TyG指数与动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)相关性研究

Research on the Correlation between TyG Index and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD)

摘要: 近年来，甘油三酯葡萄糖(The triglyceride-glucose, TyG)指数在心血管疾病相关研究中备受关注。TyG指数是基于甘油三酯(TG)与空腹血糖(FBG)构建的一个指标，与动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)有着紧密联系。多项研究发现，TyG指数水平的变化和ASCVD的发生、发展以及预后情况息息相关。本研究旨在对TyG指数与ASCVD相关性的现有研究成果进行梳理总结，为进一步探究二者关系以及提升TyG指数在ASCVD防治中的应用价值提供参考依据。

Abstract: In recent years, the triglyceride-glucose (TyG) index has received extensive attention in cardiovascular disease-related research. The TyG index is an indicator constructed based on triglycerides (TG) and fasting blood glucose (FBG), and it has a close connection with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). A number of studies have found that changes in the TyG index level are closely related to the occurrence, development, and prognosis of ASCVD. The aim of this study is to comprehensively review and summarize the existing research results on the correlation between the TyG index and ASCVD, so as to provide a reference basis for further exploring the relationship between the two and enhancing the application value of the TyG index in the prevention and treatment of ASCVD.

1. 引言

当前，我国人口老龄化及城镇化进程不断加速，居民不健康的生活方式日益突出，尽管心血管疾病的预防和治疗取得了重大进展，但动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球死亡的主要原因之一，给社会及家庭带来了严重的经济负担，已成为重大的公共卫生问题[1] [2]。已确定的ASCVD危险因素包括年龄、男性、ASCVD家族史、肥胖、高血压、高胆固醇血症和糖尿病[3]。然而，最近的研究表明，一些没有这些危险因素的患者可能仍会发展为ASCVD，从而强调了在一般人群中识别ASCVD新危险因素的重要性[3]-[5]。

胰岛素抵抗已被证明与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病机制有关[6]。高胰岛素–正常血糖钳夹试验，是评估胰岛素敏感性的金标准，准确性高，但是技术复杂，费用也比较昂贵，限制了它在临床上的使用[7] [8]。胰岛素抵抗的稳态评估模型Homa-IR，是既往测量胰岛素抵抗的最常用方法，但在接受胰岛素治疗的受试者中，或者胰岛β细胞功能完全丧失的受试者中，评估价值非常有限。甘油三酯–葡萄糖(TyG)指数是一个来自空腹血糖和甘油三酯水平的参数，计算公式为：LN [空腹甘油三酯(mg/dl) × 空腹血糖(mg/dl)/2] [9]作为一种新兴的IR指标，因其成本低、易于获取而受到关注。被认为在评估IR方面优于高胰岛素正葡萄糖钳夹试验和HOMA-IR [10] [11]。有研究指出，TyG指数可用于独立预测高血糖或非糖尿病患者合并ASCVD的预后情况，可能具有预测心血管风险的临床价值，且TyG指数不需要胰岛素量化[12]。

2. TyG指数与冠状动脉疾病(CAD)

胰岛素抵抗与动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展显著相关[13]。它会导致血糖水平升高和胰岛素分泌过多，可能引发异常炎症和脂质代谢，从而加速动脉粥样硬化的发展[14]。大量研究已经验证了TyG指数是评估胰岛素抵抗水平的一种直接且经济高效的方法。冠状动脉钙化评分(CACS)是一种非侵入性方法。它使用计算机断层扫描来量化冠状动脉钙化(CAC)。冠状动脉钙化评分是冠状动脉狭窄严重程度的指标[15]，并已被证明可以预测高血压患者的不良心血管结局[16]。尽管冠状动脉钙化评分很实用，但它仍然存在局限性。例如，使用高剂量的造影剂可能会伤害肾脏或引起过敏反应。Wang [17]的研究表明，TyG指数可以被确定为冠状动脉钙化评分的可靠且实用的替代预测因子，TyG指数每升高一个单位，多支冠状动脉疾病的发生率就会增加1.213倍。这表明TyG指数与冠状动脉疾病的严重程度存在明显相关性。一项中国RCSCD-TCM研究[18]同样表明，TyG指数与冠心病患者冠状动脉疾病严重程度相关，TyG指数升高可识别多支血管冠状动脉疾病高危患者。虽然TyG指数单独不能作为CAD的确诊依据，但可作为辅助诊断工具。在临床实践中，对于疑似CAD患者，结合TyG指数与其他传统诊断方法(如心电图、心脏超声、冠状动脉造影等)，可能有助于提高诊断的准确性。例如，在一些症状不典型或处于CAD早期阶段的患者中，TyG指数异常升高可能提示存在潜在的冠状动脉粥样硬化风险，促使进一步进行详细的检查和评估。一项荟萃分析共纳入了41项研究[19]，结果显示：与TyG指数最低的患者相比，TyG指数最高的患者CAD风险更高(风险比：1.94，95%置信区间1.20~3.14，P = 0.007)。此外，这些患者更可能患有冠状动脉狭窄(风险比：3.49，95置信区间1.71~7.12，P = 0.0006)、进展斑块(风险比：1.67,95置信区间1.28~2.19，P = 0.002)，并且累及的血管更多(风险比：2.33，95置信区间1.59~3.42，P < 0.0001)。由此可见，TyG指数是一种简单的新型综合指数，已被证明是CAD患者全程管理的宝贵工具。与TyG指数水平较低的患者相比，TyG指数水平较高的患者患CAD的风险更高，冠状动脉病变更严重，预后更差。在CAD患者的治疗过程中，TyG指数可用于监测治疗效果。例如，在接受降脂、降糖和改善胰岛素抵抗治疗后，TyG指数的下降可能反映治疗有效，患者的代谢紊乱得到改善，冠状动脉粥样硬化进展可能减缓。反之，如果TyG指数持续升高或无明显变化，则提示需要调整治疗方案，加强治疗力度或进一步排查其他潜在的致病因素。

