3.0T-MRI表观扩散系数预测肺腺癌脑转移全脑放疗联合化疗疗效

3.0T-MRI Mean Apparent Diffusion Coefficient May Predict Tumor Response to Whole-Brain Radiation Therapy Combined with Chemotherapy in Lung Adenocarcinoma Patients with Brain Metastases

摘要: 目的：探讨表观扩散系数(ADC)对肺腺癌多发脑转移全脑放疗联合全身化疗疗效的预测作用。方法：选取青岛大学附属医院2019年7月~2023年7月收治的60例肺腺癌合并多发脑转移行WBRT联合化疗的患者，于治疗前、治疗开始后12周内行磁共振弥散加权成像检查测定ADC值。依据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)评价疗效，讨论治疗前MRI扩散加权成像表观扩散系数(pre-ADCmean)、δADC值与放化疗疗效之间的关系。结果：60例患者中同步放化疗治疗有效者32例，无效者28例。治疗有效组pre-ADCmean高于治疗无效组(P < 0.05)。ROC分析结果显示，pre-ADCmean值预测肺腺癌多发脑转移患者同步放化疗疗效的曲线下面积(AUC) > 0.70，有一定预测价值。结论：3.0T-MRI扩散加权成像表观扩散系数可预测肺腺癌多发脑转移行全脑放疗联合化疗疗效。

Abstract: Objective: The objective was to evaluate the performance of ADC as a predictor of treatment outcomes associated with WBRT and chemotherapeutic agents in patients affected by lung adenocarcinoma (LUAD) originating in brain metastases (BMs). Methods: A retrospective analysis was conducted of 60 patients with LUAD with BMs who underwent WBRT and chemotherapy at the Affiliated Hospital of Qingdao University from July 2019 to July 2023, and measured the ADC value by DWI imaging before and within 12 weeks after treatment. According to the response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), the efficacy was evaluated, and the relationships between pre-ADCmean and δADC values on MRI diffusion-weighted imaging and the efficacy of radiotherapy and chemotherapy were discussed. Results: Among the 60 patients, there were 32 responded to chemoradiotherapy, while 28 did not. The pre-ADCmean values of the effective group was higher than that of the ineffective group (P < 0.05). The ROC analysis showed that the pre-ADCmean value had a predictive value for the efficacy of concurrent chemoradiotherapy in patients with multiple brain metastases from lung adenocarcinoma, with an area under the curve (AUC) of >0.70. Conclusion: The apparent diffusion coefficient of 3.0T-MRI diffusion-weighted imaging can predict the efficacy of whole brain radiotherapy combined with chemotherapy for multiple brain metastases from lung adenocarcinoma.

1. 研究背景

随着癌症患者生存时间的延长，肿瘤脑转移发生率逐渐升高，其发病率是原发脑肿瘤的10倍，诊断通常由放射科医生做出，MRI是诊断脑转移瘤重要的手段[1]-[4]。有研究表示脑转移瘤占所有恶性肿瘤的2%，在所有转移瘤中占12.1%，黑色素瘤、肺癌、乳腺癌都是发生脑转移的主要肿瘤[1]，其中以黑色素瘤最高(28.2%)，肺腺癌次之(26.8%)，而脑转移患者中位生存时间最长的则是前列腺癌、细支气管肺泡癌和乳腺癌[5] [6]。总之，非小细胞肺癌(NSCLC)易发生脑转移，其中肺腺癌(LUAD)已经成为肺癌中最易发生脑转移的类型。

随着治疗手段的进步，肺癌患者五年生存率不断提高，脑转移发病率也逐渐上升。脑转移与肺癌患者死亡率显著相关，但是在过去10年里，恶性肿瘤脑转移的治疗方法并没有显著有效的进展[4] [7]。由于血脑屏障、血肿瘤屏障的存在，以及脑部特殊的微环境对肿瘤细胞施加的选择压力，塑造了脑转移瘤独特的转移过程和治疗反应，并且阻碍了抗肿瘤药物发挥作用[8] [9]。目前放疗及手术仍是脑转移瘤的主要治疗方法，免疫治疗还有靶向治疗也是重要治疗手段，而化疗因为血脑屏障以及大脑的外排泵的存在，很难在脑转移瘤部位达到治疗浓度[10]，因此对于晚期NSCLC伴有脑转移患者，在放疗的同时进行全身化疗及靶向治疗是目前最主要的治疗手段[11]。据我们所知，WBRT的治疗反应缺乏有效的早期预测指标。因此，开发早期影像或生物学指标衡量肺腺癌脑转移放化疗疗效，提前筛选出反应差的患者以指导调整治疗方案，减少不必要的毒性和医疗费用已成为当务之急。

