急性淋巴细胞白血病的表观遗传调控

Epigenetic Regulation of Acute Lymphoblastic Leukemia

摘要: 尽管随着近年分子遗传学和疾病发病机制的深入研究，干细胞移植、免疫治疗、靶向治疗以及单克隆抗体等新的治疗手段不断出现，急性淋巴细胞白血病(ALL)的治愈率和生存率有了显著改善，但是复发/难治性ALL的治疗仍是难点。了解ALL的潜在发病机制，特别是相关的表观遗传改变，对开发有前景的治疗策略具有重要意义。本综述重点关注ALL中的表观遗传改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA改变，期望可以为ALL的个体化治疗和精确治疗提供新的思路。

Abstract: Although new treatment methods such as stem cell transplantation, immunotherapy, targeted therapy and monoclonal antibodies have emerged in recent years with in-depth research on molecular genetics and disease pathogenesis, the cure rate and survival rate of acute lymphoblastic leukemia (ALL) have significantly improved. However, the treatment of relapsed/refractory ALL is still a difficult problem. Understanding the underlying mechanisms of ALL, especially the related epigenetic alterations, is of great significance for developing promising treatment strategies. This review mainly focuses on epigenetic changes in ALL, including DNA methylation, histone modification, and miRNA alterations, with the aim of providing new ideas for individualized and precise treatment of ALL.

1. 引言

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝脏等。我国白血病的年发病率约为2.76/10万，在恶性肿瘤中，白血病的死亡率居第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下成人中则居第l位[1]。我国急性白血病比慢性白血病多见(约5.5:1)，ALL在儿童中比例最高，占儿童白血病的72.6%；成人急性白血病中以急性粒细胞白血病最多见。ALL的发病高峰为0~9岁，之后至30岁前随着年龄的增长发病率逐渐下降[2]。目前ALL的治疗包括联合化疗、靶向治疗、CAR-T治疗和造血干细胞移植等，这些治疗虽然在一定程度上大大提高了患者的生存率，但是仍然有一部分患者会产生治疗抵抗或血液学复发，临床效果较差。表观遗传方面的研究为ALL的治疗提供了新的方向，表观遗传改变在ALL的发病机制、治疗结果和复发中起着重要作用，基于表观遗传的免疫治疗是极富潜力的治疗策略之一[3]。本综述主要描述ALL的表观遗传异常，希望可以为改善ALL的治疗方案和疾病预后提供切入点。

2. 急性淋巴细胞白血病的表观遗传

2.1. DNA甲基化异常

DNA甲基化是通过调控基因表达影响细胞命运的表观遗传机制之一。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的作用下，将甲基添加在DNA分子的碱基上，最常见的是由S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)提供甲基，胞嘧啶5'位上的氢被甲基取代，成为5-甲基胞嘧啶。高等哺乳动物的DNA甲基化一般发生在鸟嘌呤二核苷酸(CpG)上，有一种CpG高度聚集，被称为CpG岛(CpG island, CGIs)，它在正常情况下处于一种非甲基化状态，而在肿瘤组织中，一些基因启动子区的CGI会出现高甲基化，直接导致表观遗传学基因沉默，并且伴随整个基因组的低甲基化[4]。

2.1.1. 高二倍体(HeH)

高二倍体ALL(每个白血病细胞有51~67条染色体)是儿童ALL的一种常见亚型，它是由于4、6、10、14、17、18、21和X号染色体以非随机的方式增益而形成的，它表现出比其他亚型更强烈的低甲基化特征[5]。Paulsso等[6]通过全基因组测序提出，高超二倍体ALL发病机制中的早期驱动是染色体增益，并且发现该病与RTK-RAS通路以及组蛋白修饰突变有关，这些可能会提供治疗小儿ALL中高超二倍体亚型的新的的靶点。

2.1.2. 亚二倍体

亚二倍体型B-ALL (少于44条染色体)占儿童ALL的1%~2%，为高危核型，生存率较低，预后差。大部分低亚二倍体(32~39条染色体)的ALL儿童中会发生TP53突变。值得一提的是，TP53是人体非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达，TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子，细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G₁/S期，会修复损伤，如不能修复则促进细胞凋亡，而TP53突变则会导致异常细胞不能修复或正常凋亡，从而导致癌细胞的增殖。低亚二倍体主要以IKZF2缺失和TP53突变为特征，并且在大约一半的患者中是遗传的[7]。

