1. 蛋白尿治疗研究现状
蛋白尿是因肾小球滤过屏障发生病变、肾小管重吸收功能障碍等导致肾小管及尿路上皮细胞分泌增多，从而导致尿液蛋白质产生过多[1]，临床上常见于肾炎、肾病综合征等肾脏疾病。
目前，现代医学治疗慢性肾脏病所致蛋白尿的药物主要有血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)两类药[2]，这两类药物均能改善肾小球基底膜的通透性，保护肾小球，减少尿蛋白的排泄。但ACEI和ARB类药物均有一定的副作用和风险，其有使血肌酐升高、血钾升高的风险，临床应用时需监测肾功、血钾变化，且ACEI类药物还容易诱发部分患者咳嗽，临床存在患者因无法耐受咳嗽症状而不能坚持长期治疗的情况[3]。糖皮质激素、泼尼松可治疗部分类型的肾小球肾炎，有一定降低尿蛋白、稳定肾功能的作用，但目前国内外学者关于激素启用的时机以及是否应当应用激素等尚存在争论[4]。部分学者认为，在测得24小时尿蛋白大于2.0 g时应开始使用激素，但尚未达成共识[5]，且长期应用会导致向心性肥胖、骨质疏松、感染等副作用。除此之外，免疫抑制剂、环磷酰胺也被用于治疗蛋白尿，且临床效果较好[6]，对于免疫反应剧烈的肾病类型，激素和免疫抑制剂能够迅速控制病情，显著降低蛋白尿。另外环孢素A、他克莫司两类钙调磷酸酶抑制剂也被应用于临床，但都有一定的肾脏损害、引起血压升高、诱发感染及胃肠道反应等副作用，且停用药物后病情容易复发。
综上所述，ACEI/ARB类药物、肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂均能显著降低蛋白尿，但仍存在诸多问题，需要在更多的、更进一步的临床应用与实验研究中寻找答案。基于此，临床医生和患者越来越倾向于选用中医中药配合治疗，达到减少蛋白尿、改善低蛋白血症，从而延缓肾功能不全进一步发展[7] [8]。
2. “阴阳之要，阳密乃固”的含义
《素问·生气通天论》曰：“凡阴阳之要，阳密乃固，两者不和，若春无秋，若冬无夏，因而和之，是谓圣度。故阳强不能密，阴气乃绝；阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝。”从以上可以看出，“阴阳之要”，当是“阴阳和之要”。“阳强不能密”与“阳密”是对应的情形，那么“乃绝”与“乃固”也是对应的。既有“阴气乃绝”，就有“阴气乃固”。“阴气乃绝”又与“精气乃绝”对应。阴气，即精气，又称为阴精，简称为阴。由此可断定“凡阴阳之要，阳密乃固”这句话，当是“凡阴阳和之要，阳密而阴乃固”省略。和，和谐，平衡。阴阳和，指阴阳平衡；阴阳不和，指阴阳不平衡。要，要点、要领、关键。从“阳密乃固”与下文“阴平阳秘”知，密，通“秘”。方药中[9]认为，“阳密乃固”之“密”，乃“秘”之义。阳密，指阳气固密。阳密是阳气处于一种不卑不亢、不疏不密的状态。阳气不足，不能摄护阴精，阴精流散；阳气过亢，气有余便是火，会消烁阴精。阴乃固，指阴精得以稳固，也就是阴精既不会流失而减少，也不会凝聚而增多，保持相对平稳[10]。
