乳腺化生性癌伴BRCA1基因突变1例

Metaplastic Breast Carcinoma and BRCA1 Germline Mutation: A Case Report

摘要: 本文报道一例乳腺化生性癌伴BRCA1基因突变患者的临床资料。患者为26岁女性，因“发现左乳腺结节1月”入院，彩超示左乳分叶状低回声结节，形态不规则，内未探及血流信号。行乳腺区段切除术，术后病理提示形态学结合免疫组化符合伴间叶分化的化生性癌，癌细胞ER(−)、PR(−)、Her-2(0)，BRCA1基因突变检测结果：c.192T > G (p.C64W)，突变类型为4类–疑似有害变异，术后予AC-T方案化疗6个周期，序贯奥拉帕尼使用1年，目前随访25个月，无局部复发和远处转移。

Abstract: This paper reports the clinical data of a case of breast metaplastic carcinoma with BRCA1 gene mutation. The patient was a 26-year-old woman who was admitted to the hospital with a left breast nodule that had been detected for one month. Ultrasound showed a lobulated hypoechoic nodule in the left breast with an irregular morphology, and no blood flow signals were detected in it. We performed segmental mastectomy for the patient, and postoperative pathology suggested that the morphology combined with immunohistochemistry was consistent with a metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation, and the cancer cells were ER(−), PR(−), and Her-2(0), and the results of the mutation test of the BRCA1 gene were: c.192T > G (p.C64W), and the mutation type was class 4-suspected deleterious variant. After surgery, she was given 6 cycles of chemotherapy with AC-T regimen, sequential Olaparib had been used for one year, and she was followed up for 25 months with no obvious signs of local recurrence or distant metastasis.

1. 病历资料

Figure 1. Color doppler ultrasound of left breast

图1. 左乳腺彩超检查

患者女，26岁，未婚育，因“发现左乳腺结节1月”入院，既往体健，专科查体：双乳对称，外观大致正常，乳头无回缩，局部皮肤无红肿、破溃及橘皮样外观，按压双侧乳头无溢液，左乳12点距乳头2 cm处触及一约2.0 cm × 2.0 cm质韧肿物，边界尚清，活动性可，无压痛，无侵及皮肤表现，右乳未触及明显肿物，双侧腋窝及双锁骨上未及肿大淋巴结。乳腺彩超示：左乳12点距乳头约1.9 cm处见低回声结节，大小约2.1 cm × 1.9 cm × 2.0 cm，界不清，形态不规则，呈分叶状，内回声不均，内未探及血流信号(见图1)。胸腹部CT、肿瘤标志物等相关术前检查均未见明显异常。患者及家属拒绝行粗针肿物穿刺活检及术中冰冻快速病理检查，拒绝行新辅助治疗，反复向其告知病情及相关风险后，于静吸复合麻醉下行乳腺区段切除术，术后病理：巨检：灰白灰黄组织一块，大小4.5 cm × 3 cm × 2.5 cm，切开见一肿物，大小2.5 cm × 2 cm × 2 cm，灰白质硬，界不清；镜下：左乳浸润性癌，形态学结合免疫组化符合伴间叶分化的化生性癌，大小2.5 cm × 2 cm × 2 cm，脉管内查见癌栓，未见明确神经侵犯；免疫组化：癌细胞ER(−)、PR(−)、Her-2(0)、AR(1+，5%~10%)，E-Cadherin(+)，P120细胞膜(+)，CK5/6部分(+)、P63(±)、GATA-3(+)、Syn(−)，CgA(−)，CD56部分(+)，Ki-67(+>75%)；CD31血管内皮(+)，D2-40淋巴管内皮(+) (见图2)。BRCA1/2基因检测结果：BRCA1基因突变检测结果：c.192T > G (p.C64W)，突变类型为4类–疑似有害变异。患者术后恢复可，1周后，予二期行皮下乳房切除伴假体植入术 + 腋窝淋巴结活组织检查，术后病理回示左腋窝前哨淋巴结(0/3)未见转移癌。考虑到其病理类型的特殊性，术后予完善骨扫描、颅脑CT等辅助检查，均未见明显转移。予AC-T [盐酸吡柔比星90 mg + 环磷酰胺1.1 g + 注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 490 mg]方案化疗6个周期，序贯奥拉帕尼使用1年，随访25个月，无局部复发和远处转移征象。

