紧密连接蛋白与磷酸化

Tight Junction Proteins and Phosphorylation

摘要: 紧密连接(Tight Junctions, TJs)在维持上皮和内皮细胞的屏障功能中发挥着至关重要的作用。其主要组成成分包括Claudins、Occludins、ZO蛋白等，这些蛋白通过形成密闭性结构，调节物质的跨膜流动及细胞间的信号传导。磷酸化作为一种关键的翻译后修饰，能够调节紧密连接蛋白的结构与功能，影响其稳定性与细胞极性。特别地，蛋白磷酸酶2A (PP2A)在紧密连接蛋白的去磷酸化过程中发挥着核心作用，调节这些蛋白的功能，进而影响细胞屏障的完整性与细胞间的相互作用。磷酸化通过调节紧密连接蛋白与细胞骨架的结合，控制其动态变化，影响细胞极性、渗透性及迁移等过程。PP2A通过与不同激酶和信号分子的相互作用，精确调节紧密连接蛋白的磷酸化状态，保持细胞功能的稳定。在癌症和炎症等病理状态下，紧密连接蛋白的磷酸化失调与PP2A的功能紊乱密切相关，导致细胞屏障功能的丧失，进而促进肿瘤进展或加剧炎症反应。因此，研究PP2A在紧密连接蛋白磷酸化中的作用，不仅有助于理解细胞间屏障功能的调控机制，还可能为治疗相关疾病提供新的靶向策略。

Abstract: Tight junctions (TJs) play a crucial role in maintaining the barrier function between epithelial and endothelial cells. Its main components include Claudins, Occludins, ZO proteins, etc. These proteins regulate the transmembrane flow of substances and intercellular signal transduction by forming closed structures. Phosphorylation, as a key post-translational modification, can regulate the structure and function of tight junction proteins, affecting their stability and cellular polarity. Specifically, protein phosphatase 2A (PP2A) plays a central role in the dephosphorylation of tight junction proteins, regulating their functions and thereby affecting the integrity of cellular barriers and intercellular interactions. Phosphorylation regulates the binding of tight junction proteins to the cytoskeleton, controlling their dynamic changes and affecting processes such as cell polarity, permeability, and migration. PP2A precisely regulates the phosphorylation status of tight junction proteins and maintains the stability of cellular function through interactions with different kinases and signaling molecules. In pathological states such as cancer and inflammation, the phosphorylation disorder of tight junction proteins is closely related to the dysfunction of PP2A, leading to the loss of cellular barrier function and promoting tumor progression or exacerbating inflammatory reactions. Therefore, studying the role of PP2A in the phosphorylation of tight junction proteins not only helps to understand the regulatory mechanisms of intercellular barrier function, but may also provide new targeted strategies for the treatment of related diseases.

1. 引言

1.1. 背景介绍

紧密连接(Tight Junctions, TJs)是上皮细胞和内皮细胞之间形成的密闭性结构，具有重要的屏障功能。在生理学上，紧密连接的主要作用是维持细胞间的物质屏障，控制溶质、离子及水分等物质的跨膜流动，并在细胞间形成电气隔离[1]。此外，紧密连接还参与细胞极性的形成与维持，调节信号传导通路，以及细胞与细胞之间的相互作用。其组成成分主要包括Claudins、Occludins、ZO proteins等，这些蛋白在紧密连接的形成、稳定性以及功能发挥中起着至关重要的作用[2]-[6]。

蛋白磷酸化是一种重要的细胞调控机制，能够迅速、精确地调节蛋白质的功能、位置及其与其他蛋白的相互作用。在紧密连接蛋白中，磷酸化修饰直接影响其结构与功能，进而调节紧密连接的动态变化与稳定性[7]。研究发现，紧密连接蛋白的磷酸化不仅在细胞极性、细胞迁移、屏障功能等方面起到了关键作用，还在多种病理条件下发挥着重要作用，如肿瘤转移和炎症反应等[8]。

PP2A (蛋白磷酸酶2A)是一类广泛存在的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，具有去磷酸化作用，并在多个细胞过程中发挥调节作用[9]。PP2A通过去磷酸化作用参与调控细胞增殖、分化、迁移及细胞周期等重要生物学过程。近年来，研究表明，PP2A在紧密连接蛋白的磷酸化调控中扮演着重要角色，影响紧密连接的形成、维持以及与细胞信号通路的相互作用[10]。

