1. 研究背景
流行病学显示，随着居民生活方式、饮食结构的改变，糖尿病已经对全球糖尿病患者的经济、生活质量造成了巨大的危害。2021年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)发布的全球糖尿病地图显示，全球有大约5.4亿例20至79岁的糖尿病患者，预测到2030年糖尿病患者会增长至6.4亿。中国的糖尿病患者数量占全球四分之一甚至以上，是当前世界上糖尿病患者最多的国家之一，且我国糖尿病病患呈现年轻化趋势[1]。
且有研究显示，我国糖尿病的死亡率呈快速上升趋势，其中由糖尿病急性并发症如酮症酸中毒导致的死亡人数比率降低，而糖尿病慢性并发症如心血管疾病、肾脏衰竭等并发症导致的死亡人数比率明显升高，已经成为我国糖尿病死亡的主要原因之一。相比非糖尿病患者，糖尿病患者心血管疾病、肾脏疾病死亡风险明显更高。糖尿病是导致中国居民罹患心脑血管疾病、肾脏病、视网膜病变的主要病因，严重危害广大居民的身心健康和生活质量[2]。
相比1型糖尿病，中国的2型糖尿病患者居多，是我国心脑血管疾病、慢性肾脏病、视网膜病变的主要病因，严重危害居民的身心健康和生活质量，并对社会、经济造成了巨大的负担。因此，2型糖尿病及糖尿病并发症的早预防、早诊断、早治疗不仅对个人经济、生活质量极其重要，还可以减轻国家的经济负担。近些年，多项研究表明甘油三酯葡萄糖乘积指数(triglyceride glucose index，TyG指数)与糖尿病心血管并发症、肾脏并发症、视网膜并发症存在相关性，并对疾病有一定的预测价值。现对TyG指数与糖尿病血管并发症的研究进展作如下综述。
2. TyG与IR及2型糖尿病
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指胰岛素敏感性降低和(或)胰岛素反应性下降的状态，提示机体必须以超过正常的血胰岛素释放水平来维持正常的糖耐量。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键机制，且已被大量研究证明与大血管及外周小血管损伤的发生发展密切相关[3]。
IR的主要机制是使胰岛β细胞分泌胰岛素代偿性增加，诱发代偿性高胰岛素血症，促进脂质合成，导致血脂紊乱。另外，IR引起血管内皮细胞功能紊乱，使得一氧化氮产生减少，内皮缩血管物质的产生增加，血管内长期处于高糖、高脂环境，内皮细胞损伤及血脂代谢紊乱促进动脉粥样硬化斑块的形成，最终引起血管的病变。
高胰岛素–正葡萄糖钳夹试验是评价IR的金标准，但由于该试验操作繁复，价格昂贵，未能在临床上应用。同样的，被众多研究者采用的HOMA-IR模型需要直接测定血清胰岛素含量，成本较高，难以广泛使用。
但是近些年，由甘油三酯和空腹葡萄糖计算所得的甘油三酯葡萄糖乘积指数价格低廉、成本低且简单实用[4]，逐渐被众多研究者采用成为反映IR的重要指标。研究证实了TyG指数作为IR替代生化标志物的有用性[5]，且与HbA1c和HOMA-IR呈正相关，可作为评估2型糖尿病血糖控制情况的工具[6]。
另外，血管在高甘油三酯、高空腹葡萄糖的条件下，更容易通过胰岛细胞产生的慢性氧化应激反应，从而引起胰岛素抵抗。故而说明TyG指数与2型糖尿病的血管并发症的发生的相关性有理论基础和实验支持。计算公式为Ln [血清甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2]。
3. 糖尿病血管并发症主要机制
糖尿病血管并发症(Diabetic vascular complications, DVCs)包括微血管病变如糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)、糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR)等和大血管病变如糖尿病相关性冠心病等。
糖尿病血管病变的主要病理特征是血管内皮功能障碍，通常由代谢紊乱和免疫炎症等共同的上游机制引起。DVCs的内皮功能障碍有两个密切相关的重要标志，一个是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖，另一个是促炎免疫细胞和释放的细胞因子引起的慢性低度炎症。其主要机制是一氧化氮的产生或生物利用度降低，氧化应激增加，增加血管内皮生长因子、血管舒缩功能障碍和内皮恢复受损[7]。