ETV6-RUNX1是由t (12; 21) (p13.1; q22)易位导致ETS变异体6 (ETV6)和Runt相关转录因子1(RUNX1)基因(分别为TEL和AML1)的融合。与正常血细胞相比，ETV6-RUNX1患者中较高的和较低的DNA甲基化水平的差异甲基化CpG位点数量是相对相等的[8]。值得注意的是，在4项独立的研究中发现IGF2BP1、EPOR、FUCA1和HLA-DPB1亚甲基化，并增加了ETV6-RUNX1的mRNA表达[9]。

2.1.3. DNA甲基转移酶

DNA的甲基化依赖于DNMT，DNMT主要包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。DNMT1主要负责维持DNA甲基化，即根据亲链的甲基化位点进行相应的甲基化修饰；DNMT3A和DNMT3B则催化DNA从头甲基化，即在原来没有甲基化的DNA双链上进行甲基化修饰。DNMT3B通过与DNMT1的相互作用参与许多种特异性基因的甲基化维持[9]，并与DNMT1共同作用维持人类癌细胞中的DNA甲基化和基因沉默。DNMT3A对维持造血干细胞正常的自我更新及分化潜能具有重要意义，DNMT3A突变与T-ALL的不良预后相关。Kim等[10]研究显示，突变的DNMT3A蛋白可能通过与野生型DNMT3A和DNMT3B形成无功能的二聚体，从而抑制野生型蛋白的正常功能。正常小鼠移植敲除DNMT3A的造血干细胞后，会引起造血干细胞的自我更新增加及分化受阻，形成前白血病干细胞(LSC) [11]，当合并有二次打击(例如C-KIT、FLT3-ITD突变)时，即可进展为白血病。

2.2. DNA甲基化调控的信号转导途径

ALL中异常甲基化的基因参与了关键的细胞信号通路，包括p53、WNT、ephrin受体、MAPK和PI3K-AKT等通路，因为这些信号转导通路与生物过程(如细胞周期、增殖、凋亡和细胞粘附)密切相关。

2.2.1. p53通路

p53通路在DNA甲基化方面最为重要，不仅是因为在ALL中发现了大量与p53相关的高甲基化基因，而且p53在防止突变以保持基因组稳定性方面发挥着重大作用。防止突变主要是通过在DNA损伤期间的各种活动实现的，包括激活DNA修复、诱导G₁/S检查点，以及在损伤不可修复时促进细胞凋亡。因此，p53可以作为肿瘤抑制基因发挥作用，而TP53是肿瘤中最常见的突变基因之一。最近的研究揭示了在ALL中许多p53通路相关基因异常DNA超甲基化的机制作用[12]，事实上，已确定的基因包括调控p53依赖的凋亡基因(AIFM2、APAF1、DBC1、MIR34B、MIR34C、PMAIP1、POU4F2、PPP1R13B和TP73)和p53依赖的细胞周期控制基因(CDKN1A、CDKN1C、CDKN2A和POU4F1)；此外，还有与p53调控相关的高甲基化基因(DAPK1和LATS2)。同一个体中肿瘤组织p53启动子区域的特异性CpG位点甲基化程度较正常组织高，导致肿瘤组织中mRNA的表达量下调。Pogribny等[13]用F344品系大鼠在营养物缺乏的情况下，供给饮食36周时，在肝组织中发现有瘤前性的囊肿细胞；54周时，发现有肿瘤细胞，它可揭示肿瘤发生不同时期的甲基化情况。通过亚硫酸氢盐测序等方法分别对36周和54周的F344大鼠肝组织细胞进行甲基化水平分析，发现p53的第6~7外显子区域CpG位点甲基化模式变化非常明显：从正常组织到瘤前组织再到肿瘤组织呈现出先下降后上升的趋势。肿瘤组织中的DNA甲基转移酶活力为瘤前组织中的4倍之多，揭示了甲基化模式的改变对DNA甲基转移酶活力有直接的影响。同时，在各个时期的mRNA表达量也随着甲基化模式的变化而改变，瘤前组织中较正常组织呈增加趋势，而肿瘤组织中却明显降低。揭示组织细胞在肿瘤发生初期，p53的高表达是细胞正常的应答反应，维持细胞周期，修复受损的DNA或促使细胞走向凋亡。在形成的肿瘤细胞中，p53的表达失效，完成肿瘤进程。这说明在ALL中，p53通路在许多水平上发生了改变，异常DNA甲基化使p53通路基因失活对白血病细胞具有明显的优势，使它们能够逃避关键的细胞检查点，如细胞周期阻滞和凋亡诱导[14]。

