基于“肺与大肠相表里”探讨“肠–肺轴”在慢性阻塞性肺疾病中的作用

Exploring the Role of the “Gut-Lung Axis” in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on the Concept of “Lung and Large Intestine Being Interior-Exteriorly Related”

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)在全球呈高发病率、高死亡率及高致残率等特点，对公共卫生构成重大威胁。“肺与大肠相表里”理论是藏象学说的经典内容之一，揭示了肺与大肠的脏腑相关性。“肠–肺轴”作为该理论的现代阐释，为“肺与大肠相表里”理论在COPD治疗中的应用提供了科学依据。本研究通过系统整理和深入分析相关文献资料，创新性地从“肺与大肠相表里”视角探讨“肠–肺轴”在慢性阻塞性肺疾病中的作用，旨在为中医药治疗COPD提供新的理论依据和研究方向。

Abstract: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is characterized by high incidence rates, high mortality rates, and high disability rates globally, posing a significant threat to public health. The theory of “lung and the large intestine being interior-exteriorly related” is one of the classic contents of the Zang-Fu organ theory, revealing the organ-relatedness between the lung and the large intestine. The “gut-lung axis” as a modern interpretation of this theory, provides a scientific basis for the application of the “lung and large Intestine being interior-exteriorly related” theory in the treatment of COPD. This study systematically organizes and deeply analyzes relevant literature, innovatively exploring the role of the “gut-lung axis” in COPD from the perspective of “lung and large Intestine being interior-exteriorly related.” The aim is to provide new theoretical foundations and research directions for the treatment of COPD with traditional Chinese medicine.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的以气道不完全可逆气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病[1]。随着COPD发病率及死亡率的逐年上升，利用中医药治疗该疾病也成为研究热点。“肺与大肠相表里”理论首见于《黄帝内经》，是中医藏象学说的重要内容之一，该理论详细阐述了肺与大肠在生理及病理层面的通应联系。在生理状态下，二者协同作用并形成紧密的络属关系；而在病理条件下，则相互影响病情的传变[2]。肠道菌群(gut microbiota, GM)是寄居在人体内的重要微生物群，慢性呼吸系统疾病会引起不同程度的肠道菌群紊乱及菌群移位[3]-[5]。近年来研究提出了“肠–肺轴”的概念，认为两者无论是组成和分布、黏膜免疫应答的级联反应、共生菌的组成以及菌群和黏膜免疫系统都紧密相连[6]。本文结合文献研究资料，以“肺与大肠相表里”经典理论为基础，探讨“肠–肺轴”在慢性阻塞性肺疾病中的作用，为中医药治疗COPD提供了重要的临床指导价值。

2. “肺与大肠相表里”理论基于“肺与大肠相表里”探讨“肠–肺轴”

2.1. “肺与大肠相表里”的中医渊源

“肺与大肠相表里”理论源自《黄帝内经》，其中《灵枢·本输》篇曰：“肺合大肠”，即是对“肺与大肠相表里”理论最早的概述。从经脉的络属而言，《灵枢·经脉》曰：“大肠手阳明之脉，起于……下入缺盆，络肺，下膈，属大肠”，“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠”。肺经与大肠经通过经别的离、入、出、合，增强了彼此间的紧密联系，体现了肺与大肠两经相互络属、表里相对的生理关系。此外，肺与大肠在病理上也相互影响。肺为“相傅之官”，大肠乃“传导之官”，肺气肃降，通调水道及气机，有助于大肠传导糟粕。若肺脏病，则大肠传导失司，致使大便异常。首先，肺主通调水道，可将津液输布至大肠，保持大肠的滋润，有利于其传导糟粕。若肺家伤，则不能布散津液，以致肠燥津亏，大便干结难行。正如《石室秘录》中提及：“大便闭结者，人以为大肠燥甚，谁知是肺气燥乎？”。再者，《病因脉治》中记载：“肺气不能下达，则大肠不得传道失司，而大便亦结矣”。即肺主气，若其气虚，则无力推行大肠传导，导致排便困难。在治疗上，肠病可从肺论治，《素问·咳论》有云：“肺咳不已，则大肠受之，大肠咳状，咳而遗矢”[7]。《伤寒论》也有肺病治肠的记载，“阳明病，脉迟，虽汗出不恶寒者，……，有潮热者，此外欲解，可攻里也。……大承气汤主之”体现了泻阳明腑实以清肺热的证治思路。

2.2. “肺与大肠相表里”的现代阐释——“肠–肺轴”

