摘要: 目的：探讨预后营养指数(Prognostic Nutritional Index, PNI)与急诊ICU老年脓毒症患者死亡相关性及对老年脓毒症患者死亡的评估价值。方法：采用回顾性分析方法，分析2021年1月至2024年7月康复大学青岛医院东院区急诊ICU收治的老年脓毒症患者(年龄 ≥ 65岁)的基本信息和实验室检查数据。根据患者的住院结局将其分为生存组和死亡组，比较两组的一般资料和实验室数据。单因素和多因素Logistic回归分析PNI与老年脓毒症患者死亡的关系。绘制受试者工作曲线(Receiver operating characteristic, ROC)和计算曲线下面积(area under the curve, AUC)评估PNI的预测效能。结果：共纳入133例患者，生存组92例，死亡组41例，病死率为30.8%。生存组白蛋白、PNI、总蛋白、血小板均显著高于死亡组，具有统计学意义(P < 0.05)。死亡组SOFA、APACHE II评分、尿素氮水平显著高于生存组，差异具有统计学意义(P < 0.05)。单因素Logistic回归分析显示，PNI、SOFA评分、APACHE II评分、总蛋白、白蛋白、乳酸是导致老年脓毒症患者死亡的相关因素。多因素Logistic回归分析结果，PNI是脓毒症患者住院期间死亡的独立危险因素。ROC曲线分析结果显示：PNI、乳酸、SOFA、APACHE II评分预测脓毒症患者住院期间死亡的曲线下面积(AUC)分别为0.625、0.604、0.644、0.649。四项联合预测曲线下面积为0.697，敏感度为63.4%，特异度为78.3%。结论：低PNI是老年脓毒症患者预后的独立危险因素，有较好的敏感度和特异度，当与乳酸、SOFA、APACHE II评分联合预测时能够提高PNI预测老年脓毒症死亡的特异度。
Abstract: Objectives: To explore the correlation between Prognostic Nutritional Index (PNI) and mortality in elderly sepsis patients in the emergency department, as well as its evaluation value for mortality in elderly sepsis patients. Method: A retrospective analysis was conducted to analyze the basic information and laboratory test data of elderly sepsis patients (aged ≥ 65 years) admitted to the Emergency ICU of the East Campus of Qingdao Hospital of Rehabilitation University from January 2021 to July 2024. According to the hospitalization outcome, they were divided into a survival group and a death group, and their general information and laboratory data were compared between the two groups. Single-factor and multi-factor logistic regression analyses were used to assess the relationship between PNI and the death of elderly patients with sepsis. Receiver operating characteristic (ROC) and calculate area under the curve (AUC) are drawn to evaluate the predictive performance of PNI. Result: A total of 133 patients were included, with 92 in the survival group and 41 in the death group, resulting in a mortality rate of 30.8%. The survival group had significantly higher levels of albumin, PNI, total protein, and platelets than the death group, with statistical significance (P < 0.05). The SOFA, APACHE II scores, and urea nitrogen levels in the death group were significantly higher than those in the survival group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Univariate logistic regression analysis showed that PNI, SOFA score, APACHE II score, total protein, albumin, and lactate were related factors leading to death in elderly sepsis patients. According to the results of multiple logistic regression analysis, PNI is an independent risk factor for in-hospital mortality in sepsis patients. The ROC curve analysis results showed that the area under the curve (AUC) for predicting in-hospital mortality in sepsis patients using PNI, lactate, SOFA, and APACHE II scores was 0.625, 0.604, 0.644, and 0.649, respectively. The area under the four joint prediction curves is 0.697, with a sensitivity of 63.4% and a specificity of 78.3%. Conclusion: Low PNI is an independent risk factor for the prognosis of elderly sepsis patients, with good sensitivity and specificity. When combined with lactate, SOFA, and APACHE II scores for prediction, PNI can improve the specificity of predicting mortality in elderly sepsis patients.