1.2. 研究问题与意义

紧密连接蛋白的磷酸化调控机制是细胞生物学研究的一个重要领域。磷酸化对蛋白功能的影响包括调节其活性、定位、与其他蛋白的相互作用等，这些变化直接影响紧密连接的稳定性与功能。研究紧密连接蛋白磷酸化及其调控机制有助于揭示细胞间屏障功能的调控机制，并为疾病治疗提供新的靶点，特别是在癌症、炎症等疾病的研究中具有重要的临床价值[7] [11]-[13]。

PP2A作为一种重要的去磷酸化酶，其在紧密连接蛋白磷酸化调控中的作用也引起了广泛关注。PP2A通过调节紧密连接蛋白的磷酸化状态，参与细胞极性、渗透性以及细胞信号转导的调控，进而影响细胞的生物学功能。研究PP2A在紧密连接蛋白磷酸化中的作用，有助于揭示其在正常生理及病理过程中扮演的复杂角色，尤其是与癌症、炎症等疾病的关联。

本综述将深入探讨紧密连接蛋白的磷酸化调控机制及PP2A的作用，特别是在癌症和炎症等相关疾病中的影响，为未来的研究方向和临床应用提供理论基础[14] [15]。

2. 紧密连接蛋白的结构与功能

2.1. 紧密连接蛋白概述

紧密连接由多种跨膜蛋白和细胞内支架蛋白组成，形成紧密的细胞间连接，发挥屏障和信号调节作用。主要组成成分包括Claudins、Occludins、ZO (Zonula Occludens)蛋白等，它们通过不同的分子机制共同协作，维持细胞间屏障的稳定性和功能[16]。

Claudins：Claudins是紧密连接中最为重要的组成蛋白，具有多个跨膜结构域。Claudins通过其外侧的胞外环区域与相邻细胞的Claudins相互作用，形成紧密的细胞间屏障。Claudins的多样性使其在不同组织中发挥特定功能。研究表明，不同Claudins的相互作用决定了不同的屏障特性，例如某些Claudins在肠道上皮细胞中发挥选择性渗透性，而其他Claudins则在血脑屏障中形成严格的屏障[17]。

Occludins：Occludins是另一类重要的紧密连接蛋白，具有4个跨膜结构域，且在细胞内具有一个长的胞内尾部，参与细胞信号的调节。与Claudins不同，Occludins在细胞间屏障的稳定性上扮演着更为复杂的角色，研究表明Occludins的磷酸化状态对紧密连接的形成与稳定有重要影响[5]。

ZO蛋白：ZO蛋白(如ZO-1, ZO-2, ZO-3)是细胞内的支架蛋白，主要通过与Claudins和Occludins的胞内域结合，形成一个细胞骨架网络，连接细胞膜与微管系统。ZO蛋白的主要功能是维持紧密连接的稳定性，并调控紧密连接蛋白的定位和功能。ZO蛋白还参与细胞内的信号转导，通过与其他信号分子相互作用，影响细胞增殖、迁移及极性[5]。

2.2. 紧密连接的生物学意义

紧密连接不仅在上皮和内皮细胞之间提供结构支持，而且在调节细胞极性、控制物质运输和细胞间通讯方面也具有至关重要的作用。

细胞极性：紧密连接通过约束细胞膜蛋白的分布，参与细胞极性的形成。上皮细胞的极性表现为细胞膜的内外极性分布，其中紧密连接位于细胞的顶端，形成“极性屏障”。这一屏障的存在有助于维持细胞内外环境的分隔，并为细胞内部的功能分区提供基础。

物质屏障：紧密连接作为上皮细胞层的最上层结构，形成了选择性屏障，调节水、离子和小分子的跨膜运输。在肠道上皮、血脑屏障等特定组织中，紧密连接的功能尤为重要，它们控制着细胞间的渗透性，保护机体免受有害物质的侵入。

信号转导：除了屏障功能，紧密连接蛋白还在细胞间的信号传导中扮演着重要角色。研究表明，紧密连接可以通过与不同的信号分子相互作用，影响细胞增殖、分化和迁移。例如，紧密连接蛋白与细胞内的激酶、磷酸酶等相互作用，调控细胞的生长和应答机制。

