疗的实施。

3.1. 大麻二酚(Cannabidiol, CBD)和芬氟拉明(Fenfluramine, FFA)

CBD是植物大麻素的主要成分之一，具有抗惊厥、减轻神经炎症等作用，具体抗癫痫机制尚未阐明[15]。FFA是苯丙胺的衍生物，最初作为抗抑郁药及食欲抑制剂广泛使用。FFA先后被美国和欧盟批准用于控制DS及LGS相关的癫痫发作[16]。FFA抗癫痫的可能机制包括：1) 选择性抑制5 -羟色胺(5-HT)再摄取，增加5-HT水平；2) 竞争性结合5-HT受体，从而拮抗其活性；3) 直接作用于σ1-R (一种调节神经递质的伴侣分子)或间接作用于大麻素1型受体(CB1R)，从而调节NMDAR介导的兴奋作用[15] [17]。当一线治疗药物无法控制DS和LGS相关的癫痫发作时，CBD和FFA均可作为有效添加药物，然而国内目前尚无这两种药物。未来则需通过严谨的试验设计，进一步评估二者单独用于治疗DS和LGS相关的癫痫发作的安全性和有效性。

3.2. 加奈索酮(Ganaxolone)

加奈索酮是一种内源性别孕烯醇酮的人工合成类似物，可激活GABA-A受体。2022年3月，加奈索酮获得FDA的批准，用于控制2岁及以上的CDD相关的癫痫发作[18]。一项纳入50名CDD患者的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究(NCT03572933)结果显示，在经过加奈索酮治疗17周后，CDD患者的运动性发作总发作频率下降46.9%，有显著下降的趋势。但同时也出现了一些治疗相关的不良反应，其中嗜睡、发热、呕吐和上呼吸道感染是最常见的不良反应[18]。与此同时，期待未来能够开展更多的大样本临床研究，探讨加奈索酮对CDD患儿的生活质量和社会适应性功能是否有益，以期进一步规范CDD的用药方案和临床医生的诊疗行为。

3.3. 西诺贝特(Cenobamate, CNB)

CNB具有互补的双重作用机制：① 能够增强并调节GABA-A受体；② 抑制电压门控钠离子通道[19]。Makridis KL等人[19]使用CNB治疗4例成人DS患者，结果发现，4名患者癫痫发作频率均下降>80%，且耐受性良好，无严重不良反应。尽管SCN1A LOF变异相关的DS患者本应避免使用CNB，但此项研究中却显示出一定的疗效，与既往的报道相符[20]。这种效应的变异性可能源于特定的SCN1A基因突变对通道结构和生理特性的独特影响所致。另一项纳入4名LGS成人患者的病例系列研究初步显示出CNB作为LGS辅助治疗的有效性，在给予200~300 mg/天的CNB治疗后，患者的癫痫发作频率减少了25%~74% [21]。然而，鉴于以上两项研究的样本量较小，故无法对CNB在LGS及DS患者中的有效性和安全性得出确切的结论。此外，缺乏高质量临床数据支持CNB在儿童癫痫治疗中的应用。

3.4. 氨己烯酸(Vigabatrin, VGB)

VGB是一种γ-氨基丁酸氨基转移酶(γ-Aminobutyric acid aminotransferase, GABA-AT)抑制剂，通过抑制GABA的降解从而增强GABA能抑制效应[22]。VGB是治疗IESS的一线药物，推荐使用剂量为50~150 mg/(kg·d) [22]。国际婴儿痉挛症研究协作组(International Collaborative Infantile Spasms Study, ICISS)于2017年发布了一项随机、多中心、开放标签的临床研究，分别观察了VGB联合激素和单用激素治疗IESS的疗效，结果显示，联用组72%临床发作完全缓解，有效率显著高于单用激素组(57%) [22]。虽然既往的系统综述表明激素为终止痉挛发作的最佳单一治疗，但此研究提出了一种治疗效果更好的方案，即VGB联用激素[22] [23]。然而，ICISS研究了此方案的长期疗效，进行了为期18个月的随访，结果显示，联合治疗并未带来显著的发育及癫痫结局的改善[23]。尽管目前大多临床医生均会选择VGB联合激素治疗的方案，但其效果与预期可能并不相符。此外，长期使用VGB后，多达三分之一的患者将出现从不同程度的视网膜损伤，一定程度上限制了VGB的临床应用[24]。

3.5. 褪黑素(Melatonin, MT)

褪黑素(Melatonin, MT)由松果体分泌，负责调节人体的昼夜节律[25]。对于合并睡眠障碍的IESS患儿，MT正逐渐显示出治疗潜力[26]。既往的研究报道显示：癫痫患者体内固有的MT水平较低[27]。而使用促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin, ACTH)治疗的IESS患儿，其体内褪黑素水平降低将进一步降低，面临更高的睡眠障碍风险[28]。因此，对于此类患儿，外源性补充MT可以改善ACTH对睡眠质量的负面影响，提升IESS患儿的睡眠质量[29]。最近的研究表明，与单独应用ACTH或MT相比，联合应用ACTH和MT能更有效地促进昼夜节律基因的表达，并改善NMDAR相关癫痫发作[29]。一项单中心随机对照研究结果也显示，当使用ACTH的IESS患儿每晚睡前0.5~1小时被给予3 mg MT作为补充治疗时，患儿的睡眠质量显著改善，表现为入睡潜伏期缩短，且血清褪黑素水平提高(p < 0.05)，癫痫发作频率百分比有下降趋势，这与先前的研究结果一致[30] [31]。然而，关于DEEs患儿应用褪黑素的研究数量有限，而且各研究中使用的剂量差异性较大，目前已有研究中临床使用的MT剂量最高达18 mg [32]。同时，当前研究受限于小样本量及短期观察，缺乏长期随访数据。

此外，瑞替加滨(Retigabine, RTG) [33]、加巴喷丁(Gabapentin, GBP) [34]等通过调节电压门控钾离子通道，在DEEs治疗中正逐步展现出潜在的应用前景。不同的新型抗癫痫药物在疗效上各有特点，在临床实践中，在选择抗癫痫药物时，需全面评估患者的个体化特征，并权衡药物的疗效、安全性(包括副作用)、以及用药的便捷性等多重因素。此外，鉴于医学研究的持续进步与新型药物研发的蓬勃发展，我们有理由相信，未来抗癫痫药物的选择将更加多样化，且药物疗效与安全性将得到进一步提升，从而为患者提供更加优化的治疗方案。

4. 小结与展望

目前诊断DEEs并不困难，但仍缺乏精准有效的临床用药方案。DEEs致病机制研究的进展为新药的开发以及其他治疗领域药物在神经科领域的再利用提供了机会。有望扩大DEEs治疗药物的选择范围，并可能改变特定DEEs的治疗方案。虽然控制癫痫发作是目前DEEs治疗的主要目标，各种国内外研究也以癫痫发作频率下降作为主要结局指标。然而，仅仅控制癫痫发作并不足以提升DEEs患儿的整体生活质量，需进一步探索如何改善患儿的发育里程碑、认知和社交功能，以最大程度提高患儿的生活质量，减轻家庭和社会的负担。同时，DEEs的病因和发病机制相当复杂，DEEs患儿不仅存在难治性的癫痫发作，还遗留严重的神经功能障碍，对其生活质量产生实质性影响。鉴于单一学科临床医师在制定治疗策略时具有局限性，应开展多学科(神经外科、神经内科、放射科、儿童保健科)诊疗模式，进行个体化综合治疗，使DEEs患者更好获益。

NOTES

^*通讯作者。