而血管内皮稳态对糖尿病微血管病变尤为重要。对于糖尿病微血管病变来说，随着血压升高，身体血管对全身血液流动的阻力会增加。小动脉重构导致血流储备功能下降，导致组织灌注异常，甚至出现临床前或临床心血管疾病。内皮屏障(包括血脑屏障、血视网膜屏障和肾小球屏障)因细胞连接蛋白下调和整合素上调而被破坏，导致血管渗漏和通透性异常。对于糖尿病大血管病变，内皮功能障碍可导致血管壁重塑。最终，引起血管变硬，甚至形成动脉粥样硬化。
4. TyG指数与T2DM患者的血管并发症
糖尿病血管病变主要是指糖尿病大血管病变和微血管病变。糖尿病大血管病变常表现为大血管的动脉粥样硬化，主要累及主动脉、颈动脉、冠状动脉及下肢动脉等大动脉血管。大血管病变常见的并发症种类有心血管疾病、脑血管疾病及外周动脉疾病。
2型糖尿病患者血管内长期处于高糖和高脂环境，使一氧化氮合酶生成减少或生物活性下降，导致血管内皮依赖性舒张功能减退，引发血管功能障碍并造成动脉粥样硬化斑块的形成[8]。甚至血管病变可继发斑块出血、破裂，形成血栓、动脉粥样硬化性狭窄等病理改变，引起心肌梗死、截肢等危重后果，严重威胁患者生命安全。TyG指数与高血糖、高血脂的血管环境密切相关，同样与糖尿病大血管并发症的发生发展呈正相关，有研究显示，与TyG指数最低的患者相比，TyG指数高的患者冠心病风险更高[9]。高TyG指数水平的患者患有冠状动脉狭窄、进展性斑块，以及血管损伤的可能性更高。TyG指数被证明是预测冠心病(coronary artery disease, CAD)风险、评估其严重程度和预后的有临床价值的指标。与TyG指数较低的个体相比，TyG指数较高的个体患冠心病的风险更大，其冠状动脉病变可能较低水平个体更严重，预后更差。在冠状动脉患者的全程治疗中，检测TyG指数随时间的变化可能有助于确保治疗的效用，但具体情况可根据实际评估。
更有研究证实，无论DM状态如何，TyG指数与急性失代偿性心力衰竭患者的预后不良有直接相关[10]。TyG指数升高可能是急性心力衰竭患者心血管死亡的预测因子和风险分层工具。以上研究说明了TyG指数与糖尿病心血管病损伤、发展及风险呈正相关，实际治疗中可根据TyG指数评估糖尿病大血管病变的风险及预后，但未能找到准确的量化标准，仍需要大量实验找寻其标准，以便应用于临床治疗。
糖尿病微血管病变的主要表现之一是糖尿病肾脏病变，也是慢性肾脏疾病的主要病因。其主要机制为IR可诱发代偿性高胰岛素血症，高胰岛素血症可诱导肾血管扩张，提高肾血管通透性，提高肾小球静水压力，增强肾钠重吸收，增加肾小球高滤过。滤过负荷增加可引起肾损失，导致肾小球高血压和硬化，最终导致肾功能障碍。糖尿病肾病的早期表现主要为微量白蛋白尿，有研究发现高TyG指数水平较高的患者发生微量白蛋白尿的风险较高[11]，是T2DM患者糖尿病肾病的潜在预测因子[12]。
此外，一项中国成年人的前瞻性队列研究发现较高水平的TyG指数和较低水平的eGFR的组合与心血管疾病的最高风险相关，结果表明肾功能降低显著介导了TyG指数与心血管疾病之间的关联[13]。TyG指数与心血管、肾脏病变的具体关联还需要联合肾功能指标、划分心血管疾病风险进行临床实验研究，以便采用于临床，对患者疾病发展、预后极为重要。另外，对于危重症心衰患者，有结果显示TyG指数是其急性肾损伤和肾脏预后不良的可靠、独立的预测指标，其中因果关系暂不明确，但可提供临床参考，对危重症心衰患者的肾脏预后有重要的应用价值[14]。综上所述，对于糖尿病微血管病变，TyG指数不仅能评估糖尿病肾脏功能情况，更能对联合糖尿病大、小血管并发症的患者进行疾病风险分析，可以作为一个综合指标供临床诊疗参考。
糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变的另一主要表现，其临床症状严重危害患者视力，使患者视力受损甚至失明，严重影响生活质量，给家庭和社会带来巨大负担。IR可能是糖尿病视网膜病变(DR)的危险因素。有一项来自中国台湾的研究探讨TyG指数对DR的预测价值分析，结果表明TyG指数是T2DM患者DR的危险因素，TyG指数增加可升高DR风险。TyG指数与DR发生和严重程度相关[15]。TyG指数与糖尿病高糖、高脂血管条件呈正相关，检测TyG指数对糖尿病视网膜病变患者的疾病发展及预后有一定的预测价值，现阶段实验只能证明其是视网膜病变的危险因素，但疾病具体发展与个体、治疗等密切相关，此方面的研究现报道较少，仍需要大量实验证明其有用性、实用性。
5. 总结
综上所述，TyG指数作为评估IR的指标，与2型糖尿病血管并发症密切相关，从各个方面影响糖尿病血管并发症的发生、发展，及其并发症的预后。另外，考虑到各项研究区域和人群特征的不同，TyG在健康状态的个体中被应用于胰岛素抵抗标志物的可行性，仍需要结合理论知识与大量的、严谨的实验研究探讨。