紧密连接蛋白的调节机制

紧密连接蛋白的功能受到多种因素的调控，包括蛋白质–蛋白质相互作用、蛋白质–脂质相互作用及磷酸化等生物学过程。

蛋白质–蛋白质相互作用：紧密连接蛋白通过胞内和胞外区域的相互作用，形成稳定的多蛋白复合物。这些相互作用对维持紧密连接的完整性至关重要。例如，ZO蛋白与Claudins、Occludins的结合在紧密连接的稳定性中起着核心作用。

蛋白质–脂质相互作用：研究发现，细胞膜中的脂质成分也参与调节紧密连接蛋白的功能。脂质如磷脂和胆固醇可能通过与膜蛋白的相互作用，调控紧密连接的结构与功能。

磷酸化调节：磷酸化是调节紧密连接蛋白功能的关键机制之一。通过激酶和磷酸酶的作用，紧密连接蛋白的活性、定位及相互作用得以调控。例如，紧密连接蛋白的磷酸化可改变其与细胞骨架的结合，进而影响细胞极性和屏障功能。

3. 紧密连接蛋白的磷酸化调控

磷酸化是细胞内最为重要的翻译后修饰之一，通常通过激酶将磷酸基团添加到蛋白质的特定氨基酸残基上，从而调节蛋白的功能、结构和与其他分子的相互作用。在紧密连接蛋白中，磷酸化不仅影响其活性，还能改变蛋白质的定位、稳定性和功能。磷酸化对紧密连接的调控涉及多个层面，包括调节紧密连接的动态变化、稳定性以及细胞极性和渗透性等[18] [19]。

磷酸化通过改变蛋白质的构象或与其他分子的相互作用来调节其功能。例如，某些紧密连接蛋白在磷酸化后会从细胞膜迁移到细胞质中，从而改变细胞间的屏障功能。磷酸化还可以调节紧密连接蛋白与细胞骨架的相互作用，进一步影响细胞极性和紧密连接的稳定性[18]。

紧密连接的形成和稳定性需要在动态条件下维持。磷酸化通过调节紧密连接蛋白的可塑性，确保其在不同生理和病理状态下的适应性。例如，某些激酶在细胞增殖、迁移或应答压力的过程中对紧密连接蛋白进行磷酸化，影响紧密连接的稳定性和细胞间的屏障功能[19]。

紧密连接的不同蛋白在磷酸化调控中的角色各不相同，主要的目标蛋白包括Claudins、Occludins和ZO蛋白等。

Claudins是紧密连接蛋白中的重要组成成分，参与形成细胞间的物质屏障。研究表明，Claudins的磷酸化能够影响其与相邻细胞的相互作用，进而调节屏障功能。不同类型的Claudins可能通过不同的激酶或磷酸酶进行磷酸化，从而决定紧密连接的选择性渗透性。例如，Claudin-1的磷酸化已被证明在细胞极性的调节中起重要作用[20] [21]。

Occludins通过其胞内尾部与细胞骨架结合，参与细胞极性和紧密连接的稳定性。Occludins的磷酸化状态直接影响其与ZO蛋白的结合能力，进而调节紧密连接的稳定性[22]。在某些情况下，Occludins的去磷酸化会导致紧密连接的解构，从而影响细胞的屏障功能和细胞间的信号传导[22] [23]。

ZO蛋白作为紧密连接的支架蛋白，通过与紧密连接的其他蛋白相互作用，维持细胞间的结构稳定性。ZO蛋白的磷酸化不仅影响其与Claudins和Occludins的相互作用，还可能调节其在细胞内的定位及与其他信号分子(如Rho GTP酶)的相互作用，从而在细胞信号传导和紧密连接的调控中起着重要作用[22] [24] [25]。

激酶与磷酸酶：调节紧密连接蛋白的磷酸化状态

紧密连接蛋白的磷酸化状态受多种激酶和磷酸酶的调控，这些酶通过调节磷酸化与去磷酸化的平衡，影响紧密连接的形成、稳定性以及细胞功能。

激酶的作用：激酶通过将磷酸基团添加到蛋白质的特定残基上，调节其功能和相互作用。例如，PKC(蛋白激酶C)和AMPK(AMP激酶)等激酶在细胞应答外界刺激、压力或营养状态时，激活对紧密连接蛋白的磷酸化。这些激酶通过磷酸化调控紧密连接蛋白的动态变化，以应对细胞环境的变化[26]-[28]。