近年来，较新的磁共振影像技术已经代替传统磁共振影像技术用于肿瘤患者的诊断和预后。磁共振扩散加权成像(DW-MRI)可以检测水的流动性，检测到由于细胞损伤引起的水扩散改变而导致的细胞毒性水肿，我们可以从中测量表观扩散系数(ADC)以量化水分子的扩散[12]。这使得MR影像脱离了单纯依赖解剖结构和形态变化的方法，深入到微观分子层面。DW-MRI一开始是广泛应用于神经肿瘤学领域的肿瘤病理学评估，现在其已经广泛应用于各种恶性肿瘤的诊断、良恶性和不同组织类型的鉴别和治疗评估[13] [14]。肿瘤的表观扩散系数(ADC)读数也被认为对脑转移癌有一定的预后价值和诊断价值[12]，先前的研究表明，ADC值可用于区分某些类型的脑肿瘤[14] [15]。然而，ADC值作为脑转移治疗疗效指标的有效性仍存在争议。

本次回顾性研究发现，3.0T-MRI测得的肺腺癌脑转移病灶的表观弥散系数与WBRT联合化疗的疗效密切相关。在这项研究中，我们评估了ADC值作为肺腺癌多发脑转移患者放化疗前治疗反应的预测指标。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料及病例纳入

回顾性分析2019年7月至2023年7月青岛大学附属医院行WBRT联合化疗的肺腺癌脑转移患者60例。取得所有患者知情同意。病例入选标准：(1) 病理穿刺诊断肺腺癌脑转移；(2) 多发脑转移采用全脑放疗联合化疗治疗；(3) 治疗前未接受过放疗或化疗；(4) 在治疗前和治疗后4周内有可用的脑MRI增强扫描图像。病例排除标准：(1) 非同步放化疗患者；(2) 同时患有其他肿瘤；(3) 病历资料不全；(4) 不能测量影像ADC值。

2.2. 治疗方案

2.2.1. 同步放化疗

我们收集的患者均行WBRT联合化疗。WBRT使用标准技术，剂量均为10 f/30 Gy。根据NCCN指南，60例肺腺癌脑转移患者化疗方案均采用培美曲塞、顺铂联合贝伐珠单抗(培美曲塞500 mg/m²、顺铂75 mg/m²、贝伐珠单抗15 mg/kg)，在治疗过程中根据病情调整剂量和次数，每3周化疗1次。其中26例基因突变患者除了化疗还进行了相应突变的靶向治疗。

2.2.2. 疗效评价

依据实体瘤的RECIST1.1疗效评价标准评价同步放化疗治疗结束后疗效。治疗有效组包括：颅内完全缓解(iCR，所有靶病变消失)和颅内部分缓解(iPR，靶病变直径总和减少至少30%)。治疗无效组包括：颅内稳定疾病(iSD，既没有足够的缩小以符合iPR，也没有足够的增加以符合iPD)和颅内进展疾病(iPD，至少20%的目标病变直径总和增加)。