3. TyG指数与急性冠脉综合征(ACS)

急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome, ACS)指CHD中急性发病的临床类型，包括不稳定型心绞痛(Unstable angina pectoris, UA)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)是最严重的缺血性心脏病，一直是全球主要死亡原因之一[20]。传统的ACS危险因素如高血压、高血脂、吸烟等已被广泛认知，但仍存在部分患者在无明显传统危险因素时发病。因此，寻找新的生物标志物对于ACS的早期诊断、风险分层和精准治疗具有重要意义。TyG指数因其综合反映了糖脂代谢异常及胰岛素抵抗状态，逐渐成为ACS研究的热点之一。多项研究[21]表明，TyG指数与ACS的发病风险密切相关。在不同人群的前瞻性研究中，无论是一般人群还是具有特定代谢异常(如糖尿病前期、代谢综合征)的高危人群，较高的TyG指数均独立于传统危险因素与ACS的发生显著相关。其机制可能在于TyG指数升高反映的胰岛素抵抗可导致脂肪分解增加，游离脂肪酸水平上升，进而促进肝脏合成TG，同时影响血管内皮功能，使血管内皮细胞受损，炎症细胞黏附增加，促进动脉粥样硬化斑块的不稳定，最终增加ACS的发病风险。尽管使用了当前指南推荐的疗法，包括及时冠状动脉血运重建、双重抗血小板治疗和强化降脂治疗，一些ACS患者仍存在主要不良心血管事件(MACE)高风险。一项最终纳入101,113名患者的多中心研究[22]表明：MACEs的发生率和风险随着TyG指数的增加而逐渐增加，尤其是在诊断为 STEMI的患者中，但在不稳定型心绞痛患者中没有显著关系。亚组分析显示，肾功能不全的ACS患者发生院内MACE的可能性更大，这可能是由于代谢性酸中毒、肠道失调、慢性炎症激活增加或尿毒症毒素加剧了慢性肾功能衰竭期间ACS患者的胰岛素抵抗[23] [24]。按性别划分，女性ACS患者发生院内MACE的风险高于男性患者。这与另一项前瞻性研究结果一致[21]。一项系统回顾和荟萃分析[25]最终筛选出12项研究，共28,795名冠心病患者，并进行了定量分析，结果显示与TyG指数最低组相比，TyG指数最高组冠心病患者发生心肌梗死(风险比：1.87，95%置信区间1.46~2.46，P < 0.001)、血运重建(风险比：2.6，95%置信区间1.76~3.84，P < 0.001)、卒中(风险比：1.56，95%置信区间1.06~2.28，P = 0.02)、全死因死亡(风险比：1.33，95%置信区间0.82~2.17，P = 0.245)和心血管死亡(风险比：1.87，95%置信区间0.9~3.88，P = 0.094)的风险较高。此可见，TyG指数在预测ACS的发生风险以及ACS患者的预后都有一定的意义，有望在以后的临床研究中能够为预防AMI的发生及改善AMI的危险分层提供思路。在ACS患者治疗过程中，TyG指数可用于监测治疗效果。例如，在接受降脂、降糖、改善胰岛素抵抗等综合治疗后，TyG指数的下降可能预示着患者代谢紊乱得到改善，冠状动脉粥样硬化进展减缓，心血管事件风险降低。反之，如果TyG指数持续升高或无明显变化，则提示治疗效果不佳，需要调整治疗方案，进一步优化治疗措施或排查其他可能影响治疗效果的因素。