1. 引言
脓毒症是由于宿主对感染的反应失调引起器官功能障碍[1]。随着人口老龄化的发展，老年患者在住院患者中占据相当大的比例。老年人由于临床表现不典型，伴有多种合并症及免疫衰弱等原因，往往具有难诊断、高发病率、多并发症和高死亡率等特点[2]。预后营养指数(Prognostic Nutritional Index, PNI)是血清白蛋白水平与淋巴细胞计数的结合，是能够反映炎症、营养状况和免疫状态的综合指标，对COPD、慢性肾脏病、2型糖尿病、癌症等多个疾病具有较好的评估价值[3]-[6]。脓毒症复杂的病理生理机制需要我们探索更多的生物标记物，血清白蛋白和淋巴细胞是临床上易于获取的指标，探讨PNI对老年脓毒症的预后价值容易为基层提供方法。本研究目的是评估PNI对老年脓毒症患者的预测价值，为早期干预危重患者提供指导。
2. 材料和方法
2.1. 研究对象
收集2021年1月至2024年7月康复大学青岛医院东院区急诊ICU收入的老年脓毒症患者。纳入标准：年龄 ≥ 65岁，符合Sepsis 3.0诊断标准。排除标准：(1) 慢性肝病、肝硬化及慢性肾病(终末期肾疾病或蛋白尿)；(2) 恶性肿瘤；(3) 入住急诊ICU前已输注白蛋白或血制品；(4) 中途放弃治疗者。本研究经本院医学伦理委员会通过，伦理批号为KTLL202403047。
2.2. 方法
通过医院的电子病历系统收集入院患者的临床资料和实验室资料，包括年龄、性别、基础疾病等，记录患者诊断脓毒症24小时内的相关实验室指标，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、C-反应蛋白、白蛋白、降钙素原、乳酸等。并记录患者的序列器官衰竭评分(SOFA评分)及急性生理学及慢性健康状况评分(APACHE-II评分)。
PNI定义：PNI = 血清白蛋白(g/L) + 5 × 总淋巴细胞计数(×109/L)。
2.3. 统计学方法
采用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的以均数 ± 标准差(
)表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的资料采用中位数(四分位数) [M(P25, P75)]表示，两组比较采用两独立样本非参数秩和检验(Mann Whitney U检验)。计数资料用频数和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素分析，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)，计算敏感度、特异度等，评估PNI对老年脓毒症患者28 d病死率的预测效能。P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组基本资料比较
选取2021年1月至2024年7月康复大学青岛医院东院区急诊ICU收入的老年脓毒症患者，共纳入133例，生存组92例，死亡组41例，死亡率30.8% (41/133)。两组在性别比例、年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、C-反应蛋白、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、降钙素原、乳酸比较无统计学差异(P > 0.05)。实验室数据比较生存组白蛋白、PNI、总蛋白、血小板均显著高于死亡组，具有统计学意义(P < 0.05)。死亡组SOFA、APACHE II评分、尿素氮水平显著高于生存组，差异具有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
3.2. 老年脓毒症患者28天死亡的单因素和多因素Logistic回归分析
对表1的所有变量进行单因素logistic回归分析，筛选与患者28 d死亡相关的变量进行多因素回归分析。结果发现PNI、白蛋白、总蛋白、乳酸、SOFA评分、APAHCE II评分与老年脓毒症患者28 d死亡存在显著相关性(P < 0.05)。由于PNI是白蛋白与淋巴细胞计数所得，且白蛋白与总蛋白具有强相关性，所以在多因素logistic回归分析中选择PNI、乳酸、SOFA评分和APACHE II评分进行变量分析，PNI是老年脓毒症患者死亡的独立危险因素(P = 0.000, OR = 0.936, 95%CI: 0.906~0.967) (见表2)。