2.3. 磁共振影像及ADC值测量

2.3.1. 磁共振成像设备和参数

使用GE Discovery MR750 3.0T (Discovery MR750 3.0T|GE HealthCare (United States)) MRI扫描仪，8通道头部相控阵线圈，患者采取仰卧位。MRI常规扫描：三平面定位扫描后，分别行横断面TSE序列T1WI和T2WI脂肪抑制扫描。T1WI扫描参数：TR2200 ms，TE33 ms，ST5.5 mm，层间距1 mm，矩阵256 × 256；T2WI扫描参数：TR4000 ms，TE99 ms，ST5.5 mm，层间1 mm，矩阵320 × 256；FLAIR扫描参数：TR9000 ms，TE85 ms，ST5.5 mm，层间1 mm，矩阵256 × 192。动态增强扫描：采用Thrive序列，造影剂经前臂静脉注射葡甲胺(Gd-DTPA)，按0.2 mmol/kg体重，用高压注射器以2 ml/s的速度注射，然后以2 ml/s的速度向20 ml导管内注入0.9%氯化钠溶液，造影剂注射前注射1次，40 s左右注射造影剂，共扫描8次。以正常信号为标准，在平扫时判断聚焦信号，并在工作站上进行图像后处理和血流动力学分析。扩散加权成像：采用自旋回波–回波平面成像技术(SE-EPI)，TR4700 ms，TE98 ms，矩阵192 × 192，ST5.5 mm，层间距1 mm，b值为0和1000 s/mm²。由磁共振成像设备的操作控制台自动计算ADC值。

2.3.2. 感兴趣区域(Region of Interest, ROI)的选择和数据测量

由本院经验丰富的放射科医师阅片，参照常规T2WI、T2WI和FLAIR序列，在DWI处理后的表观扩散系数图上，以1000 s/mm²作为扩散敏感系数(b值)。选择ADC图显示肿块的最大横截面或/及上下两层，将感兴趣区置于病变中央，信号置于最大层或/或其上、下层，尽量避免肉眼可见的出血、液化、坏死及囊性变性。我们选择三个最大转移灶，从中计算平均ADC值(ADCmean)。对于治疗前后变化，我们用δADC表示，δADC = (治疗后ADC值 − 治疗前ADC值)/治疗前ADC值。

2.4. 统计学处理

SPSS 25.0统计软件用来进行数据分析。计量资料以$\overline{x}\pm s$ 表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料以率表示，采用χ²检验。预测价值采用ROC分析，AUC (area under curve，曲线下面积) > 0.9表示预测价值高，AUC > 0.70~0.90表示有一定预测价值，AUC > 0.5~0.7表示预测性能差。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者的疗效评价

我们共对60名肺腺癌合并多发脑转移行WBRT联合化疗(及可能的靶向治疗)的患者进行了回顾性分析。患者一般信息及疗效评价见表1。

Table 1. Patient’s information

表1. 患者一般信息

	值	范围或百分比
患者总数	60	/
年龄，岁(中位数)	61	32~79
<70	50	83.3%
≥70	10	16.7%
性别
男	37	61.7%
女	23	38.3%
基因突变状态
野生型	33	55.0%
突变型	27	45.0%
颅内治疗反应
iCR	0	0.0%
iPR	32	53.3%
iSD	22	36.7%
iPD	6	10.0%

3.2. 不同疗效肺腺癌多发脑转移患者的DW-MRI表观扩散系数比较

60例患者中，治疗有效患者放化疗前的ROI平均ADC值(pre-ADCmean)高于治疗无效组，统计学差异显著(P < 0.05)，而δADC值在不同疗效间未见明显统计学差异(见表2)。

Table 2. Comparison of ADC, nADC and δADC values in patients with different therapeutic effects

表2. 不同疗效患者ADC、nADC及δADC值的比较

定量参数	有效组($\overline{x}\pm s$ )	无效组($\overline{x}\pm s$ )	t	P
pre-ADCmean (×10^−^3 mm^2/s)	1114.83 ± 154.63	997.45 ± 140.44	−3.061	0.003
post-ADCmean (×10^−^3 mm^2/s)	1574.04 ± 335.58	1312.44 ± 244.11	−3.409	0.001
δADC	0.417 ± 0.255	0.322 ± 0.214	−1.545	0.218

3.3. pre-ADCmean预测肺腺癌多发脑转移患者同步放化疗疗效的ROC分析

Figure 1. ROC curve of pre-ADCmean changes predicting the efficacy of WBRT combined with chemotherapy in LUAD with BMs

