乌司奴单抗治疗溃疡性结肠炎的研究进展

Research Advances of Ustekinumab in the Treatment of Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(UC)是一种发病机制不明的慢性炎症性肠病，近年来生物制剂已被用于治疗UC，其疗效甚至优于传统的治疗药物。乌司奴单抗是一种抗白介素(IL)-12/23的新型生物制剂，为传统药物或其他生物制剂治疗失败的UC患者提供了新选择。本文就乌司奴单抗对UC的作用机制、临床疗效和安全性作一综述。结果表明乌司奴单抗通过与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，从而抑制肠道炎症，缓解UC患者的症状。并且乌司奴单抗在临床上也显示出较好的疗效与安全性，其安全性与安慰剂大致相当。由于目前暂未见其在我国用于UC，未来需进一步研究乌司奴单抗在我国UC患者中的疗效和安全性。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease of unknown pathogenesis. In recent years, biologics have been used to treat UC with even better efficacy than traditional therapeutic drugs. Ustekinumab, a novel biologic agent against interleukin-12/23 (IL-12/23), offers a new option for UC patients who have failed treatment with conventional drugs or other biologics. This article reviews the mechanism of action, clinical efficacy and safety of ustekinumab in ulcerative colitis. The results suggest that ustekinumab alleviates the symptoms of UC patients by binding to the p40 subunit shared by IL-12 and IL-23, thereby inhibiting intestinal inflammation. And ustekinumab has also shown good efficacy and safety in clinical practice, with a safety profile roughly comparable to that of placebo. As its use for UC in China is not currently seen, further studies on the efficacy and safety of ustekinumab in Chinese patients are needed in the future.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性炎症性肠病，其病程长、易反复发作，且发病机制尚未明确，如今结肠炎的发病率和患病率在全球范围内呈上升趋势[1]。UC的影响因素众多，其中遗传因素、环境因素、黏膜免疫失调以及肠道微生态，皆被认为与UC发病关系密切[2]。5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫抑制剂是临床上UC传统治疗药物，而美沙拉嗪更是治疗该病一线药物，是治疗无并发症的轻度至中度溃疡性结肠炎的标准药物。但长期使用传统药物会导致患者不良反应发生率和复发率增加，且对中重度患者治疗效果欠佳[3]。对于传统药物治疗不敏感、药物的严重不良反应或激素依赖、激素抵抗等因素无法继续治疗的患者，可考虑使用生物制剂。抗肿瘤坏死因子-α (TNF-α)制剂英夫利昔单抗是首个被用于UC治疗的生物靶向制剂，在此之后新的靶向制剂也不断被发现和用于临床治疗，如整合素拮抗剂、白介素(IL)-12/23拮抗剂、Janus激酶(JAK)抑制剂[4]。生物制剂的出现改变了UC的治疗状况，是治疗对常规药物无效的中重度UC患者的有效手段，并已成为中重度UC患者诱导和维持缓解的主要药物之一。目前，国外已经批准IL-12/IL-23拮抗剂——乌司奴单抗(Ustekinumab, UST)，用于中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者[5] [6]。本文就乌司奴单抗在UC治疗中的研究进展进行综述。

2. 乌司奴单抗治疗UC的机制研究

2.1. 细胞因子IL-12和IL-23与UC

细胞因子与UC的发病机制关系密切。公认的介导UC发病的细胞因子主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ等促炎因子，会使肠道黏膜免疫被激活，导致肠道免疫与耐受失衡，免疫调控微生物失常，肠道炎症发生，发展为UC。IL-12和IL-23属于细胞因子IL-12家族，细胞因子IL-12家族本身又是IL-6超家族的一部分。IL-12和IL-23主要由树突状细胞和巨噬细胞合成，是共用一个IL-12p40亚基的异源二聚体细胞因子，此外其分别含有独特的亚基IL-12p35 (IL12特有的)和IL-23p19 (IL23特有的)。相同亚基IL-12p40被IL-12Rβ1识别后，可激活JAK2和酪氨酸激酶2 (TYK2)，进一步激活STAT3或STAT4，从而影响相关基因转录[7]。IL-12与其受体结合，驱动初始CD4⁺T细胞分化为产生干扰素γ (IFN-γ)的Th1细胞，IL-12进一步激活自然杀伤细胞(NK细胞)、CD8⁺细胞毒性T细胞(CTL)产生IFN-γ和TNF-α [7] [8]。Th1细胞分泌的TNF-α、IFNγ等促炎因子升高，导致炎性反应过度，肠道黏膜受损。由于其在Th1分化中的作用，IL-12被认为是UC发病机制中的重要参与者。与IL-12不同的是，IL-23在转化生长因子-β (TGF-β)、IL-1、IL-6等细胞因子的存在下参与Th17细胞的分化，并在黏膜水平释放[9]。活化的Th17细胞产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、TNF-α和粒–巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) [10]。白细胞介素IL-12和IL23已被确定为肠道炎症中的关键细胞因子：具体而言，IL12促进Th1效应器中初始T细胞的分化，而IL23通过执行Th17细胞的促炎功能，从而促进和引发肠道炎症[11]，因此，阻断IL-12和IL-23能影响不同的炎症途径，从而在UC中发挥治疗作用。