Table 1. Comparison of two sets of basic information
表1. 两组基本资料比较
特征 |
生存组(n = 92) |
死亡组(n = 41) |
P |
年龄/岁 |
79.4 (72.3, 85.8) |
81.2 (73.0, 86.5) |
0.195 |
性别(男/女) |
46/46 |
23/18 |
0.516 |
合并高血压(是/否) |
64/28 |
23/18 |
0.132 |
合并糖尿病(是/否) |
46/46 |
14/27 |
0.090 |
合并冠心病(是/否) |
34/58 |
18/23 |
0.448 |
合并肾功能不全(是/否) |
48/44 |
20/21 |
0.718 |
SOFA (分) |
7 (6, 10) |
9 (7, 12) |
0.008 |
APACHE II (分) |
23.1 ± 6.7 |
26.9 ± 7.7 |
0.005 |
PNI |
40.0 ± 7.7 |
31.5 ± 6.6 |
0.014 |
白蛋白(g/L) |
30.8 ± 5.9 |
27.0 ± 5.5 |
0.000 |
白细胞计数(×109/L) |
12.7 (8.9, 18.4) |
11.7 (6.2, 15.2) |
0.104 |
中性粒细胞计数(×109/L) |
11.5 (7.4, 17.0) |
9.9 (4.6, 14.0) |
0.059 |
淋巴细胞计数(×109/L) |
0.7 (0.4, 1.0) |
0.7 (0.4, 1.2) |
0.373 |
单核细胞计数(×109/L) |
0.5 (0.2, 0.8) |
0.4 (0.2, 0.8) |
0.299 |
血红蛋白(g/L) |
113.7 ± 24.6 |
104.9 ± 26.4 |
0.065 |
血小板(×109/L) |
160.0 (106.3, 241.8) |
128.0 (77.5, 222.0) |
0.047 |
C-反应蛋白(mg/L) |
133.5 (68.6, 225.8) |
137.6 (42.0, 211.7) |
0.675 |
总蛋白(g/L) |
62.8 (57.2, 69.4) |
56 (52.6, 66.6) |
0.019 |
降钙素原 |
7.1 (1.7, 50.2) |
5.0 (1.0, 20.4) |
0.139 |
乳酸(mmo/L) |
2.1 (1.3, 3.4) |
3.5 (1.5, 6.4) |
0.056 |
总胆红素(umol/L) |
15.2 (9.0, 25.4) |
14.6 (9.7, 31.5) |
0.940 |
丙氨酸氨基转移酶(U/L) |
24.8 (16.0, 57.0) |
28.0 (14.0, 64.0) |
0.988 |
门冬氨酸氨基转移酶(U/L) |
37.6 (20.3, 86.6) |
38.0 (19.0, 106.0) |
0.811 |
肌酐(umon/L) |
132.7 (80.8, 228.3) |
149.3 (91.0, 243.4) |
0.503 |
尿素氮(mmol/L) |
12.8 (8.4, 21.3) |
18.1 (12.4, 26.4) |
0.017 |
Table 2. Multivariate logistic analysis results
表2. 多因素logistic分析结果
变量 |
OR值 |
95%CI |
P |
PNI |
0.936 |
(0.906, 0.967) |
0.000 |
乳酸 |
1.140 |
(1.001, 1.298) |
0.049 |
SOFA |
1.143 |
(1.034, 1.263) |
0.009 |
APACHE II |
1.054 |
(1.013, 1.097) |
0.010 |
3.3. 获取的PNI截断值进行生存分析
图1为PNI、乳酸、SOFA评分和APACHE II评分预测老年脓毒症死亡的ROC曲线。ROC曲线显示PNI、乳酸、SOFA评分和APACHE II评分预测老年脓毒症死亡的曲线下面积分别为0.625、0.604、0.644和0.649，见表3。