国医大师熊继柏[11]认为，可从阳气致密则阴精固守与阳气致密则体表固护这两个方面加以认识。“凡阴阳之要，阳密乃固”，此语之重心，落在“阳密”二字上，阳密是阴阳平衡的前提和基础，也是阳虚乃不固，阳强不能密，阴阳不和诸证治疗的出发点和归宿[12]。
综上所述，“凡阴阳之要，阳密乃固”，这句话意思是说，大凡阴阳平衡的关键，在乎阳气的致密，阴精才得以固守。阴阳平衡，不意味着阴与阳之间是平等关系，实际上是一种阳主阴从的关系，即阳生阴长，阳杀阴藏(《素问·阴阳应象大论》)。《易经·系辞上》曰：“一阴一阳之谓道。”阴阳的运动变化构成了对立统一的物质世界。《素问·阴阳应象大论》曰：“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也。”阴在内，为阳之镇守；阳在外，为阴之役使。阴阳如同夫妻，男主外，女主内，夫妻和谐，分工合作，各负其责。《素问·生气通天论》进一步说：“阴者，藏精而起亟也；阳者，卫外而为固也。”阴之功效是藏精于体内，不断地奉养阳气；阳之功效是卫护于体外，使阴精固守于内。
3. 蛋白尿的中医病因病机
“蛋白尿”在中医古籍中并无病名，故按其临床表现可归入中医学“水肿”“腰痛”“虚劳”之范畴。蛋白质是维持机体正常生理功能的关键物质，属于祖国医学“精、津、液”之“精”[13]。
3.1. 病因的认识
3.1.1. 人体脏腑功能失调
中医学认为精是人体生命之本源，气为人体生命活动的动力，故精气是构成人体的原始物质，“精气”宜藏不宜泄，肾为“封藏之本”“受五脏六腑之精而藏之”；脾主统摄升清。若肾不藏精，或脾不摄精，或脾不升清，便可致精气下泄而出现蛋白尿。由于人体是一个有机的整体，脏腑相关，所以其它脏腑的病变亦可影响脾肾，致脾不摄精，肾不藏精。《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”，表明饮食精微的吸收输布与五脏六腑密切相关。一如《格致余论》谓：“主闭藏者肾也，主疏泄者肝也”，若肝失疏泄，能致肾不闭藏，精气外泄，说明肝之疏泄失常可以形成蛋白尿。二如肺失宣降，肺居上焦，外主皮毛，外邪壅肺，肺失肃降，治节失司，不能通调水道，水精敷布失常，同时肺属金为母，肾属水为子，母病及子，而致肾失固藏，蛋白随尿液排出。又因少阴肾脉循喉咙，挟舌本，注人肺中，所以外邪不解，久盘咽喉与肺，郁结不散，化生瘀毒，下犯及肾，扰乱肾之闭藏，而致清浊相混，精微下漏，发为蛋白尿。三如脾失健运。脾胃为后天之本，脾主运化，包括运化水谷和运化水液，同时影响着精微物质的传输。若素体脾运不健，抑或药食所伤，致脾虚失于运化，脾气上输之精微不能归于肺而敷布周身，下走膀胱，或脾气虚弱统摄无权、精微外泄而出现蛋白尿；四如肾失封藏，因先天禀赋不足、后天调摄失养、久病劳累、伤津耗气等缘故，造成肾的封藏功能失调，即肾的开阖失司，则精微物质外泄而成蛋白尿[14] [15]。
3.1.2. 湿邪、瘀血等病理因素