2.2.2. WNT信号通路

WNT信号通路控制着许多器官系统的发育以及成人组织内稳态的维持。当WNT配体(在人类中已鉴定出19种WNT蛋白)与Frizzled家族受体(以及共受体)结合时，会激活各种下游通路发生WNT信号传导。WNT信号通路有三种：标准WNT通路(β-catenin依赖)、非典型的平面细胞极性通路和非标准WNT/Ca²⁺通路。其中，调节细胞增殖和分化的是典型WNT通路，一些最常见的细胞内信号蛋白参与了这一典型的级联反应，包括APC、Axin、GSK3β、CKIα和转录因子β-catenin。在未受刺激的细胞中，β-catenin在包含APC、轴蛋白和CKIα的复合物中被GSK3β磷酸化，从而导致β-catenin靶向用于蛋白酶体降解。然而，当WNT配体与卷曲受体结合时，β-catenin稳定并易位到细胞核，在那里与转录因子TCF/LEF家族的成员结合，以调节与增殖相关的靶基因，如CCND1或c-Myc。此外，典型的WNT通路受到多种WNT拮抗剂的调控，包括WIF1、HDPR1、cerberus、sclerostin和DKK或SFRP家族的几个成员[15]。WIF1是一种分泌型蛋白，是WNT信号通路重要的负性调节因子，可直接与WNT蛋白结合，抑制WNT通路激活，从而抑制肿瘤的发生与发展。根据WNT信号通路激活及失活理论，当WIF1低表达时，与WNT蛋白结合减少，WNT蛋白与卷曲蛋白受体(frizzledreceptor, FzR)及低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6胞外结合域结合，无法形成降解β-catenin的复合物即糖原合成激酶–3β–支架蛋白–大肠腺瘤息肉蛋白–酪蛋白激酶1，使β-catenin在胞内积聚并进入细胞核内，并与核内T细胞因子/淋巴样增强因子相结合，诱导下游靶基因转录，促使白血病细胞发生和发展[16]。WIF1基因甲基化后失去其与WNT蛋白结合的功能，使WIF1基因作用进一步减弱，加强WNT信号通路活化。文献报道，WNT拮抗剂的基因(如SFRP1、SFRP2、SFRP4、SFRP5、WIF1、DACT1 [HDRP1]和DKK3)在包括ALL在内的几种恶性肿瘤中都是高甲基化的[17]。此外，在ALL中还有WNT5A、RSPO1和APC等WNT5A相关基因异常甲基化。这些WNT相关基因的表观遗传变化提供了一种机制，通过这种机制，WNT通路可以在ALL中异常激活，以驱动细胞增殖。

2.2.3. Ephrin通路

Ephrin受体构成已知最大的酪氨酸激酶受体家族，并通过与膜结合的Ephrin配体连接而被激活，导致下游受体和配体承载细胞的信号级联。实体瘤中由于DNA甲基化导致多种ephrin受体的表达缺失，而且有研究描述了ALL中大量ephrin受体和配体的高甲基化，包括EPHA2、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EFNA1、EFNA3、EFNA5、EFNAB1和EFNAB2 [18]。在白血病细胞中，EPHB4表达的重组可诱导细胞凋亡和减少细胞增殖，提示EPHB4可能与其他ephrin受体和配体具有类似的抑癌作用[19]。Kuang等[20]的研究将全长EPHB4 cDNA克隆到慢病毒载体上，并转染在Raji细胞上，进一步在EPHB4沉默的Raji细胞中强制恢复EPHB4，结果导致细胞凋亡，细胞生长和集落形成减少，进一步表明了白血病细胞系中EPHB4的启动子甲基化、转录沉默和肿瘤抑制功能。在白血病中，癌细胞可能通过高甲基化和表观遗传下调EPH受体或ephrin的表达来逃避EPHB4或其他EPH受体的抑瘤活性。因此，ephrin受体/配体家族基因DNA高甲基化的表观遗传沉默为白血病细胞提供了生长优势，促进了ALL的发病。

