肾素–血管紧张素系统对慢性阻塞性肺疾病发展的影响

The Impact of the Renin-Angiotensin System on the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 慢性阻塞性肺疾病是危害人类健康的常见病，反复发作的症状及进行性下降的肺功能大大降低了患者的生活质量。目前对COPD的治疗主要以缓解症状，减少急性发作为主，但难以延缓肺功能的减退，导致COPD的死亡率仍居高不下。近期研究发现肾素–血管紧张素系统(Ras)在肺组织局部高度表达，与多种肺疾病密切相关，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素-1型受体拮抗剂(ARB)的使用可减轻COPD的炎症反应，减少肺损伤，改善肺功能。因此，本文就RAS对COPD发展的影响做一综述。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease that endangers human health. The recurrent symptoms and the progressively declining lung function have greatly reduced the quality of life of patients. At present, the treatment of COPD mainly focuses on relieving symptoms and reducing acute exacerbations, but it is difficult to delay the decline of lung function, resulting in the still high mortality rate of COPD. Recent studies have found that the renin-angiotensin system (RAS) is highly expressed in local lung tissues and is closely related to a variety of lung diseases. The use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin type-1 receptor antagonists (ARB) can alleviate the inflammatory response of COPD, reduce lung injury and improve lung function. Therefore, this article reviews the impact of RAS on the development of COPD.

1. 引言

肾素–血管紧张素系统(RAS)是一种存在于体液中的内分泌系统，可通过自分泌、旁分泌等多种方式发挥调节水、电解质及血压平衡等重要作用。随着研究的不断深入，发现RAS还存在于心血管、肝、脑、肾、肺等组织，并通过血管紧张素转化酶(ACE)–血管紧张素II (Ang2)-1型受体(AT1R)经典途径和血管紧张素转化酶2 (ACE2)–血管紧张素(1-7)-Ang(1-7)-Mas受体(MasR)非经典途径两大核心功能轴发挥主要生理功能[1]。ACE、ACE2是RAS两大功能轴上的关键酶，在肺组织中高度表达，使肺存在独立RAS，并维持肺组织的生理平衡。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气道、肺实质和肺血管慢性炎症反应为核心病理改变的疾病，其发病与过度炎症反应、氧化应激、蛋白酶–抗蛋白酶平衡机制紊乱、自主神经功能失调等密切相关。COPD患者肺组织内巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞数量均增加，激活的炎症细胞释放多种炎症介质，促进炎症反应及破坏肺组织，导致细胞凋亡，气道结构重塑、管腔狭窄、肺功能持续下降[2]，且炎症反应、氧化应激、免疫调节异常、蛋白酶–抗蛋白酶失衡各因素之间相互影响[3]。目前研究发现，肺局部RAS通过ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-MasR轴调节炎症反应、氧化应激等，进而影响COPD的发展。

2. RAS概述

RAS主要通过ACE-AngII-AT1R和ACE2-Ang(1-7)-MasR两条核心轴发挥生理作用，它们相互拮抗，参与维持机体内环境稳态。肾素原蛋白在肾脏中被神经内分泌转换酶1或组织蛋白酶B水解活化，经一系列水解反应形成由340个氨基酸组成的活性蛋白，即肾素[4]。其通过作用于亮氨酸和缬氨酸之间的结合部位，将肝脏分泌的α-2球蛋白，即血管紧张素原水解为血管紧张素Ⅰ (AngI)。血管紧张素转换酶(ACE)是一种存在于循环血浆中的酶，在肺毛细血管中高度表达。在ACE-AngII-AT1途径中，AngI在ACE的作用下进一步生成AngII，AngII是RAS最重要的活性物质，主要与AT1R结合发挥促醛固酮合成及释放、调节水钠平衡、调节血管张力、促进血管形成、介导炎症产生及细胞生殖分化等重要生理作用。ACE2是ACE唯一的同源酶，对ACEI不敏感，其同样在肺组织内高度表达，ACE2与AngI结合启动ACE2-Ang(1-7)-MasR合成途径，将AngⅠ水解成Ang-(1-7) [5]。Ang-(1-7)通过与MasR结合发挥抗增殖、抗纤维化和抗炎等作用。一般认为，ACE2可降低AngⅡ，升高Ang-(1-7)，可使心肺获益[6]。伴随研究的深入，陆续发现了RAS系统的其他最终产物包括Ang-(1-9)、Ang-(1-5)、AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ等。RAS系统的这些成分中AngⅡ和Ang-(1-7)最为重要，两者失衡可导致肺组织稳态异常，与COPD病情发展密切相关。