蛋白尿的形成，主要与体内水液代谢异常所致的水湿内蕴密切相关[16]。水湿之邪为肺失宣降，脾失健运，肾失气化所致水液运行停滞的病理产物，也是气机阻滞、清浊失和的致病因素。湿性重浊黏滞，容易阻碍气机，损伤脾阳，致脾不升清，清浊失序，水谷精微物质下泄而成蛋白尿；肾主水居于下焦，开窍于二阴，湿性趋下，易于影响肾脏气化功能，致肾失封藏固摄，精微混杂浊水下注，发为蛋白尿。气可行血，气机升降失常，如气机郁滞、气虚推动无力、痰浊组织脉络、寒邪入侵、邪热入血等，均可导致血行不畅，血液运行迟缓则成瘀[17]。瘀血既是病理产物，又是可以促使病机复杂化的致病因素，某些患者蛋白尿迁延不愈，病程较长，此即与瘀血有关。久病则虚，久病则瘀，血不利则为水，瘀血阻滞经络，影响水液运行，形成水湿停聚恶性循环，血水互为因果，导致蛋白尿迁延不愈。此点也符合现代医学的病理研究，免疫复合物在肾小球动脉壁上的沉积是肾脏病的基本病理之一，也是导致某些顽固性蛋白尿的原因和肾脏疾病存在高凝状态的一个重要因素。
综上所述，中医学认为蛋白尿的形成责之于人体脏腑功能的失调，主要是肺、脾、肾三脏及州都之府膀胱的功能失调，导致精微外泄；另外，风、湿、瘀等因素的作用也对于蛋白尿的形成、诱发和加重，以及其病程的缠绵难愈有一定的影响[18]。
3.2. 病机的认识
蛋白尿病机特点以脾肾两虚为主，其中因肾为先天之本，故又以肾阳亏虚较多，加之外邪侵袭，肾失封藏，开合失司，则精微外泄而成蛋白尿，脾为后天之本，肾阳亏虚基础上出现脾气虚弱，统摄无权，精微外泄，而出现蛋白尿[19]。
3.2.1. 肾阳亏虚
肾育元阴元阳，元阳一伤，则疾病生，肾中真阳为人立命之根基，又肾主蛰藏，五脏六腑之精皆藏于肾，肾气足则精内守，肾气虚则固摄失司而精外泄；肾精包括先天之精与后天之精，后天之精源自于脾，故肾气充沛又赖于后天之脾，正如《内经》所云：“肾合精主于脾”，脾主运化，若脾虚失运，湿邪困脾，脾失散精，精微下泄，使尿中蛋白漏出[20]。另外，若脾失健运，则肾失后天水谷精微充养，水湿、瘀血阻络，又可壅滞伤肾，使肾失封藏。蛋白是人体的精微物质，精微物质由脾化生、转输，由肾封藏。只有脾气旺盛，水谷精微的消化、吸收与输布才能正常；只有肾气充实，肾精才能得以封藏而不外泄。
3.2.2. 脾肾两虚
中医认为，脾主运化，把饮食水谷转化为水谷精微和津液，并吸收输布全身，以供给营养，使其发挥正常的功能，并能充养先天之精，促进人体的生长发育，是维持人体生命活动的根本。肾为水脏，主藏精，精得藏于肾，发挥其生理功能而不无故流失，依赖于肾气的闭藏作用。正如《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱；水精四布，五经并行。”可见精微物质由脾生化，由肾封藏，其吸收和输布与肺、肝等脏腑密切相关。《素问·通评虚实论》云：“精气夺则虚。”《灵枢·口问篇》云：“中气不足，溲便为之变。”《诸病源候论》有云：“肾虚不能制于肥液，故与小便俱出也。”从以上经文可见，脾肾两虚，必定会影响精微的摄取和精气的固密，出现蛋白尿。
4. 从“阴阳之要，阳密乃固”论治蛋白尿