4. TyG指数与缺血性脑卒中

据报道，每年全球发生超过1370万例中风，其中大约84.4%为缺血性脑卒中[26]，中风是导致死亡和残疾的最重要原因之一，且呈现出一种年轻化趋势。因此，早期发现中风风险和潜在的临床不良结局可以延缓疾病进展并减轻社会和经济负担。IR通过诱导多种代谢紊乱，从而促进动脉粥样硬化斑块的破裂，从而促进血栓形成，在缺血性中风(IS)的进展和预后中发挥重要作用[27]。TyG指数在预测中风，尤其是IS中具有重要价值。一项针对54,098名参与者的前瞻性研究表明，TyG指数较高的患者患IS的风险增加了1.30倍[28]。Huang等人报道，高血压患者长期升高的TyG指数与中风风险增加显著相关，尤其是IS [29]。一项荟萃分析[27]报道了TyG指数在优化普通人群IS的风险分层方面具有潜在价值。此外，TyG指数与卒中的主要不良结局之间存在显着关联。较高的TyG指数赋予更高的卒中复发风险和死亡风险。值得注意的是，在功能状态下降与神经功能障碍之间没有发现显著相关性。然而，Wang等人研究发现TyG指数是早期神经功能恶化(END)的一个重要危险因素[30]。END组患者的TyG指数值显著高于非END组，即使在调整了混杂因素后，TyG指数仍然是END的独立危险因素。此外，根据患者的TyG指数值将患者分为三分位数，发现TyG指数三分位数与早期神经功能恶化发生率之间存在显着关联，与最低的三分位数相比，最高的两个三分位数的风险更大。这表明监测TyG指数的变化可能有助于临床医生评估患者病情的变化并及时采取行动。颅内动脉粥样硬化(ICAS)是缺血性卒中的主要原因之一。Wang等人[31]报道了，TyG指数可以作为高血压患者颅内动脉粥样硬化(ICAS)严重程度和症状性颅内动脉粥样硬化(sICAS)发生率的新危险因素。TyG指数在促进sICAS中的作用在老年人群中更为明显，这可能是由于与年龄相关的动脉内膜中层增厚[32]。此外该研究还发现，升高的TyG指数和sICAS之间存在协同作用，这增加了伴有高血压的轻微脑卒中患者在90天内中风复发的风险。对于未及时、全面评估颅内血管形态的sICAS患者，TyG指数可用于初步估计严重狭窄或闭塞的风险，提醒临床医生及早关注并及时干预。

5. TyG指数与外周动脉粥样硬化性血管病

外周动脉粥样硬化性血管病(peripheral arterial disease, PAD)是指由动脉粥样硬化和血栓形成导致的主动脉及其分支结构和功能异常引起的血管疾病。外周动脉病变主要影响下肢动脉，常表现为间歇性跛行等症状。在动脉粥样硬化的多种病理后果中，PAD通常远不如CHD或中风受到重视。根据2015年全球区域层面PAD患病率的最新估计，25岁及以上有2.3662亿人(5.56%)患有PAD，其中73%来自低收入和中等收入国家[33]。然而只有约10%的PAD患者表现出间歇性跛行的典型症状；因此，大多数PAD患者无症状且诊断不足[34]。因此，定期测量PAD风险标志物并在临床早期采取预防措施非常重要。一项单中心、观察性、回顾性研究[35]发现外周动脉疾病患者的TyG指数显著高于对照组。该结果表明，TyG指数值高的患者可能有患外周动脉疾病的风险。多项研究使用肱踝脉搏波速度(baPWV)评估了TyG指数增加一个单位与PAD风险之间的关联[36]-[38]。这些研究的荟萃分析[39]显示，TyG指数增加1个单位与PAD风险增加60%相关(风险比：1.60，95%置信区间1.41至1.80，P < 0.0001)。一项大规模、基于社区的中年前瞻性队列中发现[40]，高血压、糖尿病和高脂血症等代谢危险因素在TyG指数较高四分位数的参与者中更为明显。同时，基线TyG指数最高四分位数的个体患PAD的风险比最低四分位数的个体高2.23倍。在调整了所有上述PAD风险因素后，该关联仍然具有统计学意义。这些发现表明，即使在传统危险因素的严格控制下，TyG指数的临床管理也可能对PAD的发展带来额外的影响。同时，该研究是第一个调查通过TyG指数评估的各个水平的持久性IR对未来PAD发病率的影响的研究。那些从中年开始具有长期高和非常高TyG指数水平的轨迹组在调整传统PAD风险因素后20年内发生PAD的风险更大。在临床实践中，我们可以绘制TyG指数的趋势图，以识别行为与本分析中观察到的TyG指数轨迹处于高水平和极高水平(平均TyG指数 > 8.6)的人行为相似的高危个体。这些人群可能受益于更早和更频繁的PAD筛查和积极的危险因素管理(例如，血压控制、戒烟、维持代谢健康等)。综上所述，使用TyG指数，可以及早发现有外周动脉疾病风险的患者，并通过预防相关并发症来降低死亡率和发病率。