但IL-12在炎症性肠病发病机制中的确切作用尚有争议。随着IL-23的发现，有研究表明IL-12抑制剂主要通过抑制IL-23来改善动物模型中的炎症，从而发挥抗炎作用，这是由于IL-12和IL-23的分子结构具有共同的p40亚基作为中和抗体的靶标[12] [13]。因此有学者认为IL-23是肠道炎症的主要贡献者，而不是IL-12 [10]。

2.2. 乌司奴单抗治疗UC的作用机制

乌司奴单抗是一种IgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素IL-12和IL-23共有的p40亚基以高亲和力特异性结合[14]，是首个全人源“双靶向”IL-12和IL-23抑制剂。它最初是用于银屑病和银屑病关节炎的治疗，之后又被批准用于克罗恩病的治疗，2019年10月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准其用于中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者[15]。体外模型显示，乌司奴单抗可通过与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合，阻止其与细胞表面受体IL-12Rβ1的相互作用，从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应，抑制Th1和Th17信号通路，从而达到抑制炎症反应，治疗UC的作用[8] [16]。

3. 乌司奴单抗在UC中的有效性

国外有研究者进行了一项系统评价，对于溃疡性结肠炎的治疗，乌司奴单抗不仅在随机对照试验及其扩展研究中证明了疗效，而且在来自实际临床实践的观察性研究中也证明了有效性和安全性[17]。

3.1. 乌司奴单抗治疗UC的有效性：UNIFI研究

UNIFI研究是一项评估乌司奴单抗治疗中重度活动性UC患者疗效的研究。乌司奴单抗治疗UC的疗效在III期UNIFI研究中进行了试验[18]。UNIFI试验招募了常规或生物治疗失败(包括TNF-α拮抗剂或维得利珠单抗)的中重度活动性UC成年患者，961名患者被随机分配到三个诱导组，分别是：① 单次静脉注射剂量130 mg乌司奴单抗；② 静脉注射基于体重范围的乌司奴单抗剂量，约为每公斤体重6 mg；③ 安慰剂组。静脉注射乌司奴单抗130 mg和6 mg/kg的患者在第8周临床缓解率分别为15.6%和15.5%，明显高于安慰剂组的5.3%。在第8周对乌司奴单抗诱导治疗有反应的患者被重新随机分配到三个不同的维持组：① 每12周皮下注射90 mg乌司奴单抗(q12w)；② 每8周皮下注射90 mg乌司奴单抗(q8w)；③ 安慰剂组。在第44周时临床缓解的比例q12w组为38.4%，q8w组为43.8%，显著高于安慰剂组的24.0%。

此外，UNIFI长期扩展(LTE)研究报告了皮下注射90 mg乌司奴单抗3年维持治疗的疗效和安全性。将患者随机分配到乌司奴单抗q12w和q8w组，分别有54.1%和56.3%的患者在第152周达到症状缓解[19]。UNIFI长期扩展的数据显示，乌司奴单抗不仅能够在短期帮助UC患者缓解症状，更能让患者长期保持这种症状缓解的状态。UNIFI试验证明了乌司奴单抗在诱导和维持活动期溃疡性结肠炎患者缓解方面优于安慰剂，这不仅适用于初始治疗的患者，也适用于那些先前使用其他生物制剂失败的患者。