眉山市中医医院何俊安教授从医三十余年，有着扎实的中医理论基础及丰富的中医临证经验，在此基础上，何教授提出了“治蛋白尿重在调和阴阳”的观点。何教授经过多年临证总结，提出蛋白尿的核心病机为脾肾阳虚，湿浊之邪、瘀血贯穿整个病程始终。蛋白质在中医被认为是人体内的精华物质，由饮食中营养物质经人体消化吸收所形成。故李东垣从脾胃立法，创制了补中益气汤来治疗诸虚百证。何教授灵活变通，用补后天养先天之法来治疗蛋白尿。脾为人体后天之本，脾之健运，气血精微的化生，须借助于肾阳的温煦、激发、和推动，即“火生土”也，故有“脾阳根于肾阳”之说。因此，脾与肾在生理上是先天与后天的关系，相互促进与资助，在病理上亦互为影响互为因果。饮食失节，脾失健运，久则后天必损，肾气渐衰，《素问·逆调论》：“肾者水脏，主津液”，《素问·水热穴论》：“肾者，胃之关也，关门不力，故聚水而从其类也”。因肾主藏精，人体精气有赖于肾的封藏而不漏泄。若肾气不足，精关不固，闭藏失职，精气外泄则尿中蛋白增加。说明蛋白尿的形成与脾肾阳虚密切相关。瘀血与水湿常随气虚或气滞而相互转化，从而形成瘀水为患，导致病情缠绵，久治难愈。若脏腑功能失调，水液内停，蓄久不化，使气血津液、水谷精微变为湿浊之邪留滞脏腑经络，导致脏腑气机升降出入失调，也是肾脏疾病久治不愈，趋于恶化的重要原因之一。
从阴阳的角度看，湿浊和瘀血皆为有形实邪，湿性重浊粘滞，易伤阳气，阻滞人体气机运行，湿浊内伏，导致脾失健运，升清降浊无权，肾乏气化，分清别浊失司，脾肾二脏清浊代谢紊乱，水谷等精微物质不归正化，则变为蛋白随尿排出，浊毒随之内生，滞于血中，瘀结为病。湿浊和瘀血都属于阴邪的范畴，阴邪非温不化，故何俊安教授确立温法为治疗蛋白尿的基本大法，温法为八法之一，温法具有驱除寒邪、温补阳气、温通经络的作用，且阳虚诸证往往由气虚发展而来，故何教授在除用温热药之外，常配合黄芪为君来补气，蛋白尿亦属于本虚标实之证，本虚以脾肾阳虚为多见，标实是指湿浊和瘀血等有形实邪阻滞，而导致人体精微物质(蛋白)的丢失，在其治疗中，补气药与补阳药均属温，温阳药与补气药同用，更有用武之地，即补气是温阳之始，温阳是补气之渐。据此何教授临证从“阴阳之要，阳密乃固”为理论基础，创立温补脾肾、活血化瘀之法治疗脾肾阳虚型蛋白尿，临床取得显著疗效。
5. 案例举隅
李某，女，40岁，门诊号：0225143。2023年10月18日初诊。患者自诉1年前发现小便呈泡沫状，于当地医院查尿常规提示尿蛋白阳性(+++)，24小时尿蛋白定量4059.15 mg，完善系列检查未明确病因，经治疗后泡沫尿症状时好时歹，尤以劳累后为甚。1周前于我院查尿常规提示尿蛋白(+++)，24小时尿蛋白定量3027.25 mg。诊见：身软乏力，腰胀痛，小便色黄、泡沫腥臭，大便不成形、粘滞。舌淡红苔薄黄，脉细滑数。辨证为脾肾两虚、湿热下注证。治以健脾益肾、清热利湿。方以补中益气汤化裁，药物组成：黄芪20 g、党参10 g、北柴胡5 g、升麻5 g、当归10 g、白术10 g、山药30 g、山萸肉10 g、车前草20 g、芡实20 g、桑寄生20 g、玉米须30 g。6剂，水煎服，每日一剂，每日三次，每次150 ml。
2023年10月30日二诊：患者诉服上方后乏力、腰胀痛稍缓解，泡沫尿减少，大便已成形，新增白带量多、色黄白腥臭、质稠。舌淡红苔薄黄偏腻，脉细滑数。病机未变。调整处方为：黄芪20 g、党参10 g、山药30 g、白果仁10 g、黄柏10 g、车前子10 g、浙贝母20 g、菟丝子15 g、金樱子15 g、玉米须30 g。6剂，水煎服，每日一剂，每日三次，每次150 ml。
