基于“肺–肠”轴与黏膜免疫防治IgA肾病

Prevention and Treatment of IgA Nephropathy Based on Lung-Intestinal Axis and Mucosal Immunity

摘要: IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是多机制共同参与免疫介导的肾小球疾病，也是世界上最常见的原发性肾小球疾病，其病因及病理机制尚不明确，亦无特异性疗法，是国内外临床亟需解决的难题。现代医学研究表明IgA肾病与“肺–肠”轴和黏膜免疫关系密切，通过干预“肺–肠”轴传导对肾脏病产生调控作用，或可成为治疗IgA肾病的新靶点。且传统药物对IgA肾病的治疗经过多年发展已展现出其显著疗效及副作用小的优势。本文就目前“肺–肠”轴与黏膜免疫在IgAN发病机制中作用的研究进展进行归纳探讨，以期为未来从“肺–肠”轴与黏膜免疫角度寻找IgAN新的治疗靶点提供思路及为研究拓宽思路。

Abstract: IgA nephropathy (IgAN) is an immune-mediated glomerular disease that involves multiple mechanisms and is the most common primary glomerular disease in the world. The etiology and pathogenesis of IgA nephropathy are still unclear, and there is no specific therapy for IgA nephropathy, so it is a problem that needs to be solved urgently for both domestic and foreign clinics. Modern medical research has shown that IgA nephropathy is closely related to the “lung-intestinal” axis and mucosal immunity, and that interfering with the “lung-intestinal” conduction has a regulatory effect on renal disease, which may become a new target for the treatment of IgA nephropathy. Moreover, after years of development, traditional medicines for IgA nephropathy have demonstrated their remarkable efficacy and low side effects. In this paper, we summarize and discuss the current research progress on the role of lung-intestinal axis and mucosal immunity in the pathogenesis of IgAN, with a view to providing ideas and broadening the mindset for future research on finding new therapeutic targets for IgAN from the perspective of lung-intestinal axis and mucosal immunity.

1. 引言

IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎[1]，占中国原发性肾小球肾炎患者的一半，是东亚国家患者肾衰竭的主要原因，确诊后的10~20年内发生肾衰竭[2] [3]。典型特征是免疫球蛋白A (immunoglobulin A, IgA)及免疫复合物肾小球内沉积[4]。大多数患者症状不明显或有以血尿、蛋白尿为主的轻度症状，肾小球滤过率降低普遍较缓慢。因IgAN需要通过肾活检确诊[3] [5]，而许多疑似患者拒绝活检[6]，因此真实的发病率应该比统计的发病率更高。疾病[7]的病理学特征表现为，在免疫荧光检测下，可观察到肾小球系膜区存在IgA沉积，可能伴随或不伴随C3沉积并且在光学显微镜下其病理变化范围相当广泛，从轻微病变到新月体性肾炎都有可能出现。该病症病程较长且易反复，病情变化往往在呼吸道、消化道或泌尿道感染后发生，其中呼吸道感染最为突出。西医治疗本病多采用肾素–血管紧张素–醛固酮系统阻滞剂、糖皮质激素及免疫抑制剂控制高血压、尿蛋白及肾脏病理变化，可有效控制病情，但远期疗效仍欠理想，且长期使用存在副作用。中医药在肾病治疗方面有着独特优势，通过对机体功能的完整认识及辨证论治原则从根本上解决问题，疗效突出[8]。故本文对从“肺肠”轴论治IgAN的治疗的研究进展进行归纳探讨，以期为论治IgAN的研究拓宽思路。

2. 黏膜免疫论治IgAN

2.1. 发病机制

作为一种自身免疫性肾病，IgA肾病发病机制至今尚未完全明确，现达成共识的是免疫复合物沉积与引起的免疫炎症反应而损伤肾脏，“四重打击”学说[9]是目前国际上广受认可的学说，可概括为：第一重打击指的是IgAN患者体内循环中异常增多的半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1)；第二重打击：激活的免疫系统产生了针对Gd-IgA1的IgG抗体，第三重打击：特异性抗体IgG结合形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区；第四重打击：引起补体活化最终引起肾脏的炎症反应和损伤。