2.3. 组蛋白甲基化及乙酰化修饰异常

2.3.1. 组蛋白甲基化

组蛋白甲基化是发生在H3和H4组蛋白N端赖氨酸(K)或精氨酸(S)残基上的甲基化。组蛋白甲基化过程主要由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化，而HMT又可分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)和组蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)。而组蛋白去甲基化酶大致分为LSD和JMJD两个家族。LSD1能特异性地去除组蛋白H3K4和H3K9的单双甲基化修饰，而JMJD家族能去除赖氨酸三甲基化的修饰。精氨酸甲基化的调节是由蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)介导的，它对BCP-ALL中组蛋白H4和H2A等底物进行对称的二甲基化[21]。PRMT5通过作用于H4R3残基，抑制其靶基因启动子位点的转录诱导，包括参与B细胞分化和凋亡的基因，如CLC和CTSB [22]。在BCP-ALL中，位于11号染色体长臂(q)上的远基因组的易位通常是最初的白血病前打击，因为这种易位会改变受影响细胞中的组蛋白甲基化的模式，而它涉及KMT2A基因(位于11q23带)，该基因在正常发育过程中具有H3K4残基的甲基转移酶活性，能够通过增加三甲基化H3K4 (H3K4me3)的水平转录激活基因靶标[23]。KMT2A含有SET结构域，可以使组蛋白上的赖氨酸残基甲基化，为此，KMT2A需要其他辅助因子的配合，如WDR5、RbBP5、ASH2L和DPY-30来获得甲基转移酶活性[24]。比如，WDR5的缺失可以阻止H3K4被甲基化[25]。因此，可以从如何阻断KMT2A-WDR5关联方面出发研究治疗ALL中KMT2A易位亚型的方法。

2.3.2. 组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化修饰是指通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)来介导和催化组蛋白去乙酰化和乙酰化的过程，进而平衡机体内组蛋白乙酰化水平。HAT可介导乙酰基结合至组蛋白赖氨酸的侧链上，促使组蛋白发生乙酰化反应，并松解染色质结构以促进抑癌基因表达。HDAC则拮抗HAT的乙酰化作用，通过增强组蛋白与DNA之间的静电作用力，抑制抑癌基因的表达，使非组蛋白发生去乙酰化调节蛋白质的功能从而广泛参与DNA损伤及修复、细胞周期调控等极为重要的生命活动[26]。CREBBP是其中一种组蛋白乙酰化转移酶，能乙酰化几种组蛋白中的各种残基，特别是H3K18 [27]。在BCP-ALL的患者中，通常会存在CREBBP突变或缺失，这些改变会影响HAT结构域。由于CREBBP的功能在复发患者中经常受损，而在非复发患者中很少见，因此CREBBP突变被认为是导致化疗耐药的因素。CREBBP突变会损害组蛋白的乙酰化和CREBBP靶点的转录激活，也会损害BCP-ALL细胞中对糖皮质激素敏感的重要的基因，如RGS16或DUSP10 [28]。一些研究报道CREBBP突变在ALL的高超二倍体亚型中特别普遍，已证明几种HDAC在ALL中的表达水平高于正常骨髓细胞，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC8和HDAC11。与正常骨髓细胞相比，白血病细胞中组蛋白去乙酰化酶活性显著增加[29]。

2.3.3. 组蛋白泛素化

组蛋白泛素化由E1、E2、E3级联酶催化修饰，是一个可逆的动力学过程，泛素化修饰的主要部位是组蛋白H2A、H2B、H3及连接蛋白H1的c-末端赖氨酸。组蛋白H2A泛素化修饰位点是高度保守的H2AK119位点，除了H2A以外，组蛋白H2B也可以被泛素化修饰。H2B的泛素化位点定位于C端的赖氨酸残基：哺乳动物的H2BK120位点，芽殖酵母的H2BK123位点[30]。

