磁共振评估2型糖尿病合并认知障碍脑结构改变研究进展

Progress in Evaluation of Brain Structural Changes in Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Cognitive Impairment by Magnetic

摘要: 糖尿病是常见的代谢性疾病，2型糖尿病(T2DM)在发病过程中，容易产生不同程度的认知功能障碍，主要集中在注意力及记忆力减退和信息处理速度及执行能力减低，严重者会出现痴呆等。但目前T2DM认知障碍发生过程中脑部变化特征以及发病机制尚未完成阐明。磁共振在T2DM认知障碍脑结构改变研究中具有重要作用。随着磁共振技术的进步，一些高级成像技术如扩散量成像、灌注加权成像及血氧水平依赖功能磁共振成像、波谱成像等广泛应用于T2DM脑病的研究。本文对磁共振评估T2DM合并认知障碍脑结构改变情况进行综述。

Abstract: Diabetes is a common metabolic disease. During the course of type 2 diabetes mellitus (T2DM), patients are prone to develop cognitive impairment to varying degrees. This mainly manifests as decreased attention and memory, as well as reduced information processing speed and executive function. In severe cases, dementia may occur. However, at present, the characteristics of brain changes and the pathogenesis of T2DM cognitive impairment have not been elucidated. Magnetic resonance imaging plays an important role in the study of brain structural changes in T2DM cognitive impairment. With the development of magnetic resonance technology, some advanced imaging techniques such as diffusion volume imaging, perfusion weighted imaging, blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging and spectral imaging are widely used in the study of T2DM encephalopathy. This article reviews the evaluation of brain structural changes in T2DM complicated with cognitive impairment by magnetic resonance imaging.

1. 引言

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，也是诱发心脑血管疾病的重要独立危险因素[1]。根据2021年国际糖尿病联盟第10版统计，2021年全球糖尿病患者达到5.37亿，预计到2030年达到6.43亿，到2045年将达到7.83亿[2]。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)在糖尿病患者当中占比达到95%以上，是由于胰岛素分泌缺陷或者是相对不足诱发的一类较为常见类型糖尿病[3]。在T2DM患者中，认知障碍是较为常见的临床表现，与正常人相比，T2DM患者发生认知障碍的风险更大[4]。目前，T2DM合并认知障碍诊断主要是通过各种量表对患者的行为表现及症状进行评估，有一定的主观依赖性。磁共振以其多参数、多序列、多方位、无辐射等优势，可以用于评估脑组织结构以及功能方面的信息，为T2DM合并认知障碍提供了客观影像学证据[5]。帮助医生了解患者脑结构功能变化情况，并探究其与认知功能障碍脑结构变化的相关机制。目前磁共振在T2DM认知障碍中的临床研究，主要包括评估患者脑体积或者结构、脑白质病变情况、纤维束完整性以及脑区激活及连接改变等方面改变，为临床诊断提供客观证据[6]。本文对磁共振评估2型糖尿病合并认知障碍脑结构改变研究进行综述，以期能够明确磁共振评估2型糖尿病合并认知障碍脑结构改变的影响机制以及影像学发展方向。

2. 体素的形态学成像

体素形态学分析(voxel-based morphometry, VBM)主要是一种结合体素情况，进行磁共振成像的一种分析技术，可以在活体脑当中进行更为精确的形态学研究。其相关机制为，结合定量分析，明确体素的脑灰质、白质密度以及体积情况，从而阐述脑结构解剖学差异性。

T2DM患者发病过程中，会出现不同程度血糖升高，并且伴随水、电解质代谢紊乱等情况，是认知障碍相关疾病主要病因之一。具体表现为血糖控制受损以及胰岛素抵抗。胰岛素在调节脑葡萄糖代谢中起主导作用，胰岛素受体选择性分布在海马体和大脑皮层中，在高受体浓度区域，通过血脑屏障的胰岛素转运减少和胰岛素抵抗可能会损害区域葡萄糖代谢，并导致这些区域的优先萎缩[7]。Moran C等相关研究指出T2DM患者存在脑萎缩改变，通过VBM可以对T2DM伴认知障碍的患者脑体积的改变进行评估，可以发现患者颞叶、扣带回及前额叶皮质的体积较正常人明显减小[8]。瞿航等分析T2DM患者VBM数据，发现患者存在局部脑区脑灰质体积的减小，以海马、左侧颞上回、岛叶及中央前后回为著；他认为海马主要作用于个体的记忆、学习，对于血氧以及血糖变化较为敏感，持续性的高血糖以及低血氧等，会导致海马结构以及对应功能受到损伤，引起认知障碍[9]。岛叶可以调控人的情绪以及形成对社会认知，糖尿病患者受到长期损伤，也会影响其认知水平[10]。颞叶损害则主要与患者的视空间、执行、记忆及语言等功能障碍相关，糖尿病患者同样会出现类似的相关问题[11]。