根据患者的ROC曲线的灵敏度与特异度求最大约登指数，最大约登指数所对应的PNI截断值为33.6，此时的敏感度和特异度分别为63.4%、60.9%。以33.6为界，将患者分为高PNI组(PNI ≥ 33.6)和低PNI组(PNI < 33.6)。绘制的生存曲线如图2。高PNI组患者死亡事件发生占比为22.2% (16/72)，低PNI组死亡事件发生占比41.0% (25/61)。高PNI组与低PNI组组间比较有统计学差异(Log-rank检验χ2 = 5.311，P = 0.021 < 0.05)。由于两组死亡事件发生率均小于50%，未能获取中位生存时间。比较两组28天生存率，高PNI组为87.1%，低PNI组为67.8%。
Figure 1. ROC curve for predicting 28 day mortality in elderly sepsis patients
图1. 老年脓毒症患者的28 d死亡预测ROC曲线
Table 3. ROC analysis results
表3. ROC分析结果
变量 |
AUC |
敏感度 |
特异度 |
95%CI |
P |
PNI |
0.625 |
63.4% |
60.9% |
(0.521, 0.730) |
0.021 |
乳酸 |
0.604 |
48.8% |
78.3% |
(0.494, 0.714) |
0.056 |
SOFA |
0.644 |
58.5% |
65.2% |
(0.541, 0.748) |
0.008 |
APACHE II |
0.649 |
68.3% |
62.0% |
(0.546, 0.752) |
0.006 |
PNI + 乳酸 + SOFA + APACHE II |
0.697 |
63.4% |
78.3% |
(0.595, 0.799) |
0.000 |
Figure 2. Survival analysis of elderly sepsis patients with different PNIs
图2. 不同PNI的老年脓毒症患者的生存分析
4. 讨论
随着老年人口的增多，老年人口占住院比例增加，脓毒症发病率增加，重症病房(ICU)收治的老年感染患者，脓毒症诊断率和病死率分别为68.9%、55.4% [7]。有研究报告65岁及以上老年人脓毒症发病风险是65岁以下人群的10倍以上[2]。然而，针对老年人群的特异性标志物仍欠缺。脓毒症具有高死亡风险，这与其合并急性器官功能障碍密切相关。尽管全球关于脓毒症诊断评估的生物标记物和评估预测模型工具很多，如降钙素原、序列器官衰竭评估(SOFA)、快速SOFA (qSOFA)、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍评分(MODS)等，但脓毒症病理生理机制十分复杂，且由于老年人的异常感染性疾病表现、敏感性不佳的标记物或评估模型等容易导致脓毒症诊断和治疗延迟，敏感性高而特异性不足则导致过度诊断，所以寻找关于脓毒症的诊断和预测工具仍然是一大挑战。
脓毒症的发病机制包括炎症反应失衡、免疫功能障碍、线粒体损伤、凝血障碍、神经内分泌免疫网络异常、内质网应激、自噬等病理生理过程，最终导致器官功能障碍[8]。
PNI是白蛋白和淋巴细胞组成的复合指标。血清白蛋白在调节炎症、维持血管内皮稳定性及酸碱平衡以及连接内源性和外源性化合物等方面具有显著作用。当出现感染时，内皮细胞受损、毛细血管通透性增加导致的白蛋白“逃逸”及白蛋白的合成代谢改变引起低蛋白血症[9]。低蛋白血症与感染的获得性和严重程度有关，与病原菌类型及感染部位无关。此外，白蛋白在免疫防御方面也具有一定作用，它能够“辅助”先天性和获得性免疫反应，与生物活性脂质介质作用帮助抗菌防御与修复。在脓毒症中，急性期白蛋白水平与严重脓毒症及器官衰竭严重程度有关[10]。