组蛋白H2A单泛素化标记具有较低的基因转录活性。而H2B在Lys120位点泛素化(H2BK120ub)可诱导转录延伸并促进H3甲基化[31]。H3K4和H3K79残基的甲基化分别由KMT2A和DOT1L酶介导，通过H2B泛素化依赖机制发生。Chatterjee等[32]开发的二硫定向方法揭示，这种刺激作用不仅发生在Lys120的H2B泛素化上，也可以通过K120周围区域的其他位置的泛素化来反映。H2Bub染色质标记的定位模式类似于H3K79me2。重要的是，ALL细胞中t (9; 11)重排亚型的KMT2A-AF9融合蛋白的信号下调触发H3K79me2和H2Bub标记的同时下调，表明这两个在RNA聚合酶II转录延长中相互合作的事件，在某种程度上是相互关联的。此外，H2Bub标记需要维持DOT1L的活性，因此，在KMT2A融合蛋白靶蛋白中保持着高水平的H3K79me2 [33]。

2.3.4. miRNA的失调

miRNA是真核生物中广泛存在的一种长约20~25个核苷酸的内源性非编码单链小分子RNA。miRNA在进化上高度保守，其通过与靶信使核糖核酸(mRNA)特异结合，从而抑制转录后基因表达，在机体转录后的基因表达调控、细胞周期、生物体发育时序等方面起重要作用[34]。肿瘤细胞中miRNome的主要改变是基因表达不当，导致miRNA成熟率异常。此外，pri-miRNA序列突变、转录异常和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是癌症中miRNome的主要改变[35]。已经证明，miRNA表达水平的改变会导致mRNA表达的显著变化。

miRNA在ALL和CLL中的表达是不同的[36]。ALL中5种高表达的miRNA分别是miR-128b、miR-204、miR-218、miR-331和miR-181b-1，CLL中5种高表达的miRNA分别是miR-331、miR-29a、miR-195、miR-34a和miR-29c。在AML患者中，miR-194-5p与其靶标BCL-2相关转录因子1 (BCLAF1)之间的平衡通常失调[37]。miR-155在AML患者携带FLT3-ITD和核磷蛋白(NPM1)基因突变的造血干细胞中表达上调[38]，此外，miR-10a-5p在复发的AML病例中被发现过表达[39]。以上研究表明miRNA具有肿瘤抑制因子或致癌基因的功能。有研究发现，异位miR-223过表达通过控制G₁/S细胞周期时相变化，抑制增殖和细胞运动，促进细胞凋亡，来降低肿瘤发生[40]，这可以作为白血病的潜在治疗靶点。

3. 表观遗传治疗

在恶性血液病的治疗中，存在一些潜在的表观遗传学靶点，比如DNA甲基转移酶抑制剂已经应用于急性髓细胞白血病和MDS [41]。研究证明，DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨(decitabine)可增强ALL细胞系和患者样本的化疗敏感性[42]。

3.1. HDAC抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)是一类可以改变ALL细胞表观遗传状态的药物。组蛋白乙酰化酶在组蛋白赖氨酸残基中添加乙酰基、松解核小体、开放染色质结构，使DNA结合位点更易与相应的转录因子结合。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)则去除这些残基，使染色体卷曲折叠、DNA浓缩，阻止基因转录[43]，导致抑制癌症发展的蛋白表达受抑，从而促使癌症的发生。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)作为有效的抗增殖剂，可选择性的恢复抑癌因子，在某些情况下可诱导肿瘤细胞细胞核扭曲，从而加快肿瘤细胞凋亡[44]。根据细胞定位、功能和序列同源性。HDAC被分为四类：I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAc8)表达于细胞核的HDAC；IIa类(HDAc4、5、7和9)、IIb类(HDAc6和10)可以在细胞核与细胞质间移动；III类(NAD依赖的蛋白去乙酰化酶sirtuinl-7)以及IV类(HDAC11) [45]。伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他为美国食品药品监督管理局批准上市，用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；西达本胺由我国食品药品监督管理局批准上市，用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西达本胺为HDAC I类及HDAC10亚型选择性抑制剂外，其它四个均为HDAC泛抑制剂。它们在抑制HDAC I类和IIb类的同时，对HDAC IIa或HDAC IV类，如HDAC5、HDAC9、HDAC11亚型等也有抑制活性，且对HDAC IIa和IV类酶的抑制存在更多潜在毒副作用[46]。在体外和ALL动物模型中，HDACi已经显示出诱导细胞周期停滞、终末分化和/或凋亡的作用。临床前研究结果显示，血液恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病一些临床试验正在进行中，以评估HDACi作为ALL的潜在疗法。然而，HDACi在体内比在体外效果更差，毒性更大。据报道，地西他滨和伏立诺他联合用药的毒性在复发/难治性B-ALL儿童中是不可接受的，但确实显示出了一定的药效[47]。

