残余胆固醇对心血管疾病的研究进展

Research Progress on Residual Cholesterol in Cardiovascular Diseases

摘要: 心血管疾病(CVD)是全球公共卫生领域最重要的负担之一，是威胁全球生命安全的一个重要的危险因素，也是造成全球疾病死亡的主要原因。众多研究表明，残余胆固醇(RC)是独立于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)外，导致心血管疾病的独立危险因素。本文将系统探讨残余胆固醇致心血管疾病的研究现状，为未来心血管疾病患者的自我管理和临床实践提供指导。

Abstract: Cardiovascular disease (CVD) is one of the most important burdens in the global public health field, a significant risk factor threatening global life safety, and a major cause of global disease deaths. Numerous studies have shown that residual cholesterol (RC) is an independent risk factor for cardiovascular disease and separating from low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). This article will systematically explore the current research status of residual cholesterol induced cardiovascular disease, providing guidance for self-management and clinical practice of cardiovascular disease patients in the future.

1. 引言

虽然心血管疾病的预防和治疗方面都取得了比较大的进展，然而全球范围内CVD的患病人数仍然呈上升趋势。既往研究证明，脂质堆积是CVD的重要发病机制，除了低密度脂蛋白胆固醇，残余胆固醇也是导致心血管疾病和全因死亡的重要危险因素[1] [2]。

2. 残余胆固醇致动脉粥样硬化的机制

动脉粥样硬化不断威胁着人类健康，其发生、发展涉及血管管壁的很多变化，其中重要因素是脂质代谢的紊乱和炎症反应。LDL-C是公认的引发动脉粥样硬化的主要因素之一，但越来越多的研究表明残余胆固醇与LDL-C不同，RC主要反映甘油三酯含量较高的脂蛋白代谢异常。RC相比较于传统血脂指标有着重要且独立的预测价值。

残余胆固醇的来源有内源性(肝脏产生的VLDL)、外源性(肠道产生的乳糜微粒)两种途径。目前残余胆固醇尚且没有统一的定义，简单地可以理解为所有富含甘油三酯脂蛋白(TRL)中的胆固醇含量，即空腹状态下中间密度脂蛋白胆固醇(IDLC)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)中的胆固醇含量和非空腹状态下乳糜微粒(CM)中的胆固醇含量之和。大量的VLDL颗粒、IDLC颗粒及CM残留物可将大量胆固醇分子输送至动脉内膜，导致高度的动脉粥样硬化[3]-[5]。

血液中存在过量的残余胆固醇能够使动脉壁的渗透性增强，经过穿胞作用进入动脉壁后与动脉壁蛋白多糖相互作用导致其在动脉壁内滞留聚集，被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬后转化为泡沫细胞，是动脉硬化斑块的重要组成部分。而且残余胆固醇比LDL-C的数量多、体积大并且在血管管壁停留的时间长，相较于LDL-C可以不经过氧化修饰就可以携带更多的胆固醇，因此RC形成动脉粥样硬化的可能性比LDL-C高[6]。

同时RC也可以导致细胞因子的释放，激发炎症反应和促进凝血，进而促进斑块破裂，最终导致心血管事件。脂蛋白脂肪酶能使残余胆固醇水解，水解出游离脂肪酸和单酰基甘油，这些物质可以对组织产生毒性作用。他们能破坏组织结构，导致局部炎症的产生，促进动脉粥样硬化的发生和发展。所以现在有学者认为，残余胆固醇参与了动脉硬化的斑块形成的同时也参与了局部炎症反应，可以作为一项非感染性疾病的炎症标志物。同时RC也可以通过促进凝血因子的形成、上调纤溶抑制物及其抗原表达来促进血液凝固，进而导致心血管事件的形成[7]。

因此，残余胆固醇对动脉粥样硬化的发展是多维度的，一方面残余胆固醇可以导致血管管壁的损伤，另一方面可以通过激发炎症反应、促进凝血来导致心血管事件的发生。

3. 残余胆固醇的计算方法

目前RC的测量方法主要分为两种，一种是根据RC的定义进行计算：RC = TC − HDL-C − LDL-C [8] [9]。这种方法简单易行、不需要特殊的检测设备和额外的成本，可以先直接检测出其他血脂指标，进而进行计算，目前应用此种方法比较多。但对于公式中的LDL-C我们需要进一步关注，国外当TG < 5.6 mmol/L时多采用Friedewald方程计算，当TG ≥ 5.6 mmol/L时采用直接检测LDL-C的方法[10]。当TG ≥ 400 mg/dL时，常采用Martin-Hopkins方程[11]能够得到更为准确的LDL-C，但在国内无论TG检测出的数值是多少LDL-C的数值均直接检测。目前大多数研究采用此种方法，研究结果的得出也比较准确。

RC还有多种直接测定的方法，例如直接自动测定法、免疫分离法、超速离心法和磁共振波谱法等。通过直接自动测定法测量出的RC的含量很低。具体方法是先使用表面活性剂和酶去除CM和VLDL的其他脂蛋白胆固醇，剩余CM和VLDL残留物，然后再检测这些残留物中的胆固醇含量[12]。免疫分离法是先利用抗体去除ApoA1和ApoB100，进而测定CM残粒和VLDL残粒的胆固醇含量，但这种方法有一定的局限性，有些组分不能被完全吸收。超速离心法是通过测定血清载脂蛋白48的浓度，进而得出RC的数值[12] [13]。其次还可以使用磁共振波谱测定残余脂蛋白颗粒中的胆固醇。但这些测定方法费用相对比较高、检测比较复杂，所以在临床上并未得到广泛应用[14]。另研究显示与计算法相比，直接测量法可发现5%被计算法认为是一般风险的但实际为心肌梗死高风险的人群，未来可以通过技术水平的不断革新使得直接测量法得到普遍应用。