磷酸酶的作用：磷酸酶通过去除蛋白质上的磷酸基团，逆转激酶的作用，恢复蛋白的原始状态。PP2A (蛋白磷酸酶2A)是最重要的去磷酸化酶之一，它通过去磷酸化调控紧密连接蛋白的功能。PP2A在细胞内与多个信号通路相互作用，调节紧密连接蛋白的稳定性和细胞间屏障功能[29]-[32]。

激酶与磷酸酶的相互作用：激酶和磷酸酶并非孤立工作，而是协同调控紧密连接蛋白的磷酸化状态。激酶通过加速磷酸化，促进紧密连接的形成或稳定，而磷酸酶通过去磷酸化，调节其解构或恢复功能。在某些病理状态下，激酶和磷酸酶的失调可能导致紧密连接功能的丧失，进而影响细胞间屏障功能[33] [34]。

紧密连接与细胞信号转导

紧密连接蛋白的磷酸化不仅影响细胞间的物理屏障功能，还在细胞信号转导中发挥重要作用。细胞内外的信号通过激活不同的激酶和磷酸酶，调节紧密连接的功能，影响细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。

细胞增殖与分化：紧密连接蛋白的磷酸化通过调节细胞骨架与细胞膜的相互作用，影响细胞的形态变化与极性，进而在细胞增殖和分化中发挥作用。在胚胎发育或组织修复过程中，紧密连接的动态变化对于细胞的增殖和迁移至关重要[35]-[38]。

细胞迁移与应激反应：紧密连接蛋白的磷酸化调控细胞迁移，是细胞响应外界应激反应(如损伤或炎症)的重要机制。例如，某些激酶在细胞应激状态下通过磷酸化改变紧密连接蛋白的结构，从而促进细胞迁移和组织修复[39]-[42]。

细胞信号整合：紧密连接蛋白通过与其他细胞内信号分子的相互作用，如Rho GTP酶、Src激酶等，整合细胞外信号和细胞内反应。磷酸化作为这一调节过程的核心，决定了细胞在不同环境下的应答方式[14] [46]-[46]。

4. PP2A的功能与作用机制

PP2A概述

PP2A (蛋白磷酸酶2A)是一种广泛存在的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在细胞内具有重要的去磷酸化功能。作为一个重要的细胞内信号转导调节因子，PP2A在多个生物学过程中发挥调节作用，包括细胞增殖、周期调控、细胞迁移、代谢调控、以及信号通路的调控。PP2A的功能受到不同亚基的调控，其结构和活性会根据不同的细胞类型和生理状态有所变化。

PP2A的基本结构：PP2A由三个主要的亚基组成：催化亚基(C亚基)、调节亚基(A亚基)和受体亚基(B亚基)。C亚基负责催化去磷酸化反应，而A亚基和B亚基则负责与底物结合并指导PP2A复合物定位至特定的细胞区室或信号通路[47]-[49]。

PP2A在细胞内的广泛作用：PP2A在细胞内起着重要的调节作用，主要包括以下几个方面：

细胞周期调控：PP2A通过去磷酸化调节与细胞周期相关的蛋白(如CDK、cyclins等)，在细胞周期的各个阶段起着重要作用，确保细胞分裂的准确性[50]。

信号转导：PP2A参与多种信号通路的调节，包括MAPK、PI3K/Akt等路径。在这些信号通路中，PP2A通过去磷酸化调节关键的信号分子，调控细胞的生长、存活、迁移和分化[39]-[42]。

代谢调控：PP2A也在细胞的代谢调控中发挥重要作用，特别是在糖代谢和脂质代谢的调节中[50] [51]。

PP2A在紧密连接蛋白磷酸化中的作用

PP2A不仅参与细胞的基本生理过程，还在紧密连接蛋白的磷酸化调控中发挥着至关重要的作用。通过去磷酸化作用，PP2A调节紧密连接蛋白的功能，进而影响细胞间屏障的稳定性和细胞极性的维持[29]-[32]。