Figure 2. Pathological pictures after operation

图2. 术后病理

2. 讨论

乳腺化生性癌(Metaplastic breast carcinoma, MpBC)是以腺癌成分伴有明显鳞化、梭形细胞分化和(或)间叶分化的一种异质性癌。1973年Huvos等[1]首次将混合有上皮样组织和肉瘤样组织的乳腺肿瘤描述为一种特异性的乳腺恶性肿瘤，2000年MpBC被WHO定义为一种特殊的肿瘤实体类型，其发病率低，约占浸润性乳腺癌的0.2%~5% [2]，根据肿瘤上皮分化成的成分，WHO (2019)乳腺肿瘤分类系统将MpBC分为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴间叶分化的化生性癌(骨、软骨、横纹肌、平滑肌或神经胶质等)和混合型化生性癌。MpBC较常见于绝经后女性，中位年龄55岁，但有文献报道MpBC患者的平均诊断年龄低于其他浸润性癌[3]，本例患者26岁未婚育，较罕见。MpBC的临床表现与其他类型的浸润性乳腺癌无较大差别，多以自检发现乳腺无痛肿块为首诊，其肿块体积较大(直径2~5 cm)、边界尚清晰、活动度尚可，生长迅速，无腋窝淋巴结肿大，在超声及钼靶检查中多表现为良性特征[4]，因此容易造成漏诊及误诊。MpBC多表现为三阴性，但与传统三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)相比，其腋窝淋巴结转移较少，以血行播散的方式转移至肺、骨骼等远处器官多见，浸润性强，远处转移风险却是三阴性乳腺癌的近两倍[5] [6]，无病生存期(Disease Free Survival, DFS)和总生存期(Overall Survival, OS)较短，更易局部复发和远处转移[6] [7]。

乳腺癌易感基因(breast cancer gene 1, BRCA1)和乳腺癌易感基因2 (breast cancer gene 2, BRCA2)是乳腺癌的主要遗传性相关基因，BRCA基因突变分为两种类型：一种为胚系突变(germline mutation, gBRCAmut)，是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞都带有突变，可以遗传给后代；另一种为体细胞突变(somatic mutation, sBRCAmut)，是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为非遗传性突变，大多数临床研究中的BRCA突变多是指gBRCAmut。携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠癌及恶性黑色素瘤等发病风险也增加[8]。Lewin等[9]研究显示，约5%~10%的乳腺癌患者为BRCA基因突变携带者，其中57.1%患者表现为三阴性，BRCA1突变常见于三阴性乳腺癌，而BRCA2突变则多见于激素受体阳性亚型中。在Corso等[10]对5226例接受BRCA1/2基因检测的乳腺癌患者研究中，有23例(0.4%)为MpBC，其中13/23 (56.5%)为BRCA1突变。BRCA1/2基因突变与乳腺癌的预后相关性并不十分明确，目前尚无定论，需要更多的前瞻性研究进一步分析。POSH研究[11]结果显示，对于年轻时(≤40岁)确诊为患乳腺癌的患者，携带BRCA基因突变的患者与未携带基因突变的患者生存率并无明显差异；在TNBC患者中，携带BRCA基因突变的患者比未携带此基因突变的患者2年生存率高，但5年和10年生存率差异无统计学意义。有日本学者报道，BRCA1突变可导致化生性乳腺癌，特别是软骨样化生癌、癌肉瘤和鳞状细胞癌[12]，但因目前全球仅报道了极少数的BRCA1突变的化生性乳腺癌；为了确定乳腺化生癌与BRCA1致病性突变之间的关系，仍需要大量样本数据进一步分析。

目前尚无针对MpBC的诊疗指南或专家共识，手术、化疗和放疗仍然是MpBC的主要治疗方法，由于MpBC无特定的影像学特征且组织学复杂，在术前穿刺活检中诊断相对较困难，因此手术切除是其治疗的必要方式。手术方式及化疗原则多参考浸润性乳腺癌，因MpBC具有肿瘤组织较大、局部复发及远处转移风险较高的特点，多采用乳房改良根治术，但有研究发现手术类型并不是影响生存率的预后因素[13] [14]。对于化学药物治疗，因其分子分型大多为三阴性，通常对常规化疗不太敏感，目前缺乏支持MpBC患者辅助化疗的数据，MpBC患者是否行辅助化疗及方案选择均是从常见的乳腺癌组织分型中推断而来，含紫杉类或蒽环类的化疗方案可能是能从中获益的两大类传统化疗药物[15]。对于新辅助化疗，Hu等[16]研究表明，在16例接受新辅助化疗的MpBC患者中只有1例(6.3%)患者达到了病理完全缓解(Pathological Complete Response, pCR)，9例(56.3%)患者因无显著变化或疾病进展而改变了治疗方案，最终6例(37.5%)患者出现复发或转移。可见，新辅助化疗在MpBC患者中的疗效欠佳，无法从新辅助化疗中获益，但考虑到大多数MpBC患者在首诊时已处于晚期，在临床上常建议患者行新辅助化疗。对放疗而言，Haque等[17]研究发现，MpBC患者行保乳术后及乳房切除术后pT3~4期或淋巴结阳性均能从辅助放疗中获益。