综上所述，目前所有直接测量RC水平的方法虽可以提供直接的血脂分析结果，但有一定的局限性，许多只是测得的RC的某个成分，因此大部分研究采用直接计算的方法来得出RC的数值。

4. 国内外相关研究现状

既往国内外相关研究中，几项研究均显示了RC可以导致心血管不良事件的发生。Jepsen等[15]人研究发现，较高水平的残余胆固醇与全因死亡率相关。一项孟德尔随机研究显示，在958,434名参与者中，结果显示RC对冠状动脉疾病(CAD)风险存在强有力的遗传因果关系，并且独立于LDL，促进冠心病和心肌梗死的发生[16]。China-PAR研究显示，纳入了98,967名参与者中，较高的残余胆固醇(RC)显著增加了脑卒中和缺血性脑卒中的风险，RC每增加一个标准差，脑卒中和缺血性卒中的风险分别增加6%和9%，出血性卒中风险没有增加[17]。除此之外，Elshazly等分析了5754例冠心病患者，通过冠脉内超声检查结果表明RC可以促进动脉粥样硬化斑块体积的增大且呈正相关且与常规脂质参数、C反应蛋白或其他临床危险因素无关[18]。并且已有研究证明残余胆固醇存在累积暴露现象，一项研究对6213参与者进行随访发现，RC较高的累积水平、较大的变异性均可升高动脉粥样硬化的风险，并且与LDL、TG和其他传统心血管危险因素无关[19]。The PREDIMED study研究发现，甘油三酯水平和残余胆固醇，与心血管不良事件有关，并且与LDL-C和HDL-C、生活方式特征和其他心血管危险因素无关[20]。一项回顾性多中心队列研究对4680位参与者进行了9年4次随访发现，在已有心血管病的老年患者中，长期累积残余胆固醇暴露与主要不良心血管事件发生风险独立相关[21]。

5. 残余胆固醇升高的治疗与管理

5.1. 生活干预

对于心血管疾病高危或心血管疾病的患者，可以通过改变既往生活方式降低RC水平。可以从以下三个方面进行调节。饮食方面，可以减少饱和脂肪和反式脂肪的摄入、控制糖和精制碳水化合物的摄入、多增加蔬菜、水果和全谷物等富含膳食纤维的食物。运动方面，可以定期进行有氧运动，有助于改善脂质代谢。体重方面，减重可以明显降低甘油三酯和残余胆固醇水平。一项随机化试验显示，参与者在接受健康的地中海饮食3个月和6个月后，可以直接影响残余胆固醇的水平。这主要是通过减少肝脏分泌、增加肝脏对VLDL颗粒的清除作用来实现的[22]。

5.2. 药物干预

目前指南仍以降低LDL-C水平作为CVD患者的主要治疗目标，但有许多的研究表明，除了降低LDL-C外，在LDL-C水平达到推荐水平后，有必要控制CVD患者的其他血脂成分，以使得CVD患者得到更多的获益。目前主要通过降低甘油三酯来降低RC，他汀类、贝特类、烟酸类、和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂等均可降低RC的水平[20]。

他汀类药物可有效降低RC，且RC每下降1个标准差，不良心血管事件的风险下降7% [23]。一项研究发现，他汀类药物均明显降低RC的水平，但仅能轻度降低TG [24]，与LDL-C相比，普伐他汀降RC的效果更为明显[25]。美国的PREVAILUS研究表明，各类他汀类药物均可使ASCVD患者的RC降低，其中以匹伐他汀的效果最为显著[26]。

另有研究表明，贝特类药物、烟酸类药物、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂均可降低RC [27]-[29]。

除了常规的降脂药物治疗外，目前也在开发新型靶向降脂药物，例如血管生成素养蛋白4抗体、APOC3抑制剂和APOB反义疗法等[30]。Olezarsen3期临床试验显示，与安慰剂相比，6个月时olezarsen (80 mg每月一次)组甘油三酯显著降低；12个月时甘油三酯降低持续改善。另有研究显示Volanesorsen可使家族性高乳糜微粒血症患者的TG水平降低(94%)，并观察到胰腺炎发作明显减少[31]，还可有效降低肝脏脂肪分数[32]。然而，上述这些降低RC水平的新疗法，无论是作为他汀类药物治疗的补充，还是在他汀不耐受患者身上单独使用，在应用于临床前其安全性和有效性都要得到充分证实[33]。

6. 小结

综上所述，随着研究的不断深入，多项研究证明了RC是心血管疾病的独立危险因素，提示了在心血管疾病预防和治疗中需要更加重视残余胆固醇的评估和管理。残余胆固醇可以通过增加动脉壁的渗透性、激发炎症反应、加速氧化应激和促进凝血等方式，导致血管内皮损伤、促进斑块的形成和发展，最终导致心血管事件。

RC作为反映动脉粥样硬化的新指标，可以通过生活干预和药物干预等方式来进行干预。在LDL-C已控制在合适水平的情况下，RC是CVD高风险人群的优先治疗目标。目前常用的降脂药物除他汀外，贝特类、烟酸类、和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂等均可降低RC的水平，另外还有些新型的靶向降脂药物。但这些靶向药物的有效性和安全性需要得到有效验证。但目前有关RC并没有统一的定义，并且检测标准也存在争议，因此未来需要进一步了解RC致心血管疾病的具体机制和治疗方案，为心血管疾病的高危人群提供更安全有效的预防与治疗方法。并且未来需要进一步研究RC与动脉粥样硬化之间的关系，可以开展大规模的前瞻性队列研究来明确RC与CVD的风险因果关系，有助于推动心血管人群的个性化分层，进而改善风险评估和临床管理策略。