去磷酸化调节紧密连接蛋白功能：PP2A通过去除紧密连接蛋白上的磷酸基团，调节这些蛋白的结构和功能。例如，PP2A通过去磷酸化Occludins、Claudins和ZO蛋白，影响这些蛋白与细胞骨架的相互作用，从而调节紧密连接的稳定性。特别是在上皮细胞的屏障功能中，PP2A的去磷酸化作用有助于维持紧密连接的完整性和细胞极性。

PP2A与激酶的协同作用：PP2A并非孤立工作，而是与其他激酶和磷酸酶共同调控紧密连接蛋白的磷酸化状态。例如，PP2A与PP1等磷酸酶协同作用，通过去磷酸化调节紧密连接蛋白的功能。此外，PP2A与多种激酶相互作用，调节紧密连接的形成和稳定性。激酶通过磷酸化调节紧密连接蛋白的活性，而PP2A则通过去磷酸化恢复其功能，这种动态平衡确保了紧密连接在细胞间屏障和信号传导中的适应性[33] [34]。

PP2A与其他调节因子的交互作用：PP2A与细胞内其他信号分子(如GTP酶、激酶等)相互作用，参与调节细胞极性、渗透性及细胞迁移等生物学过程。通过这些相互作用，PP2A不仅影响紧密连接蛋白的功能，还调节细胞对外界刺激的响应。例如，PP2A与Rho GTP酶等小分子GTP酶的相互作用，调控细胞骨架的动态变化，从而影响紧密连接蛋白的稳定性和细胞迁移[14] [43]。

PP2A在紧密连接调控中的精细平衡

PP2A在调节紧密连接蛋白磷酸化的过程中，必须保持精确的平衡。过度去磷酸化或磷酸化都可能导致紧密连接功能的紊乱，进而引发一系列疾病，尤其是在癌症和炎症等病理状态下。

PP2A失调与癌症：研究表明，PP2A在多种肿瘤类型中表达下调，导致紧密连接蛋白的磷酸化失衡，进而促进肿瘤细胞的迁移和转移。癌细胞通常通过下调PP2A活性，改变紧密连接的稳定性，从而失去正常的屏障功能，促进肿瘤进展[39]-[42]。

PP2A在炎症反应中的作用：在炎症反应中，紧密连接的破坏往往伴随着PP2A活性的改变。炎症因子通过激活不同的信号通路，影响PP2A的去磷酸化作用，从而影响紧密连接的功能。在炎症过程中，PP2A的调控可能对保持上皮屏障的完整性、限制细胞外物质的渗漏具有重要作用[39]-[42]。

PP2A的调控潜力：由于PP2A在多种生理和病理过程中起着关键作用，研究如何调节其活性，恢复正常的紧密连接功能，具有广泛的临床应用前景。通过激活或抑制PP2A活性，可以作为潜在的治疗策略，用于治疗由于紧密连接功能失调引起的疾病，如癌症、炎症性疾病和肠道屏障功能障碍等。

5. 紧密连接蛋白磷酸化与PP2A在疾病中的作用

(1) 癌症中的作用

紧密连接蛋白的破坏和功能失调是肿瘤转移和癌症进展的重要特征。紧密连接蛋白的磷酸化在调节癌细胞极性、迁移及肿瘤侵袭性中起着关键作用。PP2A在这一过程中的作用尤为重要，它的功能失调往往与癌症的发生和进展密切相关。

紧密连接的破坏与肿瘤转移：正常细胞之间的紧密连接可以有效地维持细胞的极性和屏障功能，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。然而，在肿瘤细胞中，紧密连接的蛋白(如Claudins、Occludins、ZO蛋白)通常发生磷酸化失调，导致细胞间屏障的功能丧失。这一过程通常伴随细胞极性和黏附分子的改变，从而增强肿瘤细胞的迁移能力和侵袭性。

磷酸化与肿瘤细胞迁移：例如，Occludins和Claudins的磷酸化改变被发现与肿瘤细胞的迁移性密切相关。磷酸化状态的改变可能影响这些蛋白与细胞骨架的结合，导致紧密连接的解构，进而促进肿瘤细胞的迁移。某些肿瘤细胞通过特定激酶的激活，促进紧密连接蛋白的磷酸化，进一步增强其转移能力。