现代医学对“肺与大肠相表里”理论的内涵也有着极为相似的阐释：在胚胎发育阶段，哺乳动物的肺上皮以及构成气管的多种细胞均起源于前肠内胚层，这些细胞的分化受前肠组织中转录因子所释放的自分泌、旁分泌以及体液信号的调控[8]。此外，黏膜免疫可能是肺脏与肠道之间联系的“桥梁”，肠道微生物群在维持黏膜免疫功能中发挥重要作用[9]。生理状态下，肠道黏膜组织中的2型固有淋巴细胞(type II innate lymphoid cells, ILC2)依赖鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)介导的趋化性迁移到肺部，在感染期间提供局部和远处组织保护来补充适应性免疫[10]。反之，肺部感染可导致肠道菌群平衡发生变化。流感感染会引起肠道黏膜免疫损伤，改变肠道菌群组成。这是由于流感病毒会激活肺脏T细胞，使其向肠道黏膜特异性迁移，而迁移至此的Ｔ细胞可分泌相应的炎性细胞因子进而诱发肠道菌群紊乱[11]-[13]。总之，肺与大肠具有胚胎学同源性、公共黏膜免疫系统，二者相互串扰构成了“肠–肺轴”双向沟通网络[14] [15]。“肠–肺轴”是对“肺与大肠相表里”理论的现代医学阐释，为“肺病治肠”、“肠病治肺”的治则治法提供了理论依据。

3. “肠–肺轴”微生态环境与慢性阻塞性肺疾病的相关性

3.1. 肠道微生态环境

肠道是机体与外界密切接触的通道，其中共生着大量的菌群，约是人体细胞总细菌量的10倍，每人至少有160种优势菌群[16]。在正常情况下，肠道菌群处于一个相对平衡状态，它们构成了使机体不受外袭菌侵袭的屏障，共同促进机体物质代谢，参与生长发育、营养转化以及细胞衰老等过程[17] [18]。此外，肠道的黏膜系统在机体免疫中发挥着重要作用，肠道菌群可通过调控肠黏膜系统影响机体免疫，并与之相结合形成能维持机体内环境稳态的生物屏障、免疫屏障和机械屏障[19] [20]。肠道有害细菌增殖和内毒素释放，会产生大量炎症介质，破坏肠道黏膜。炎症介质通过受损的肠黏膜侵入血管、淋巴结，传输至肠外组织及远处器官，诱发肠源性的全身感染，甚至多器官功能障碍综合征(MODS) [21] [22]。同时，肠道菌群可将相关信号沿神经系统通路传递至大脑底部，影响中枢神经的功能，促使机体吸收不利于肠道菌群稳态的物质[23] [24]。肠道菌群还可以调节肠道内化学物质的分泌，并通过某些化学信号通路影响机体[25]。

3.2. 肠道微生态环境与肺部炎症

呼吸道中的微生物能够调节肺部炎症与抗炎免疫反应之间的稳态，而一些临床观察和实验结果表明，肠道微生物群同样通过直接或间接的机制影响肺部炎症反应[26]。当肠道菌群失调时，可通过细菌脂多糖、短链脂肪酸以及免疫细胞等途径调节肺部免疫反应，从而使异常微生物在肺内定植。Russell等发现，围产期频繁使用抗生素会破坏肠道菌群稳态，进而增加通过Th2或Th1-/Th17系统驱动的肺部炎性疾病的易感性[27]。另有实验表明，烟雾诱导的肠道菌群失调小鼠肠屏障受损，肠菌来源的LPS与TLR4受体相结合后，通过髓样分化初级应答基因88和含TLR结构域的衔接子蛋白，触发活化B细胞的核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)的转录和翻译，刺激NF-κB途径[28]。该途径不仅产生大量直接损伤肺泡细胞的炎症因子，也可诱导Th17/Treg失衡，加重肺部炎症反应[29] [30]。短链脂肪酸(Short-chain fatty acid, SCFA)具有抗炎特性，可以改善肠道屏障功能并减少宿主体内的肠道细菌易位，口服SCFAs能减少小鼠感染细菌和病毒感染后的肺部损伤[31]。