3. COPD导致RAS异常激活

RAS主要由两条核心轴相互作用，从而维持正常生理状态，当其动态平衡被打破后，就将引起一系列病理变化。RAS的激活受多方面影响。向永红等人通过对比慢性间断低氧组大鼠和常氧组大鼠的血清发现，缺氧状态下大鼠肺组织AngII升高，Ang-(1-7)降低，肾小动脉ACE和ACE2表达水平异常，提示存在RAS异常激活[7]。Carlos P Vio等人通过研究暴露于常压缺氧2周后的雄性大鼠同样发现，缺氧大鼠RAS异常激活，并进一步推测出这可能与缺氧导致局灶性肾损伤有关[8]。COPD典型的肺实质病变表现为小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏，同时外周气道阻塞、肺实质破坏和肺血管异常等降低肺气体交换能力，常伴有低氧血症，低氧致使肺内高表达的ACE、ACE2水平异常，ACE-AngII-AT1R轴与ACE2-Ang(1-7)-MasR轴失衡，RAS异常激活，进而通过影响炎症反应、氧化应激、细胞增殖与凋亡、气道重塑等方面参与COPD发展。

4. RAS对COPD的影响

4.1. ACE-AngⅡ-AT1R轴促进COPD发展

4.1.1. 促进炎症反应、氧化应激

ACE是ACE-AngII-AT1R轴启动的关键酶，在肺组织内高表达。研究发现慢性缺氧可导致RAS异常激活，ACE表达活跃，其活性及含量明显增加，AngII合成增多[9]。AnII不仅能活化受体型的酪氨酸激酶，而且能够激活血小板，诱导血栓烷A2 (TXA2)表达，促进炎症因子释放，并损伤靶组织，同时还能诱导中性粒细胞等炎性细胞的聚集，进而调控黏附因子、趋化因子、细胞因子等多种炎症介质表达，延长组织的损伤时间[10] [11]。除此之外，大量合成的AngII可进一步激活前列腺素和血管内皮因子，从而加重炎症反应，加重组织损伤；同时，诱导活性氧簇生成巨噬细胞和核因子，增加炎症因子的释放，进一步放大炎症反应，最终造成脏器损伤[12]。孙会志等通过观察脓毒症患者AngII水平发现，脓毒症并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者血清AngII水平异常升高，且和炎症因子正相关，这可能提示肺的损伤程度[13]。杨逢永等也发现脂多糖(LPS)制备脓毒症模型大鼠血浆中AngII水平升高，肺实质出现明显损伤，肺泡结构严重受损，肺泡壁显著水肿，并伴有大量炎症细胞浸润，当下调AngII表达时，肺组织损伤明显减轻[14]。RAS对炎症反应和氧化应激的作用在COPD中也得以证实。在香烟烟雾(CS)诱导的COPD模型中，AT2R激动剂C21拮抗AT1R的生理效应，抑制CS诱导的支气管肺泡灌洗液(BAL)中炎症细胞、促炎因子、氧化损伤标志物的增加，同时抑制BAL中性粒细胞弹性蛋白酶活性的增加，减少肺实质的破环及肺气肿的发生，改善肺功能[15]。总而言之，AngII通过激活AT1R使多种细胞间黏附因子、炎症因子、趋化因子表达增高等，介导COPD氧化应激及炎症反应，加重肺组织破坏。