PP2A与肿瘤进展：PP2A在肿瘤细胞中的表达通常被抑制，或其活性发生改变，导致紧密连接蛋白的磷酸化失调。PP2A的失调会影响细胞内信号通路，导致癌细胞增殖、迁移和浸润的增强。例如，PP2A去磷酸化作用的丧失可能促使肿瘤细胞发生不正常的增殖和迁移，增强癌细胞的转移能力。研究表明，恢复PP2A活性可能对抑制肿瘤进展具有重要意义。

PP2A作为抗癌治疗靶点：鉴于PP2A在紧密连接蛋白的磷酸化调控中扮演的关键角色，恢复其活性可能是抑制肿瘤进展的有效策略。通过小分子激活PP2A的药物，或通过基因编辑技术恢复其功能，可能为治疗由紧密连接蛋白失调引起的癌症提供新的方法。

(2) 炎症与免疫反应

紧密连接在维持上皮屏障功能方面具有至关重要的作用，尤其是在肠道、肺部和皮肤等组织的屏障中。在炎症反应中，紧密连接蛋白的磷酸化状态往往会发生变化，影响屏障功能和免疫反应的调节。PP2A作为一个关键的去磷酸化酶，参与了这些过程的调节。

紧密连接在炎症反应中的变化：炎症反应常常伴随上皮细胞紧密连接功能的丧失。例如，在肠道炎症(如炎症性肠病)中，紧密连接蛋白的磷酸化状态发生变化，导致屏障功能的损害，增加肠道通透性，从而促进病原体和炎症因子的渗透，进一步加重炎症反应。这一过程往往伴随紧密连接蛋白如Occludins、Claudins的磷酸化变化和去磷酸化作用的失调。

PP2A在肠道屏障中的作用：在肠道炎症中，PP2A通过去磷酸化调节紧密连接蛋白，恢复肠道屏障的完整性。研究发现，PP2A的去磷酸化作用有助于稳定紧密连接蛋白的结构，维持肠道屏障的功能，减少炎症反应和免疫细胞的渗漏。PP2A活性的抑制可能会导致肠道屏障功能的丧失，进一步加重炎症反应和相关疾病的发展。

PP2A与免疫反应的调节：炎症反应和免疫反应密切相关，PP2A通过调节紧密连接蛋白的磷酸化，参与免疫细胞的迁移和激活。在炎症过程中，PP2A可以通过去磷酸化调节免疫细胞(如T细胞、巨噬细胞等)的粘附性和迁移能力，从而影响免疫反应的强度和持续性。PP2A的活性变化也与免疫屏障的破坏密切相关，恢复其正常功能可能有助于减轻慢性炎症和免疫相关疾病。

PP2A与肺部疾病：在肺部炎症中，PP2A对上皮细胞屏障的影响也具有重要意义。通过调节紧密连接蛋白的磷酸化，PP2A参与肺部屏障的维护，影响肺部炎症反应。在哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病中，PP2A失调可能导致肺部上皮屏障的功能障碍，促进炎症因子的进入，进一步加剧疾病的进展。

(3) PP2A作为炎症性疾病治疗靶点

由于PP2A在调节紧密连接蛋白磷酸化中的关键作用，恢复PP2A的活性被认为是治疗炎症性疾病的潜在策略。在肠道炎症、肺部疾病以及其他免疫介导的疾病中，PP2A的激活可能有助于恢复正常的上皮屏障功能，减少免疫细胞渗漏，减轻炎症反应。通过特定的药物或分子来激活PP2A，可能成为一种新的治疗方向，尤其是在治疗由紧密连接蛋白失调引起的免疫反应性疾病中。

6. 结论

紧密连接蛋白的磷酸化调控及PP2A的作用在细胞屏障功能的维持和疾病的发生中扮演着至关重要的角色。PP2A通过去磷酸化调节紧密连接蛋白的功能，进而影响细胞极性、渗透性及细胞迁移等过程。在癌症和炎症等疾病中，紧密连接蛋白的磷酸化失调以及PP2A的功能紊乱是导致疾病进展的关键因素之一。针对PP2A的调节，恢复其正常功能，可能为相关疾病的治疗提供新的思路。

未来的研究应进一步探讨PP2A在不同病理状态下的具体作用机制，并开发针对PP2A的靶向治疗策略，以改善由紧密连接蛋白失调引起的疾病状态，尤其是在癌症、炎症以及免疫介导的疾病中。