BRCA基因编码蛋白通过同源重组(homologous recombination)参与DNA双链(dsDNA)损伤修复，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)是单链DNA损伤修复的关键分子，在DNA损伤修复中发挥重要作用[18]。PARP抑制剂是一种靶向DNA修复酶的抗癌药物，利用合成致死概念，对携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症细胞尤其敏感。因此针对BRCA突变的晚期乳腺癌，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(2021年)推荐使用PARP抑制剂如奥拉帕尼(Olaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)等。在BRCA缺陷小鼠异种移植模型的临床前研究(ABT-888)中，PARP抑制剂维利帕尼也被证实能够与化疗药物和放疗协同增加抗肿瘤活性[19]。铂类药物可引起DNA交联，导致DNA双链断裂，进而引起肿瘤细胞死亡。III期临床试验TNT研究[20] [21]比较了BRCA1/2胚系突变晚期TNBC患者分别接受单药卡铂和多西他赛解救治疗方案后的客观缓解率，在BRCA1/2胚系突变亚组中，卡铂相较于多西他赛能显著提高患者的客观缓解率(Objective Response Rate, ORR) (68% vs. 33.3%, P = 0.03)和无进展生存期(6.8个月vs. 4.4个月，P = 0.002)，但该研究中纳入胚系BRCA1/2基因突变患者数量过少(n = 43)。另一项铂类单药治疗86例转移性TNBC患者的多中心单组II期临床研究(TBCRC009研究)也得到了类似的结果，BRCA1/2基因突变携带组(n = 11) ORR为54.5%，BRCA1/2非基因突变携带组(n = 66) ORR为19.7%。因此专家组推荐，在晚期或者复发转移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时可以优先考虑铂类药物。有研究发现[22]，在TNBC中，存在BRCA1突变患者的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)水平和肿瘤突变负荷均高于非突变者，该研究还通过BRCA1缺陷小鼠模型发现，联合免疫检查点抑制剂(抗PD-1、抗CTLA4)及铂类化疗药物可活化机体抗肿瘤免疫反应，降低BRCA1缺陷小鼠乳腺肿瘤的生长速度。但也有研究结果与之不同，目前尚无大量前瞻性研究结果支持BRCA1/2突变乳腺癌患者可获益于免疫治疗。BRCA1/2基因突变乳腺癌复发风险、手术方式、辅助治疗药物选择均存在个体化差异，因此应尽早筛选出此类人群以制定精准的临床治疗决策。

《NCCN遗传/家族高风险评估–乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌临床指南》中提到，对乳腺癌确诊年龄 ≤ 45岁、确诊年龄45~65岁但伴有家族史等危险因素的、及确诊年龄 ≤ 65岁的TNBC的患者均应进行BRCA1/2检测。为了保障对遗传高风险人群进行规范、专业的肿瘤遗传学评估，国内专家共识推荐有条件的医院或肿瘤中心建立乳腺癌遗传咨询门诊，主要内容包括了解受检者个人及家系有BRCA1/2基因突变相关疾病的病史，而对已经检测出BRCA1/2基因突变的人群更频繁的筛查和监测也是十分必要的。

3. 结论

综上所述，目前对于MpBC的治疗方式尚未形成专家共识，因MpBC独特的生物学行为，基因或者受体的新型疗法或将成为个体化治疗的方向。现BRCA1/2突变乳腺癌的临床诊治虽取得了重要进展，但仍面临一系列的挑战，当前国内对于BRCA基因突变携带者的研究较少，中国乳腺癌患者BRCA1/2突变谱不完全等同于欧美群体，尚需更多的临床数据。如何规范BRCA1/2突变检测，最大限度使临床决策同质化，普及遗传性乳腺癌咨询门诊，完善积累长期随访数据都是亟需解决的实际问题。只有建立中国人群特有的BRCA1/2突变谱数据库，才能帮助这类患者实现更加精准、更加个体化的防癌治癌目的。随着基因组和蛋白质组的检测分析技术以及高通量测序技术的飞速发展，坚信今后乳腺癌“个性化”及“先进化”的诊疗方案将会日趋完善。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。