3.2. 乌司奴单抗对UC有效性的其他临床研究

Ochsenkühn等[20]对19名使用乌司奴单抗的UC患者进行了回顾性分析，其中有5名患者在治疗期间因难治性疾病或副作用而停止了乌司奴单抗，在剩余的14名患者中，结肠炎活动指数和Mayo评分均明显下降，包括5名退出者在内，19名患者中有53%在一年内实现了临床缓解。Hong等[21]对美国2个三级IBD中心使用乌司奴单抗治疗UC进行了分析，共有66名UC患者在研究期间接受了乌司奴单抗治疗，在3个月和12个月时，分别有43%和45%的患者达到临床缓解。意大利的一项研究结果显示[22]，有68名患者使用乌司奴单抗治疗中重度UC，有97%的患者在这之前就使用过生物制剂，在第24周和第52周时，分别有31%和50%的患者达到无类固醇临床缓解。Chaparro等[23]报告了来自ENEIDA登记处的95名接受乌司奴单抗治疗活动性UC的患者的结果，在第16周，53%的患者有临床反应，在第24周和第52周时，分别有39%和33%的患者达到缓解。乌司奴单抗可有效地诱导多达三分之一的UC患者缓解，即使是在高度难治的人群中也是如此。

3.3. 乌司奴单抗对未成年UC患者的疗效

与成人相比，溃疡性结肠炎在儿童中相对不常见，但大多数患者在初次结肠镜检查时表现为中度至重度炎症，其病程迁延、疾病活动度高、进展快速[24] [25]。目前乌司奴单抗被批准用于中度至重度UC成年患者，但对未成年患者也显示出较好的疗效。

日本报告了一项病例[26]，一名14岁男孩被诊断为完全结肠炎型UC，接受了常规药物治疗，但未能维持缓解。之后开始使用英夫利昔单抗治疗，17个月后，他的腹部症状(腹泻和血便)恶化，于是医生选择乌司奴单抗单抗作为第二种生物制剂。第1天静脉注射260 mg乌司奴单抗，此后每8周皮下注射90 mg；8周后，患者腹部症状迅速好转，16周达到临床缓解，60周后，全结肠镜检查显示内镜缓解。加拿大儿童网络报道了乌司奴单抗在25名治疗难治性儿科患者中有效性的初步数据[27]。在第52周时，11名患者达到无类固醇临床缓解，7名患者获得内镜改善，在治疗期间没有不良事件的报道。而一项大型多中心回顾性研究发现，乌司奴单抗是治疗小儿难治性UC的有效疗法[28]。

虽然乌司奴单抗对未成年UC患者显示出较好的疗效，但目前只有英夫利昔单抗被批准用于治疗18岁以下的溃疡性结肠炎患者，其他生物制剂用于未成年时应密切关注患者的病情变化[29]。

4. 乌司奴单抗治疗UC的安全性

在乌司奴单抗用于治疗UC之前已经被批准用于银屑病、克罗恩病的治疗，其常见的不良反应有鼻咽炎、上呼吸道感染、恶心、腹痛、呕吐、关节痛、发热和疲劳。在乌司奴单抗长达两年的扩展研究中，在第200周对接受治疗的所有患者进行了安全性评估，使用乌司奴单抗治疗UC患者所产生的不良事件、严重感染等比例均与安慰剂组相当，多为轻度可控，总体安全性良好[18]。并且先前发表的评估乌司奴单抗在银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和最近的UC中的安全性的研究一直证明其安全性与安慰剂相似[30]。

UNIFI研究中[18]，在第44周至第96周接受乌司奴单抗治疗的患者中有7名发生癌症。3名患者报告了严重主要不良心血管事件，其中一名患者在长期延长期间死亡，死亡的直接原因归因于心脏骤停，但该患者之前报告过多种不良事件，包括巨细胞病毒结肠炎、UC恶化和生长停滞，该患者还患有多种合并症，包括既往心肌梗塞和冠状动脉疾病并放置了两个支架。从第44周到第96周，随着单抗暴露增加，不良事件、严重不良事件、导致停药的不良事件、严重感染、恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)或死亡的总体发生率没有增加[31]。