3.3. 肠道菌群与COPD的相互影响

3.3.1. 肠道菌群失调影响COPD的进展

肠道菌群紊乱会释放大量的内毒素和炎症介质，并通过受损的肠粘膜免疫导致肺部的炎症反应，诱发COPD或加重病情[32]。有学者发现COPD患者痰液和粪便中产SCFA的优势菌属丰度明显降低，由此可推断肠道菌群失调可能与COPD的发生、进展相关[33]-[35]。Chiu等人对肺气肿小鼠的粪便菌群分析显示有益拟杆菌的相对丰度降低，致病菌(如厚壁菌)丰度显著增加[36]。还有研究者在烟雾暴露的COPD小鼠肠内观察到梭状芽孢杆菌、普雷沃氏菌数量增多，毛螺菌科细菌数量下降[37]。另有研究表明，肾阳虚COPD合并骨质疏松大鼠存在肠道菌群失调和OPG/RANKL/RANK通路异常，补充益生菌显著纠正肠道菌群失调、OPG/RANKL/RANK通路异常并改善肺功能和骨密度[38]。Th17和Treg细胞是建立机体免疫防御的重要部分。长期吸烟的COPD患者体内本身存在Treg细胞的降低和Th17细胞的升高，肠道菌群失调显著放大了这一免疫效应，导致肺脏弥漫性的结构改变，加速了COPD的炎症过程[39] [40]。烟雾暴露诱发的肠道菌群失调导致细菌释放大量LPS入血，其可以作为病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)与肠和肺免疫细胞上的TLR4受体相结合，打破COPD患者肠和肺内Th17/Treg细胞的平衡。有研究者证明粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可增加肺气肿小鼠体内产SCFA肠菌丰度(如拟杆菌科和毛螺菌科)，显著改善COPD患者临床症状[41] [42]。

3.3.2. COPD影响肠道菌群稳态

在慢性阻塞性肺病的发展过程中，多种因素(包括体质、年龄、吸烟以及抗生素的使用等)均可导致肠道菌群失调，甚至引发细菌细胞溶解并释放内毒素。在生理状态下，杆菌是肠道菌群的重要组成部分。然而，COPD患者由于长期营养不良和免疫力低下，肠道黏膜出现萎缩，对外来细菌的防御能力减弱，使得肺部感染或其他部位的细菌侵入肠道，引起致病性杆菌增殖。这些异常的杆菌通过门静脉系统进入血液循环，引起异位感染，从而加剧肺部的炎症反应，形成恶性循环[32] [43]-[45]。吸烟是COPD的主要致病因素之一，烟草中含有的烟碱、尼古丁和一氧化氮等有害物质会抑制肠道细菌的生长，损害肠道黏膜的清除功能，导致毒素累积并破坏肠道菌群生态网络[46] [47]。同时，香烟烟雾会抑制COPD患者肠道中革兰氏阳性杆菌的生长，而对革兰氏阴性杆菌影响较小。因此，吸烟不利于以革兰氏阳性杆菌为主的健康肠道菌群环境，易诱发一系列肠外病理反应，并可能加剧COPD的症状，导致病情恶化[48]。此外，由于抗生素在COPD患者中的普遍应用，肠道内部分有益菌的活性受到抑制，治疗过程中常伴有抗生素相关性腹泻(AAD)，甚至引发肠炎[49]。

4. 基于“肺与大肠相表里”理论治疗COPD

4.1. 内治法

4.1.1. 通利大肠

COPD归属于中医“肺胀”的范畴，根据其病因病机，主要有以下治法：温肺化饮法、化痰降气法、清热涤痰法、补肾纳气法、通利大肠法等，其中通利大肠法就是“肺与大肠相表里”理论的具体体现[50]。在治疗过程中，通利大肠法可通过改善便秘来减轻COPD患者排便过程中的喘促。腑气通则肺气降，通利大肠不但可以促使排便顺畅，又可以缓解患者因肺气上逆出现的咳嗽、喘息等症状，从而达到“通腑护脏”的目的。康玉华[51]等人基于“肺病治肠”理论，以“小承气汤”干预慢阻肺大鼠，发现小承气汤可能通过降低肺、肠组织的TGF-β1、Smad3等炎性介质的表达来改善COPD症状。此外，作为“宣肺通腑”的代表方，“宣白承气汤”具有清肺定喘、泻热通便的作用，是“肺与大肠相表里”理论的证治体现。付月萧等[52]通过临床观察发现宣白承气汤联合西药常规能有效治疗COPD急性加重期痰热壅肺证，其中患者肺功能的改善尤为明显。另有研究表明，COPD患者常伴有不同程度的阳明腑实证，其中热邪与阳明糟粕互结为致病菌繁殖提供了有利的内环境，肠道菌群紊乱释放出大量内毒素和炎症介质，这些物质随血液循环到达肺部，引发炎症反应并损伤肺组织[53]。因此，治疗此类证型的COPD需在清肺的同时配合泻下攻积药，破坏利于致病菌生长的环境，促进肠中糟粕排泄、降解内毒素、抑制炎症介质释放，从致病根源上解除对肺组织的损害。