图1. pre-ADCmean变化预测肺腺癌脑转移全脑放疗联合化疗疗效的ROC曲线图

Figure 2. Intracranial tumor response rate with mean ADC value of ROI above or below a cutoff value (1009.78 × 10⁻³ mm²/s)

图2. 颅内肿瘤治疗反应，ROI平均ADC值高于或低于临界值(1009.78 × 10⁻³ mm²/s)

通过ROC曲线分析，治疗前MRI扩散加权成像表观扩散系数预测肺腺癌多发脑转移患者同步放化疗疗效的AUC为0.717 (95%CI：0.588~0.847)，具有中等预测价值(见图1)，最佳截断值为1009.78 × 10⁻³ mm²/s，此时灵敏度为0.750，特异度为0.571，约登指数为0.321。ROI平均ADC值高于1009.78 × 10⁻³ mm²/s的患者颅内肿瘤反应率更高(66.7% vs 33.3%，P = 0.011，见图2)。

3.4. pre-ADCmean在不同基因突变状态下对放化疗疗效的预测能力

接下来我们根据基因突变状态分为野生型和突变型两组，并且突变型患者均进行了相应的靶向治疗。应用相应靶向药物的突变组患者治疗有效率显著高于单纯应用放化疗的非突变组患者(P = 0.017) (见表3)。突变型患者的pre-ADCmean值在治疗有效和无效组之间未出现统计学差异(P = 0.103)，但是野生型患者中治疗有效组的pre-ADCmean值显著高于无效组(P = 0.015)；无论是治疗有效组还是治疗无效组，不同基因型患者间的pre-ADCmean无显著差异(见表4)。然后我们单独对野生型组进行ROC分析发现，在野生型患者组内pre-ADCmean预测肺腺癌多发脑转移患者同步放化疗疗效的AUC为0.760 (95%CI：0.590~0.930)，具有中等预测价值(见图3)，最佳截断值为1049.28 × 10⁻³ mm²/s，此时灵敏度为0.769，特异度为0.700，约登指数为1.469。

Table 3. Comparison of treatment effective rate in patients with different genotypes

表3. 不同基因型患者治疗有效率的比较

基因型	有效组	无效组	χ^2值	P
野生型	13	20	5.725	0.017
突变型	19	8
总计	32	28

Figure 3. ROC curve of pre-ADCmean changes predicting the efficacy of WBRT combined with chemotherapy in wild-type patients with LUAD with BMs

图3. pre-ADCmean变化预测肺腺癌脑转移野生型患者全脑放疗联合化疗疗效的ROC曲线图

Table 4. System resulting data of standard experiment

表4. 标准试验系统结果数据

	突变型pre-ADCmean (×10^−^3 mm^2/s)	野生型pre-ADCmean (×10^−^3 mm^2/s)	t	P
有效组($\overline{x}\pm s$ )	1106.40 ± 157.75	1127.17 ± 155.45	0.368	0.715
无效组($\overline{x}\pm s$ )	989.14 ± 181.08	1000.77 ± 126.12	0.194	0.847
t	−1.690	−2.567
P	0.103	0.015

4. 讨论

肺癌脑转移是成人常见的颅内肿瘤[14]，全脑放射治疗仍然是肺癌脑转移的标准治疗方法[16]，尤其适用于多发性脑转移的治疗。有效评估脑转移治疗效果对患者的进一步治疗至关重要。尽管近年来成像技术和图像分析方法取得显著进展，临床MRI仍主要用于宏观结构特征的定性评估，且往往依赖主观解释，未能充分进行多种病理生理特征的定量分析。最近，定量成像和成像生物标记物的开发领域正在走向成熟。在本研究中，我们深入探讨了DW-MRI的定量分析方法，通过测定表观扩散系数(ADC)值来量化组织内水分子扩散的情况。