在细胞和分子水平，当病原体(细菌、真菌、寄生虫和病毒等)入侵，单核/巨噬细胞在受到细胞因子或病原微生物、化学介质、免疫复合物等的作用下吞噬病原体并产生促炎细胞因子，激活先天性和适应性反应来应对挑战，这一过程会在宿主中引发危及生命的“细胞因子风暴”，这可能导致严重的病理并最终死亡[11]。当宿主识别微生物入侵宿主或宿主组织受损时，细胞表面及胞质模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)与病原体相关分子模式(PAMP)以及损伤相关分子模式(DAMP)的微生物产物结合，导致炎性细胞因子(如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α)释放增加，加重脓毒症和创伤相关的组织和器官损伤[12]。先天性免疫反应主要应答细胞——中性粒细胞，在趋化因子的驱动下迁移至炎症部位，在炎症部位识别并吞噬病原体，释放各种活性因子和蛋白水解酶，并清除病原体，此外还具有氧化爆发、释放颗粒和形成中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的功能[13]。当这种炎症反应过度时，中性粒细胞凋亡被抑制，炎症–抗炎反应失调，促炎细胞因子的产生能力降低和细胞表面分子如HLA-DR的表达降低，伴有淋巴细胞凋亡增加，CD4+和CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞耗竭、抗原呈递细胞的重编程，患者进入脓毒症的免疫抑制阶段[14]。除了脓毒症继发的免疫抑制原因，老年人本身具有的免疫衰弱导致淋巴细胞减少也是免疫减退的原因之一。
在PNI的组成公式中，可见PNI随白蛋白的增加、淋巴细胞的增加而增加，随白蛋白降低、淋巴细胞减少而降低，越低的PNI往往预后越差。在老年COPD的患者中，PNI的降低与COPD的恶化有关[3]，与80岁以上慢性肾脏病患者的死亡率显著相关，其截断值为39 [4]，低PNI水平是2型糖尿病患者全因死亡和心血管死亡风险的危险因素[5]，在食管癌、肝癌、前列腺癌等癌症，低PNI是患者的生存预后的危险因素[6] [15] [16]。这与其反映患者的营养状态、免疫功能及感染状态有关。当白蛋白水平降低和(或)淋巴细胞计数降低时，PNI下降，这意味着患者低蛋白血症和免疫功能受限的状态，反映患者的感染程度严重及脓毒症进展至免疫抑制阶段，患者器官功能障碍严重程度及继发性感染风险增加，往往预后不佳。
SOFA评分是对患者呼吸系统、血液系统、肝脏系统、心血管系统、神经系统和肾脏系统功能障碍进行评分，对脓毒症的诊断具有非常高的敏感性和特异性，APACHE II评分是对患者的一般生命体征及相关辅助检查结果的评分，在脓毒症的识别及预后评估也具有优越的价值。但该评分系统需要比较多的生命体征指标及较为完善的辅助检查结果，较为复杂。在本研究中，我们比较了两组的一般资料和实验室指标，又将组间比较有意义的指标纳入二元Logistic回归分析，证明了低PNI是老年脓毒症患者死亡的危险因素。在评估PNI的预测价值时，比较了PNI与乳酸、SOFA评分及APACHE II评分的曲线下面积，PNI的0.625低于SOFA评分的0.644和APACHE II的0.649，乳酸的0.604，但其63.4%的敏感性高于乳酸的48.8%，SOFA的58.5%。有研究对PNI预测脓毒症休克患者28 d死亡的截断值为30.7 [17]，我们所获取的PNI截断值为33.6，这与先前的结论具有一定程度的一致性。不同之处可能由于我们所针对的人群不同，这可能导致截断值差异。在获取的截断值基础上根据患者住院时间与结局进行生存分析验证，存活组和死亡组具有统计学的显著性。此研究中SOFA评分敏感度和特异度不佳，我们考虑SOFA评分是器官功能障碍的总评分，但由于各器官功能障碍对预后的影响不同，比如神经系统评分对预后影响最大，而肝脏系统对患者的预后无影响[18]。
老年脓毒症患者由于年龄相关的变化、合并症、免疫衰老、症状表现不典型等多种因素，在诊断、治疗效果、还是预后评估方面都具有很多的挑战[19]。由于免疫系统下降，以及身体各系统的其他年龄相关变化，感染传染性病原体的风险增加，但关于指导老年脓毒症患者这一特定人群的研究较少，需要实施针对目标人群更加个体化的治疗。综上所述，PNI作为易于获得的便捷性复合指标，可作为我们对老年脓毒症患者预后的评估工具。当PNI与乳酸、SOFA评分、APACHE II评分联合应用时，能够提高我们对老年脓毒症患者预后的评估。本研究局限性：本研究是针对65岁及以上老年人群的单中心回顾性研究，对于不同的人群可能会有差异。由于样本量存在的局限性，也可能影响结论的适用性。
NOTES
*通讯作者。