2.2. IgAN合并黏膜感染

IgAN和黏膜免疫联系密切，临床IgAN同时有咽炎、扁桃体炎和胃肠炎等黏膜感染症状。作为产生及分泌人体内大量IgA分子的主要场所[10]，黏膜相关淋巴组织尤其肠道相关淋巴组织(GALT)和鼻咽相关淋巴组织(NALT)被认为与IgA肾病密切相关[11]。多项证据表明，持续抗原刺激所致的黏膜免疫异常在IgA肾病发生发展过程中起重要作用，IgAN患者呼吸道或消化道黏膜感染时常可伴随血尿、蛋白尿的加重[12] [13]。GWAS全基因组关联研究[14]结果显示，多个IgAN易感基因与维持肠黏膜屏障及调节黏膜免疫反应相关，肠道IgA产生的免疫通路的扰动是IgAN发病的核心缺陷。有学者通过临床研究提出黏膜–肾脏轴，多种证据表明呼吸道、胃肠道及其相关黏膜与IgA有关，黏膜改变，如呼吸道感染可激活先天免疫系统，加重IgA肾病和促进疾病表现[15]。一项针对122例IgAN患者的黏膜受累情况调查结果显示，有91.8%的患者出现了黏膜受累症状，其中慢性咽炎的患病率为62.3%，慢性肠炎为35.2%，慢性扁桃体炎为32.8%，超过三分之一患者同时存在3种或3种以上的黏膜受累症状[16]。目前，针对调节黏膜免疫异常的治疗方法，如扁桃体切除术[17]、布地奈德胶囊、阿塞西普等已成为IgAN防治的新方向。

3. 肺–肠黏膜免疫与IgAN

3.1. 中医认识“肺–肠”轴

肺经与大肠经的经气相通，经络相连，表里配合，生理上相互协同，病理上相互影响，治疗上相互为用。《灵枢·经脉》中记载：“肺手太阴之脉……下络大肠……大肠手阳明之脉……，络肺……属大肠”。生理上，肺与大肠在津液代谢中密切相关。病理上，肺病及肠，《伤寒论》中记载：“太阳与阳明合病，喘而胸满者……宜麻黄汤”；肠病及肺，吴鞠通《温病条辨·卷二》中记载“阳明温病，下之不通……喘促不宁……肺气不降者，宣白承气汤主之”。在治疗上[18]，肠病治肺，《伤寒论》第235条记载：“阳明病，脉浮……宜麻黄汤”；肺病治肠，《伤寒论》中第242条记载：“小便不利，大便乍难乍易……宜大承气汤”。肺肠合治，己椒苈黄丸在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》记载：“腹满，口舌干燥，此肠间有水气，己椒苈黄丸主之”。本病患者多由脏腑亏虚致机体御邪无力则易招致邪气，外感之邪肺常先受之。肺与肾以经脉相连，外邪侵袭后可循经传肺，后直传于肾。肺脏与肾脏两者相互依存，金水相生，协同以维持生理平衡。当肾脏(母脏)受损时，其病理状态会波及肺脏(子脏)。肾络受损会导致精微物质无法固摄，水湿无法正常运化，进而引发血尿、尿液浑浊以及水肿。此外正气虚损驱邪无力，外感之邪久居肾络，日久易化生伏邪。占永立教授认为，本病属本虚标实之证，肺、脾、肾虚损为IgAN的发病基础，风邪兼夹他邪客于咽喉为诱发因素，内外合邪，疾病乃发[19]。国医大师任继学指出，喉肾相关是本病病理演变的关键环节，而咽喉受邪是发病的纽带[20]。咽为肺之门户，外邪侵犯，从咽至肺，循经侵入肾脏；若肾气不足，正气不足，邪毒易侵，袭击咽喉，形成肺–肾的恶性循环，故咽、肺、肾是IgAN病理演变的重要环节。