3. 扩散张量成像

扩散张量成像(DTI)是通过模拟水分子的微观扩散运动展现脑白质纤维束的方向和完整性，提供高度特异性的解剖信息，可以通过各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)反应白质完整性越高[12]。

一项meta分析确定了T2DM患者10个白质区域的分数各向异性(FA)持续减低，反应了胼胝体膝和胼胝体的连合纤维、扣带和上额枕束的联络纤维束，以及前放射冠和上放射冠的投射纤维的异常[13]。胼胝体膝和体FA值减低可能导致 T2DM 患者的感觉、认知、精神或视觉障碍[14]。Xiong等人发现T2DM患者的前放射冠、上放射冠以及双侧额枕束FA值减低，导致患者常伴有多种情绪障碍以及视觉处理和空间意识障碍[15] [16]。多人的研究表明前扣带皮层与认知控制和决策有关，后扣带皮层参与工作记忆、视觉空间和空间定向的调整[17]-[19]；扣带回FA值减低可能与T2DM的认知能力下降有关。

DTI是目前研究MCI重要的磁共振扩散成像技术，在分析脑白质的完整性方面具有重要作用。但它具有以下不足：(1) 在DTI数据收集过程中选择的扩散方向数目不同，其结果会产生差异，方向数越多，DTI方向分辨率越高，纤维追踪结果越准确；(2) FA值与髓鞘完整性、轴突密度及直径、轴突膜通透性及体内纤维的走向一致性等多种因素有关，缺乏组织特异性。

图论分析法是用于分析复杂脑网络的数学算法，已广泛应用于T2DM脑结构网络的研究中。在基于图论分析法的脑结构网络研究中，脑网络由基于解剖学图谱的脑区作为节点和脑区间的纤维束连接作为的边组成，可通过对全局属性、节点属性以及富人俱乐部组织等网络特征的定量分析，认识和理解大脑的工作模式及信息传输特性，脑网络的全局属性可以对全脑网络连通性进行描述，主要包括聚类系数(clustering coefficient, Cp)和局部效率(local efficiency, Eloc)、全局效率(global efficiency, Eglob)、特征路径长度、小世界系数(small worldness, σ)，脑网络的节点属性体现脑区间的连接性质，紧密连接的枢纽节点在大脑组织中形成结构核心，称为富人俱乐部组织，该组织能让不同脑区间完成高效、快速的交流[20]。许珊等通过扩散谱成像(Diffusion spectrum imaging, DSI)及图论分析探究T2DM患者富人俱乐部系数、全局效率及聚类系数等全局拓扑属性减低，脑白质连接性的异常改变引起全脑信息交流障碍，其中T2DM高血糖状态及焦虑心理与脑白质富人俱乐部组织损伤存在密切联系[21]。

4. 灌注加权成像

灌注加权成像(perfusion weighted imaging, PWI)可以反应血流通过组织血管网的情况，通过测量一些血流动力学参数，来无创地评价组织的血流灌注状态。可以通过脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、和平均通过时间(MTT)等灌注参数，来反应脑组织血流动力学信息，进而评价脑功能状态[22]。

有研究指出，T2DM患者全脑或者是分脑区域，血流量会出现一定程度降低，尤其是额叶和颞叶位置，即使是患者早期，和正常人相比，会存在一定程度的部分脑区域血流降低情况[23]-[25]。一项meta分析发现，T2DM患者枕叶和顶叶的脑灌注改变，可以为T2DM患者视觉障碍和认知障碍提供依据[26]。主要原因为患者长期处于高血糖状态，血液粘稠，使毛细血管基底膜出现增厚情况，长期积累，管腔狭窄所致[24]。此外，由于患者体质变化，在患病过程中，伴随脂质代谢紊乱，从而造成血液粘稠度增加，血流滞缓，脑部血流减少。这些脑区脑血流降低，影响患者脑部正常结构，导致脑萎缩，从而导致认知障碍等情况。

5. 血氧水平依赖功能磁共振成像

血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)主要是通过利用脑活动区域局部血液流动中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白比例变化进行局部组织病变判断的一种影像检查方式，可以反映出脑组织局部活动情况[27] [28]进而分析T2DM患者执行功能损伤及相关脑网络改变，为T2DM患者大脑结构以及功能性病变提供更为全面的信息。