DW-MRI可测量由布朗运动引起的水分子位移，而ADC是其扩散幅度的度量。水分子在扩散过程中，在与大分子和细胞膜接触时的扩散率会显著降低，从而使得我们可以通过ADC评估细胞膜完整性、细胞密度以及水分子与大分子之间相互作用程度。有研究表明ADC可以作为细胞密度的代替物[17]，并且ADC已经在多种恶性肿瘤的诊断、鉴别和治疗评估中发挥了作用。Alicia等人[18]对食管癌进行研究发现随治疗变化的δADC值可以预测新辅助同步放化疗的疗效。在Zhao等人[19]的研究中，NSCLC脑转移行全脑放疗前ADC值高意味着预后较好，ADC升高预测肿瘤治疗反应的敏感度为68.4%，特异度为66.7%，这与我们的研究结果相同，治疗有效组的pre-ADCmean显著高于无效组。但是Zhao等人的研究仅针对接受全脑放疗的非小细胞肺癌患者，而晚期肺腺癌合并脑转移的治疗方案则通常考虑患者具体情况，包括靶向治疗及化疗[10]。此外，非小细胞肺癌种类较多，ADC值在不同亚型的非小细胞肺癌脑转移间存在着显著差异的研究已有报道[20]。我们专注于ADC值预测肺腺癌多发脑转移在同步放化疗的能力，研究结果表明肺腺癌多发脑转移患者在行全脑放疗联合同步化疗前的平均ADC值越高，意味着疗效越好，治疗前平均ADC升高预测颅内转移瘤治疗反应的敏感度为0.750，特异度为0.571，我们的研究填补了该领域的研究空白，并取得了积极的结果。

在我们进一步研究中，肺腺癌脑转移经放化疗12周内ADC值都有不同程度的升高。虽然治疗有效组的δADCmean有着高于治疗无效组的趋势，但并未出现统计学差异。我们分析可能与时间节点有关，虽然我们选择了治疗开始12周内行DWI-MRI的患者，但由于本研究为回顾性分析，患者行检查的时间并不一致，且样本量较小，导致未现统计学差异。Jakubovic等人[21]的研究表示，脑转移瘤单纯放疗治疗应答良好的患者在治疗后1周和1月ADC值较低，并推测是由于治疗后放射引起的细胞毒性水肿、组织坏死物增加还有肿瘤血流量减少引起的水分子扩散降低导致。这与我们的研究结果相悖，本研究虽然未出现阳性结果，但仍然支持在肺腺癌多脑转移的治疗中，肿瘤细胞死亡、细胞膜破裂会导致水分子扩散增加ADC值升高。随后我们的研究根据基因型分组，探讨了在不同的基因型中pre-ADCmean预测肺腺癌多发脑转移患者放化疗预后的效果。研究结果发现在野生型患者中pre-ADCmean能更好的预测疗效，这提示在临床实践中对于无突变的野生型患者，我们可以在治疗前进行DW-MRI检查测量其ADC值，以预测治疗反应，指导其治疗方案的实施。

我们的研究仍存在着缺陷，一方面样本量较小，存在选择性偏倚；另一方面我们进行的是回顾性研究不能测定某一确定时间节点的ADC值。ADC值与肺癌脑转移患者总生存期的相关性有待进一步研究。我们期望通过扩大样本量以及长期随访来获取更多的信息。

同时，除了DW-MRI之外，还有几种影像方法被广泛应用于癌症的诊断和治疗结果的评估。灌注CT (PCT)可以测量肿瘤的血管生理学和血流动力学，可以区分不同类型肺癌的脑转移[22]。PCT参数可作为头颈癌局部放射治疗失败的独立预测因子[23]。弥散张量成像(DTI)在脑胶质瘤术前规划和术后预后风险评估、预测脑转移患者放疗反应具有重要价值[24] [25]。此外，结合动脉自旋标记(ASL)灌注增加了MRI在脑肿瘤的诊断监测和治疗后改变方面的准确性[26] [27]。这些影像技术在肺腺癌脑转移中的应用仍有待我们进一步研究。

5. 结论

综上所述，ADC值作为一种有效的潜在生物标志物，在肺腺癌多发脑转移患者接受全脑放疗联合化疗前测量脑转移瘤ADC值能够预测肿瘤的治疗反应，治疗前高ADC值意味着较好的预后。

致 谢

感谢为本研究提供指导的放射科医师，以及所有提供帮助的研究者。

NOTES

^*通讯作者。