2023年11月7日三诊：患者诉服上方后白带正常，已无腰胀痛，乏力时好时歹，泡沫尿时增时减、色黄腥臭。舌黯淡苔薄黄，舌下络脉迂曲，脉细滑。调整处方为：黄芪20 g、党参10 g、山药30 g、炒白术10 g、菟丝子15 g、金樱子15 g、薏苡仁20 g、知母10 g、黄柏10 g、肉桂2 g、玉米须30 g。6剂，水煎服，每日一剂，每日三次，每次150 ml。
2023年11月27日四诊：患者诉服上方后偶有泡沫尿，乏力时好时歹。复查尿常规提示尿蛋白(+)。诊见：身软乏力，偶有泡沫尿，大便粘滞。舌黯淡苔薄黄，舌下络脉迂曲，脉沉细滑。调整处方为：黄芪20 g、党参10 g、山药30 g、炒白术10 g、菟丝子15 g、金樱子15 g、芡实20 g、酒大黄5 g、水蛭3 g、玉米须30 g。6剂，水煎服，每日一剂，每日三次，每次150 ml。
2023年12月12日五诊：患者诉经治疗后已无乏力，偶有泡沫尿，尿常规提示尿蛋白(+)，24小时尿蛋白定量659.37 mg。守方治疗1月后患者已无泡沫尿，复查尿常规阴性，24小时尿蛋白定量227.55 mg。续守方治疗1月，查尿常规阴性，24小时尿蛋白定量157.19 mg，尿微量白蛋白44.49 mg/L。守方20剂治疗，2024年3月13日患者复查尿常规阴性，24小时尿蛋白定量152.17 mg，尿微量白蛋白27.62 mg/L。患者不愿再服中药治疗，嘱其3月复查尿液相关指标。
按语：患者已过“五七”之龄，阳明脉衰，太阴阳明互为表里，脾主四肢，脾虚则倦怠乏力；脾虚则清阳不升，故出现泡沫尿、大便不成形；阳明衰后天滋养先天之力弱，故出现腰胀痛。四诊合参，故辨证为脾肾两虚、湿热下注证。据《灵枢·口问》：“中气不足，溲便为之变”，故以补中益气汤为主方化裁以健脾益肾、清热利湿。首诊方中方中黄芪补中益气，升阳举陷；党参、白术、炙甘草甘温益气健脾；当归养血和营；柴胡、升麻升清；山药、山萸肉、芡实、桑寄生健脾益肾固精；车前草、玉米须清热利湿。二诊时患者症状缓解，兼见湿热下注带下证，故合用易黄汤化裁以加强清热利湿、固肾作用。三诊时患者湿热下注所致带下痊愈，以湿热下注所致小便症状为主，故在二诊基础上以易黄汤为滋水通关丸。四诊时患者诸症缓解，以湿邪缠绵夹瘀为主，故以补中益气汤合水陆二仙丹化裁治疗，方中黄芪补中益气；党参、白术甘温益气健脾；山药健脾益肾；菟丝子补肾固精；金樱子、芡实固涩止遗；酒大黄、水蛭活血通络化瘀。患者经治疗3月临床症状痊愈，治疗近5月实验室指标基本正常，患者治疗全过程均遵循“阴阳之要，阳密乃固”，且在治疗过程中兼顾湿浊与瘀血。
6. 结语
现代医学治疗蛋白尿面临瓶颈，“阴阳之要，阳密乃固”可诠释其发病为阴阳失调，核心病机为脾肾阳虚，湿邪、瘀血贯穿整个病程始终，治疗当以温补脾肾、活血化瘀贯穿治疗全过程，方可实现阴阳平衡。
基金项目
中华中医药学会雏鹰计划中医临床青年人才研修项目(编号：CYJH2024050)；成都中医药大学教育教学改革项目(编号：JGJD2022005)；四川中医药大健康产业发展与乡村振兴研究中心项目(编号：DJKZD202303)；四川省名中医工作室建设项目(川中医药办函[2021]) 12号)。
NOTES
*共同第一作者。
#通讯作者。