6. 潜在的不足

尽管TyG指数具有上述优势和潜在的临床意义，但现有研究也存在局限性：1、尚不清楚TyG指数与ASCVD风险增加之间的关联是否是线性的，以及TyG指数预测ASCVD未来风险的最佳临界值是什么，未来在临床应用拓展方面，开展大规模、多中心、长期随访的前瞻性研究，优化TyG指数在不同性别、年龄、种族及合并症ASCVD患者中的风险分层阈值界定，提高其临床实用性与精准性。2、易受其他因素干扰，例如，一些患有肝脏疾病的患者，肝脏对脂质和糖类代谢的调节功能异常。这可能导致甘油三酯和血糖水平的改变并非单纯由胰岛素抵抗引起，从而影响TyG指数对胰岛素敏感性评估的准确性。3、缺乏动态性，TyG指数通常是基于单次空腹状态下的甘油三酯和血糖测量值计算的。人体的代谢状态在一天中会发生变化，而且在不同的生理和病理阶段(如疾病进展、饮食改变、运动等情况)也会有所不同。4、个体差异的影响，不同个体之间存在遗传背景、身体组成等差异，即使TyG指数相同，其实际的胰岛素敏感性和心血管疾病风险可能与肌肉量低的个体不同。因此，TyG指数在评估个体心血管疾病风险等情况时，可能无法充分考虑个体差异的影响。

7. 展望与小结

目前的研究支持TyG指数与ASCVD发病率增加独立相关，但亚组分析尚有不同结论，包括血糖状态、年龄、性别等，可能与以下几个方面有关：第一、研究对象差异，包括1) 年龄：不同年龄组人群的代谢状态不同。例如，针对老年人的研究和针对年轻人的研究可能得到不同的TyG指数结果。老年人可能因身体机能衰退、慢性疾病等因素，代谢情况更复杂，TyG指数可能更高且波动大；年轻人代谢相对旺盛，其TyG指数特点会不同。2) 性别：男性和女性的生理差异会导致激素水平不同。像女性在生理期、孕期等特殊时期，激素变化会影响甘油三酯和血糖水平，从而使TyG指数改变，与男性产生差异。3) 疾病状态：研究患有糖尿病的人群和健康人群时，糖尿病患者的血糖和甘油三酯代谢紊乱，TyG指数通常会高于健康人群，这就导致不同疾病状态下研究结果的异质性。第二、研究设计差异，包括1) 样本量：小样本研究可能因偶然因素得到有偏差的结果。比如样本量小的研究中，如果恰好选取了代谢异常个体比例高的人群，TyG指数会偏高；而大样本研究更能反映总体情况，结果可能更稳定、准确。2) 研究时长：短期研究可能只能捕捉到TyG指数的即时变化，而长期研究能体现其在不同季节、生活方式改变等情况下的动态变化。3) 测量方法和仪器精度：不同的实验室采用的甘油三酯和血糖检测方法、仪器的精度存在差异。TyG指数与ASCVD相关性研究揭示了重要联系。研究整合多源数据，发现ASCVD患者TyG指数显著升高，其反映的代谢紊乱影响血管内皮、促炎症及脂质代谢，推动疾病进展。TyG指数作为生物标志物有临床应用潜力，能优化风险预测模型。未来需开展大规模纵向研究明确其动态变化规律与关键阈值；探究与其他危险因素交互作用，构建综合模型；开展干预研究，确定最佳防治策略；借助新兴技术拓展研究领域，挖掘更多价值，为ASCVD诊疗提供新方向。

NOTES

^*通讯作者。