3.2. DNA甲基转移酶抑制剂

DNA甲基转移酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor, DNMTi)能够与DNMT结合并抑制其活性，可特异性介导细胞周期阻滞，促进抑癌基因重新表达，并诱导因甲基化作用而沉默的细胞周期相关蛋白再次活化，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡，具有显著的抗肿瘤作用。根据结构、作用机制等不同，DNMTi主要可分为核苷类和非核苷类，其中核苷类抑制剂主要包括地西他滨和阿扎胞苷。地西他滨经过脱氧胞苷激酶磷酸化作用转化为活性的三磷酸地西他滨，与DNA结合并促使DNA呈低甲基化水平，但其对RNA没有直接影响。地西他滨能够结合DNA序列，抑制其合成，并阻滞细胞周期的S期，从而发挥较强的细胞毒性作用，而在较低剂量下，三磷酸地西他滨主要可通过消耗DNMT而导致DNA甲基化水平降低和甲基化介导的相关基因沉默[48]。Liu等[49]在急性淋巴母细胞白血病的研究中发现，DAC能使癌细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期，并上调抑癌基因LTF和凋亡相关蛋白caspase-3和caspase-9的表达，促进癌细胞凋亡。Swerev等[50]研究发现，DAC与Bcl-2、JAK-STAT、AKT和NF-κB抑制剂对HL细胞具有协同抑制作用。Jain等[51]在皮肤T细胞淋巴瘤的研究中指出，地西他滨与MUC1-C抑制剂Go-203联用后能够促进活性氧的生成，抑制DNA甲基化转移酶，导致淋巴瘤细胞的凋亡。Li等[52]研究发现，DAC联合嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)治疗能够上调淋巴瘤细胞表面抗原CD19的表达，增强淋巴瘤细胞体外杀伤活性。阿扎胞苷亦可非竞争性地抑制DNMT功能，阻滞CpG岛中的胞嘧啶发生甲基化反应，进而导致DNA低甲基化。但与地西他滨不同的是，阿扎胞苷还可结合RNA，虽其与DNA的结合程度低于RNA，但对DNA的合成抑制作用更强，并能显著地抑制蛋白质的形成。Nieto等[53]对60例复发/高风险的淋巴瘤患者(其中DLBCL26例，HL21例，T细胞淋巴瘤8例，其他B细胞淋巴瘤5例)开展了AZA与伏立诺他(HDAC抑制剂)联合吉西他滨、美法仑、白消安和利妥昔单抗的试验性治疗，在mOS为15个月的随访中，DLBCL患者的无事件生存率(event-freesurvival, EFS)和总生存率(overallsurvival, OS)分别为65%和77%，其在HL患者中的比例分别为76%和95%。在T细胞淋巴瘤患者中，两者的比例均为88%，仅2例患者死于治疗并发证(呼吸道合胞病毒肺炎和脓毒症)，黏膜炎和皮炎这2个药物不良反应是可控的。该方案证实了双表观遗传药物联合对于复发难治性淋巴瘤的有效性及安全性。

4. 结语

表观遗传学与基因表达的修饰有关，并参与了大多数癌症的发病机制。ALL的发生受到表观遗传修饰的广泛影响，尤其是DNA甲基化和组蛋白修饰。在过去的几年里，越来越多的努力集中在开发新的治疗策略来对抗ALL上，除了一些常规治疗，如糖皮质激素、突变信号蛋白抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗方法的广泛应用，表观遗传修饰药物也在逐渐进入临床试验。表观遗传治疗是一种潜在的治疗癌症的策略。要想发展新的基于表观遗传学的治疗方法，提高ALL个体精准化治疗水平和患者的生存率，需要我们更好地理解ALL的表观遗传改变，因此对表观遗传改变机制进行更深层次的研究是很有必要的。

基金项目

云南省千人计划项目。

NOTES

^*通讯作者。