Hong等[21]的研究中使用乌司奴单抗治疗的66名患者，有8名患者发生了不良事件，其中3名患者出现UC恶化，4名患者出现感染性并发症，1名患者出现由乌司奴单抗引起的白细胞破碎性血管炎，随访期间未报告恶性肿瘤或死亡，总体安全性良好。Chaparro等[23]的研究中95名患者中有3名患者报告了不良事件，其中一名54岁的患者使用乌司奴单抗43周后，发展为严重的SARS-CoV-2肺炎并死亡。Fumery等[32]在研究中发现长期使用乌司奴单抗总体上是安全和耐受性良好的，但观察到一例导致死亡的主要心血管不良事件。在使用乌司奴单抗12~16周至52周期间，103例UC患者中有15名发生了16起不良事件，其中4例为严重不良反应，包括3名因UC恶化导致住院，1名在治疗4个月后死于心肌梗死。

目前乌司奴单抗在儿科人群中的超适应症使用正在增加，用于治疗UC也显示出良好的安全性[26] [27]，在治疗同属于炎症性肠病的克罗恩病中发现，乌司奴单抗治疗儿童UC的药代动力学和安全性与治疗成年患者报告是一致[33]，但在UC儿童中使用的数据仍然很少，关于其在儿童患者中的安全性还需要大样本、多中心的临床研究。

乌司奴单抗面对妊娠期和哺乳期的妇女似乎也是安全的，在患有UC的孕妇中，临床常选用的是5-氨基水杨酸盐、皮质类固醇和硫嘌呤等传统的安全药物[34]。Saito等[35]分析了一项案例，一名女性UC患者在怀孕期间接受皮下注射乌司奴单抗治疗，剂量为90 mg，每两个月一次，直至妊娠29周。在使用乌司奴单抗治疗期间，UC症状保持缓解，并且没有复发。在妊娠38周时，患者产下了一名健康的女婴，婴儿体重正常，没有先天畸形，并接受了常规疫苗接种，没有出现不良事件。关于母乳喂养婴儿的安全性，除了出生时氧饱和度降低外，没有其他负面发现。乌司奴单抗对妊娠期和哺乳期的妇女使用可能是安全的，但在得出确切结论之前还需要进一步的研究，专家建议如果在怀孕期间继续使用乌司奴单抗，建议在分娩前6~10周停止使用，然后在产后重新使用[36]。

有Meta分析显示乌司奴单抗与其他生物制剂，如英夫利昔单抗、维得利珠单抗等药物存在的不良事件风险方面没有较大差异[37] [38]。总的来说，乌司奴单抗的安全性良好，与安慰剂大致相当。

5. 小结与展望

根据现有的资料可以发现，乌司奴单抗治疗UC是安全且有效的，被认为是抗TNF-α失败后转换其他生物制剂的合适选择，乌司奴单抗在诱导先前使用过TNF-α拮抗剂的中重度溃疡性结肠炎患者的临床缓解方面和内镜改善方面排名最高，比临床常用的维得利珠单抗或阿达木单抗更有效[39]。在中国，乌司奴单抗于2017年11月首次获批用于治疗银屑病，随着国内临床研究的不断推进，截至目前，乌司奴单抗在我国已经获批准用于难治性斑块状银屑病(PsO)和克罗恩病(CD)成年患者，但暂无UC的适应证。目前国内也尚未见乌司奴单抗治疗UC的临床研究，但国外研究表明，乌司奴单抗用于UC显示出较好的疗效和安全性，尤其是针对难治性UC患者。虽然现有研究证明其用于妊娠期和未成年患者的安全性较高，但样本量较小，说服力有限，疗效和安全性尚不确切，因此该药应慎用于妊娠期、儿童、青少年UC患者。

研究发现，在小鼠模型中阻断IL-23比单独阻断IL-12更能抑制T细胞介导的结肠炎，并在更大程度上减少炎症，特异性地阻断IL-23可能是有利的[12] [40]。因此，多种选择性作用于IL-23p19亚基的单克隆抗体正在进行第二阶段或第三阶段的研究，如Risankizumab、Brazikumab和Mirikizumab [41]。有关Mirikizumab的II期试验结果显示，在12周后有效地诱导了临床反应，在第52周UC患者的临床反应和缓解率增加，皆明显高于安慰剂[42]。此外，由于国内尚未批准乌司奴单抗用于治疗UC，未来还需进一步研究乌司奴单抗在我国人群中的疗效和安全性。

NOTES

^*通讯作者。