3.2. 现代医学认识“肺–肠”轴

随着对“肺–肠”轴脏腑转导通路研究的不断深入，我们已经认识到肺脏的病理生理变化与肠道微生物菌群的代谢之间存在着密切的联系。其核心病理机制主要包括黏膜免疫学说和肺肠菌群免疫应答学说，这两个学说为我们理解肺与肠之间的相互作用提供了新的视角[21]。其核心病理机制为黏膜免疫学说和肺肠菌群免疫应答学说[22]-[24]。全基因组关联研究(GWAS)发现了与肠道黏膜免疫相关的IgAN风险位点，这些风险位点涉及IgAN致病的关键环节，从基因遗传角度为黏膜免疫与IgAN的关联提供了证据[25]。Meijers等[26]首次提出的“肠–肾”轴学说，则为我们揭示了肠道菌群改变与肾脏病之间的紧密联系。根据这一学说，肾脏病的基础病理改变会导致排泄能力下降，进而造成内毒素在体内的潴留。肠道作为代谢的中间枢纽，其环境极易受到这种内毒素潴留的影响。当细菌及其代谢产物从肠腔转移入血时，会形成肠源性毒素，并在肾脏中堆积，这不仅会影响肾脏的代谢功能，还会对肾脏病的进程及其并发症产生显著的影响。胚胎学方面，肺与回肠等在胚胎组织发生上具有同步性[27]。免疫学方面，肠道免疫与呼吸道免疫都属黏膜免疫的范畴，研究[28]表明免疫可以在不同的黏膜部位转移，许多免疫细胞需迁移至肠道中才能发育成熟，如木瓜蛋白酶诱导的哮喘小鼠有结肠组织炎症的病理改变，体内CD4+T细胞亚群可特异性迁移到结肠黏膜固有层[29]。生化方面，研究[30]发现了小鼠肠道中表达出可降低肺泡表面张力的肺表面活性相关蛋白A。Huang等[31]的研究表明，存在于肠道的先天淋巴细胞(ILCs)在炎症发生时被白介素-25 (IL-25)和IL-33激活后进入淋巴管并通过血液循移至肺部，参与肺的免疫应答和组织修复。病理学方面，郑秀丽等[32]研究发现，肺病使肠道益生菌减少并且让致病菌数量增加，从而肠道菌群的改变也让肺部菌群发生变化，两者间存在相关性和同步性，肺病对肠道菌群的影响更为显著。微生态学方面，肺与肠道在微生物、游离的免疫细胞和炎症反应动态介导等方面密切联系[33]，研究[34]表明，肠道菌群是否平衡既影响消化功能，又影响呼吸道黏膜免疫防御，如冠状病毒2号感染的恒河猴[35]的肺部和肠道组织有明显的免疫反应。相关研究[36]明确指出，呼吸道黏膜所分泌的少量IgA能够迁移至骨髓内部，并在那里进行大量增殖，随后被释放到血液中，最终沉积在肾小球系膜区，从而触发该疾病的发生。从中医的角度来看，呼吸道黏膜因其位置和功能特性，可归入卫表的范畴，而卫表由肺所主宰[37]。此免疫复合物在骨髓中的异常增殖的现象，和中医理论中的“肾主骨”的理论不谋而合。

4. 治疗

4.1. 传统医学依据“肺–肠”轴

基于IgAN“本虚标实”基本病机，本虚多见脾肾气虚、气阴两虚证，是疾病发生的源头；风邪、痰湿、湿热、瘀血为标，是疾病恶化的因素；医治时应补气宣肺，从而驱邪外出，阻断邪气内侵于肾。曹式丽教授[38]治疗上强调治疗时，邪毒位于上焦喉部时应重用清热解毒类药物，如：金银花、连翘、木蝴蝶等清喉利咽之品。邹燕勤教授[39] [40]认为本病应特别注意喉肾之间的相互联系，治疗中常加入沙参、百合、玄参等利咽养阴。孙丽燕教授在其研究中指出[41]，在治疗患者的过程中，采用清热凉血结合点刺放血的疗法，相较于单纯药物治疗组，能更有效地降低血肌酐和尿素氮水平，并显著改善患者的中医证候积分。刘玉宁教授则认为[42]，本病的主要病理机制是气虚，气虚导致络脉空虚，驱邪能力不足，使得肾络中的伏邪难以清除。因此医治选用生黄芪，利用其补气固表、扶正祛邪的功效，并且在临床上根据病情的轻重不同，生黄芪的使用剂量在30克至150克之间不等。宣清和化方有效改善了IgAN患者的肾功能、平衡机体免疫系统[43]。聂莉芳等[44]提出益气养阴、清热解毒的治法，创立益气滋肾汤，此方里生黄芪、太子参用以益气固表，生地黄与白芍以补气补阴，金银花解毒利咽、疏散上焦风热。一项旨在评估益气滋肾颗粒对IgAN患者血尿控制效果的前瞻性、多中心、随机对照临床试验，共纳入了223例IgAN患者。试验结果显示，益气滋肾颗粒不仅能显著减少IgAN患者的血尿症状，还能有效改善患者的整体临床症状[45]。此外，另一项随机对照临床试验则专注于减少IgAN患者的蛋白尿。该试验纳入了179例IgAN患者，将患者分为治疗组和对照组，治疗组采用益气滋肾颗粒进行治疗，而对照组则使用肾炎康复片。试验结果显示，治疗组患者的IgAN完全缓解率高达34.88%，且尿蛋白定量平均下降了42.6%，这些指标均明显优于对照组[46]。中医的脾胃与西医学的胃肠道功能相近，故治疗IgA肾病应以补肺气、清湿热、通肠腑为法以调整脏腑气机。例如临床代表方大黄附子汤。现代药理学研究显示，大黄酸与大黄酚对于IgA肾病具有多重保护作用，能够维护肠道黏膜的完整性，防止其受损；同时，还能有效阻止肾小球硬化的进程以及肾间质的纤维化，此外还具有调节免疫功能、发挥抗炎作用，并能保护肾脏细胞，减少其凋亡，从而对IgA肾病产生积极的治疗效果[47]。涂玥等[48]研究显示，大黄附子汤通过调节肾组织信号通路，减轻肾间质纤维化并延缓肾脏疾病的恶化进程。张程亮等[49]发现柴胡–黄芩药对有调节肠道菌群及抗炎等药理作用，可缓解肾脏炎症和肾纤维化从而改善肾功能。