4.1.2. 促进细胞凋亡、肺纤维化及气道重构

细胞凋亡是正常的生理过程，多个基因通过依赖P53基因和不依赖P53基因两条信号转导路径控制[16]。目前发现AngII可以通过激活AT1R诱导内皮细胞凋亡，且该过程受P53基因的调控[17]。ACE的肽段通过Fas途径介导也参与肺泡上皮细胞凋亡[18]。AngII与AT1R结合还能刺激肺成纤维细胞的生长和增殖，促进合成前胶原纤维，并在肺中沉积，进而促进肺纤维化及气道重构[19]。在COPD患者中，细支气管周围明显纤维化区域的AT1R与AT2R的比例增加了五到六倍，这与用力呼气容积所表达的肺功能下降密切相关，支持AngII通过AT1R诱导支气管收缩[20]。借此推断高水平AT1R使肺毛细血管收缩，促进周围肺组织纤维化，进而加快肺功能的下降。因此，降低血浆中AngII水平或阻断AngII与AT1R结合均可减少肺损伤，改善肺功能。

4.2. ACE2-Ang(1-7)-MasR轴延缓COPD发展

4.2.1. 抑制炎症反应、氧化应激

研究表明，ACE2-Ang(1-7)-MasR轴对心、肺和肾损伤具有保护作用，ACE2分解代谢产物可抵消血管紧张素II对心肺系统的损害[21]。ACE2是ACE的同系物，在肺组织内广泛表达，对ACEI不敏感，可将AngI或AngII水解成Ang-(1-7)，Ang-(1-7)通过与MasR结合发挥抗炎、抗氧化应激等作用保护肺组织。田雪等人通过观察复制COPD大鼠模型发现存在ACE2基因缺陷的大鼠，肺组织内大量炎细胞浸润，炎症因子表达增加，说明ACE2抑制COPD的炎症反应，保护肺组织。同时通过研究香烟诱导COPD模型大鼠进一步发现，ACE2的过表达通过减轻氧化应激、抑制NF-KB和p38-MAPK信号通路从而减轻香烟所致慢阻肺大鼠的炎症反应[22]。通过促进ACE2表达可达到抑制炎症反应和氧化应激的作用。ACE2激动剂醋酸二米那嗪(DIZE)联合高氧治疗可显著提高肺ACE2表达，降低Ang II/Ang-(1-7)比值，也可抑制NF-KB通路，同时激活Nrf2/HO-1/NQO1通路发挥抑制炎症反应和氧化应激作用[23]。

4.2.2. 抑制细胞凋亡、肺纤维化及气道重构

AngII可诱导肺上皮细胞凋亡，而凋亡的上皮细胞又正向激活AngII自分泌，这种Ang介导的凋亡可以被ACEI阻滞，也能被ACE2的酶促作用所抑制[24]。ACE2的下游代谢物通过抑制AngII的作用，不仅抗细胞凋亡，还可延缓肺纤维化。ACE在矽肺发生发展中的重要影响已被证实。Xuemin Gao等人发现，抗纤维化肽乙酰–丝氨酰–天冬氨酰–赖氨酰–脯氨酸(Ac-SDKP)可被ACE降解，RAS的调节肽Ang-(1-7)可与Ac-SDKP相互作用，发挥抗纤维化效应。转化生长因子-β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)的活化是最直接的促进肺纤维化因素[25]。Min Shao等人通过研究证实Ang-(1-7)可直接抑制TGF-β1诱导的Smad2和Smad3磷酸化，抑制TGF-β1-Smad信号转导下游靶基因ZEB1、ZEB2、TWIST和SNAIL1的表达，这也是Ang-(1-7)抗纤维化的机制之一[26]。ACE2-Ang(1-7)-MasR轴通过抗细胞凋亡、延缓肺纤维化等参与气道重构，保护肺功能，而长期低氧的COPD患者机体ACE2的表达下降，这削弱了ACE2-Ang(1-7)-MasR轴对肺的保护作用[9]。