相关研究指出，T2DM患者默认网络(default mode network, DMN)以及双侧海马会出现一定程度的功能连接(FC)降低情况，降低程度与患者认知能力呈正相关[29]。其中，后扣带回、右侧颞中回、左侧舌回等部位通常会出现FC异常情况，后扣带-右侧颞中回FC和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关，而胰岛抵抗指数与认知障碍相关性为正相关[30]。后扣带-右侧颞中回FC异常情况，是评估T2DM患者认知障碍脑结构变化的重要依据。T2DM患者不存在认知障碍及脑结构变化情况下，双侧后扣带回和其他脑区间并不会出现显著FC减低的情况，但是在发生认知障碍以及脑结构变化情况下，双侧后扣带回和其他脑区间会出现明显FC减低[31]。另外，T2DM合并认知障碍患者，其扣带束和钩束完整性降低(FA值降低)，后扣带回、梭状回和额中回FC异常，后扣带-额中回FC异常与扣带束完整性降低有关。局部一致性(ReHo)是静息态fMRI的重要分析方法，可以揭示区域脑活动的一致性和相似性，Xiong等发现T2DM患者左枕下回/中回和右颞下回的ReHo降低，额回的ReHo增加，ReHo值与人的认知水平密切相关[32]。上述脑区主要位于DMN，说明DMN局部神经元活动会同步降低。这一改变，提示患者可能存在认知功能障碍。另有研究证实，在T2DM早期，合并认知功能障碍当中，患者并不会出现ReHo值降低的情况。由此，T2DM患者ReHo改变可能由皮层发生，随后逐渐扩散到深层区域。Bold-fMRI可以分析大脑运动在低频波段血氧水平依赖信号的低频振荡情况，T2DM合并认知障碍以及脑结构变化患者，可以通过Bold-fMRI进行扫描，这也为认知功能下降的神经生理学机制提供参照[33]。

6. 磁共振波谱成像

6.1. 磁共振波谱成像基本原理

磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy, MRS)主要是一种无创性观察活体组织、代谢以及生化变化的技术。对于疾病的早期诊断、鉴别以及病理分期等具有重要意义。核心原理是通过接收线圈，获得磁共振信号，利用傅立叶转换，将信号描述成直接坐标中频率分布函数，获得波谱图。这一成像主要是借助于人体内的磁性原子核(1H、14N、31P、13C、23Na等)产生的磁共振信号，形成影像区分度。

6.2. 磁共振波谱成像评估应用

MRS是目前唯一可以在活体组织进行非侵入性检查的MRI技术，可以较为系统地反映出分子水平组织中的代谢物基本情况信息。目前，在T2DM患者医学影像检查当中，主要用于检测的代谢物包括：胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、乙酰天门冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)、谷氨酸(Glu)等[34]。在T2DM患者当中，认知障碍脑结构变化通常伴随着代谢物水平变化，可以结合代谢物水平情况，明确患者实际脑结构变化[35]。相关研究指出，T2DM患者胆碱/肌酸比值在左枕灰质和右侧豆状核增加，且胆碱/肌酸比值与空腹血糖和糖化血红蛋白在豆状核呈负相关。NAA/肌酸比值在额叶白质和左侧豆状核下降，提示存在神经元受损。肌醇/肌酸比值在豆状核、顶叶白质和枕叶灰质升高，提示与长期高血糖水平相关[36]。

7. 结语

目前，神经影像学研究发现T2DM患者胰岛素抵抗、高血糖水平以及脑血流量及灌注减低，加剧特定灰质区域萎缩，通过代谢物水平的改变提示神经元的损伤，脑白质纤维束的方向和完整性的破坏，脑网络脑白质连接性的异常改变引起全脑信息交流障碍，且结构及功能MRI一致发现扣带回结构及功能改变与T2DM认知障碍临床症状相关，为临床诊断寻找特异性影像标志物提供参考。但相关研究尚存在一定局限性，研究设计方面：多为单一神经影像学研究，与临床症状相关性研究仍有不足；技术方面：不同机器、参数统一、在脑区划分等方面仍然存在一定的问题，不同技术的适用范围具有较强差异性，需要进一步结合实际情况，优化临床试验结果，保证研究的精准性。因此，未来应联合应用不同神经影像学方法，扬长避短，缩小技术差距，扩大样本、多中心研究，为精准T2DM认知障碍寻找脑结构、功能改变提供参考，做到早诊断、早治疗。

基金项目

济宁市重点研发计划项目(项目编号：2022YXNS042)。

NOTES

^*通讯作者。