4.2. 现代医学依据“肺–肠”轴

有研究显示IgA肾病患者扁桃体细菌多样性高于其他肾小球疾病患者，发现扁桃体生物群可能与IgA肾病的临床体征和可能的免疫发病机制有关[50]。扁桃体是一个富含众多隐窝且被淋巴细胞广泛浸润的免疫器官，其内部的隐窝结构增加了与外界抗原接触的可能性，当抗原接触并刺激扁桃体时，会促使扁桃体产生大量的免疫复合物，这些复合物在肾小球系膜区沉积，进而引发IgA肾病。基于此，临床观察与研究显示，通过切除扁桃体，可以有效降低血清中IgA免疫复合物的水平，从而减少疾病的复发，提高IgAN的临床治疗效果[51]。Duan等[52]纳入19项(3483例患者)有关扁桃体切除术对IgAN长期疗效的Meta分析亦证明切除扁桃体有助于延缓肾功能进展和降低终末期肾病的发生率。但近年来相关研究发现扁桃体切除在成年人中危险性较高，会引发如肾炎、心肌炎、关节炎等相关并发症。扁桃体切除可能有助于减轻血尿蛋白尿的急性发作，而对肾功能保护作用缺乏前瞻性研究。TRF-布地奈德则可在回肠远端黏膜进行定点释放，通过抑制淋巴细胞及派尔淋巴结的功能，减少IgA1的产生，从而减少形成的抗体沉积于肾小球系膜区[53]。Lancet一项临床对照试验[54]揭示了TRF-布地奈德联合疗法的显著效果：该疗法能有效降低患者的尿蛋白与肌酐比值，并且在稳定肾小球滤过率方面展现出更优的表现。靶向肠道免疫的布地奈德控释胶囊在肠道局部发挥抗炎及免疫抑制的作用[55]，但其副作用如精神病症状、皮肤症状等也不容忽视。阿塞西普作为一种针对BAFF/APRIL的双重抑制剂，通过作用于扁桃体单核细胞及B细胞信号通路，减少了IgA的产生，此药物在治疗IgA肾病(IgAN)及预防复发方面均显示出一定的疗效[56]。但目前该药物可能会引起头痛等副作用，且正在进行相关的3期临床试验研究。口服药利福昔明可诱导肠道微生物群的正向调节，但目前该药物还没有进行相关的临床试验研究[57]。

5. 讨论

IgAN临床上发病率高，病程长，反复发作，迁延难愈，在一定程度上影响患者生活质量及预后。近年来不少学者从“肺–肠”轴及黏膜免疫相关理论研究IgA肾病的治疗，取得较好的临床疗效。故本文基于“肺–肠”轴及黏膜免疫理论，从经络脏腑理论、中医现代研究及西医现代医学方面，讨论了呼吸系统、消化系统、IgAN三者之间的相关性，阐述了肺、肠、肾三者之间的关系。但尽管现代医学对IgAN的发病机制认识不断深入，目前研究多为非随机对照试验，仍缺乏大样本、高质量的随机对照临床试验提供循证依据，且针对黏膜免疫调节的治疗临床疗效和远期受益结论还有待证实。未来从“肺–肠”轴及黏膜免疫相关理论探讨防治IgA肾病，应开展高质量、大样本、多中心的随机对照临床试验，且应深入研究及细化作用机制，为今后临床上防治IgAN提供循证依据，也为未来临床研究治疗IgA肾病提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。