4.1.2. 涤痰祛瘀

COPD患者久病体虚，疾病发作期外邪侵袭，肺卫受损，肺失宣降，邪气郁而化热，热邪灼伤肺津，炼液成痰，痰热阻肺，则浊气停滞中焦、津液无法下达，从而引发肺肠共病。此外，COPD患者长期肺络受损，手太阴肺经与手阳明大肠经通过络脉相互联系，肺部病变波及肠道，导致肺肠共病。COPD急性加重期痰热壅肺证表现为肺肠同病，治疗当“肺肠同治”。高洁等研究表明，清肺化痰逐瘀汤有助于降低COPD急性加重期患者炎症因子IL-6水平，并可以提高机体抗氧化能力[54]。COPD急性加重期合并胃肠功能紊乱患者在西医常规治疗基础上加用清肺化痰逐瘀汤，结果显示患者胃肠功能及肺功能得到改善，胃肠功能障碍评分和痰热壅肺证症状评分均显著下降，这验证了中医学“从肠治肺”理论的有效性[55]。

4.1.3. 健脾益气

COPD与病原菌感染引起的免疫炎症密切相关，健脾益气法有助于构筑肠道免疫屏障，可通过“肺肠轴”缓解COPD炎症进展，有效减轻患者病情，提高机体免疫力[56]。参苓白术散是健脾益气的经典方，常用于治疗COPD稳定期肺脾气虚型患者。该方剂能有效改善大鼠肠道微生态环境，其作用机制包括重建抗炎环境和健康的微生物群，从而促进损伤黏膜的愈合[57]。此外，参苓白术散可减轻结肠黏膜组织中炎症细胞浸润和杯状细胞的丢失，并明显降低血清和结肠组织中的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-13、-6 (1L-1β、-6)的水平，同时显著升IL-4、IL-10的水平，保护肠道黏膜屏障，使炎症反应减轻[58]。另外，补肺汤能纠正COPD肺气虚证大鼠的肠道菌群丰度与多样性，下调两种碳水化合物代谢通路功能，修复肺及结肠组织结构，调节炎性因子水平，达到恢复肺-肠轴平衡状态、发挥肺肠同治作用干预COPD的目的[59]。

4.2. 外治法

基于“肺与大肠相表里”理论治疗COPD不仅可以通过口服中药，针灸、穴位敷贴、中药灌肠等也疗效显著。

4.2.1. 针灸

针灸是常见的中医外治法之一，可以通过经络调控肠道菌群治疗COPD。有研究表明针灸能下调COPD大鼠NF-κB的表达，降低IL-6和TNF-α等炎症因子表达水平，减轻COPD大鼠肺部炎症反应，改善肺功能[60]。

4.2.2. 循经按摩

肺与大肠通过经脉的络属而构成表里关系，手太阴肺经与手阳明大肠经，经络相连，脏腑相关，相互影响[61]。基于“肺与大肠相表里”理论，循手阳明大肠经的商阳、三间、合谷、手三里、曲池进行穴位按摩，可缩短COPD便秘患者首次排便时间，改善便秘症状[62]。

4.2.3. 穴位敷贴

在解剖结构上，脐与肠道相近，中药脐贴贴敷肚脐可使药效透过皮肤渗入肠道[63]。在经络的传导作用下，药物作用于神阙穴后可逐步调控肠道菌群稳态及肠粘膜功能，达到治疗肺部疾病的目的。在临床试验中敷贴主要运用温中行气的中药材，例如白芥子、白术、肉桂、丁香、延胡索、生姜等。

4.2.4. 中药灌肠

中药灌肠法使药物直接作用肠道，经过黏膜吸收直达病所[64]。有研究表明，在小承气汤基础上加用黄芪、党参灌肠干预老年慢阻肺急性加重期(AECOPD)患者，既可扶肺之本虚，又可助体驱邪之力，能明显增加CD4+T细胞，提高CD4+/CD8+，减少肠道菌群失衡情况，有效增强COPD患者的免疫功能[65]。此外，运用化痰行瘀通腑汤保留灌肠治疗AECOPD患者，可有效改善患者气流受限情况，改善肺功能及痰液炎症因子水平[66]。

5. 讨论

近年来，诸多由微生物群支撑的假说，也逐渐被用来解释某些呼吸系统疾病的机制和诱因。越来越多的证据表明，肺肠菌群及其相互作用构成了“肠–肺轴”双向互作的动力和物质基础，同时它们也是影响肺部疾病进展的关键因素，中医“肺与大肠相表里”理论与此有着很多契合点。在中西医不断交融的当下，从多角度、多学科探讨肺与大肠的相关性，以“肺与大肠相表里”为理论基础，将肠道菌群作为COPD新的治疗靶点，可能是中西医结合防治COPD的新途径。