4.3. ACE-AngII-AT1R轴与ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴局部失衡影响COPD发展

一般认为，ACE-ATII-AT1R轴与ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴之间存在平衡，Ang II的上调导致血管收缩，肥大，增殖，炎症和纤维化，所有这些因素都有助于心肺疾病的发展[6]。相反，Ang-(1-7)的刺激可抑制Ang II的作用，限制增殖并维持肺血管细胞稳态，有介导对心脏和肺部的宝贵作用[21]。最近的数据表明，ACE2在肺功能中显示出保护作用，并且针对这种酶的治疗方法可能有效改善肺损伤[27]。低氧、感染等各种因素损伤肺组织时，两轴的平稳被打破，Ang-(1-7)表达的减弱及AngII的高表达均加重肺损伤，促进疾病发展。COPD患者长期低氧及反复感染均引起RAS异常激活，ACE表达增加促进下游AngII生成，AT1R过度表达，并抑制ACE2表达，最终导致炎症反应进一步发展，肺损伤加重。

5. ACEI在COPD治疗中的价值

ACEI抑制ACE导致AngII水平下降，可延缓COPD进展。Vickram Tejwani通过一项多中心前瞻性观察性研究，纳入超过10,000人，并历经5年随访，证实ACEI的使用与肺气肿进展和肺功能下降减缓有关[28]。COPD作为以慢气道炎症为特征的疾病，多种炎性细胞及其分泌的细胞因子和炎性介质无疑促进了COPD的发生，其调控机制与PI3K-AktNF-KB信号传导通路密切相关[29]。磷酯酰肌醇3–激酶(PI3K)是一类普遍存在于体内各类细胞的脂类激酶，它能使细胞膜上磷酯酰肌醇发生磷酸化，激活核转录因子KB (NF-KB)，PI3K-NF-KB信号传导途径的激活可上调多种炎症因子，并导致气道重构，NF-KB同样可被AngII激活并调节[30]。有国外研究表明，AngII通过激活不仅促进白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症因子的释放，更能诱导NADPH氧化酶(NOX)等氧化应激相关基因的表达，导致ROS水平的升高，脂质过氧化、蛋白质氧化等，直接损害细胞结构和功能[31]。因此，抑制AngII水平不仅能减轻炎症反应，还能减少细胞氧化应激。通过对比研究发现，COPD大鼠PI3K的表达较空白对照组显著上调，而使用培哚普利干预后，COPD大鼠PI3K的表达得到下调；还发现培哚普利干预组慢阻肺大鼠的呼吸功能(包括每分钟呼气量(VE)、最大呼气流量(PEFR)和0.3 s用力呼气容积(FEV_0.3))、症状体征及肺组织病理改变也较模型组得到明显的改善，据此推测COPD大鼠呼吸功能的改善可能与培哚普利下调肺组织中PI3K的表达水平有关[32]。

使用其他ACEI类药物也得到相似结论。贝那普利治疗的COPD模型大鼠肺功能同样得到明显的改善，同时发现贝那普利能够下调COPD大鼠肺组织血清中IL-8、TNF-α的水平，提示贝那普利既能改善大鼠肺组织内的炎症状态，也能改善大鼠全身的炎症状态，据此推测COPD大鼠的呼吸功能的获益可能与贝那普利减轻大鼠体内的炎症状态有关[33]。但并非所有COPD患者使用ACEI都能获益，治疗是否有效可能和ACE基因多态性相关。Kanazawa使用卡托普利治疗COPD患者，发现I/I基因型的COPD患者更有可能从中获益[34]。因此，ACEI治疗COPD的有效性需进一步证实。

6. ARB在COPD治疗中的价值

COPD病变主要累及肺实质、肺血管及气道。COPD由于长期气流活动受限，容易合并低氧血症及高碳酸血症。缺血缺氧、酸中毒引起AngII的大量分泌与释放，加重了肺损伤[10] [11]。张萍等人通过观察氯沙坦对反复烟熏联合气管内滴入脂多糖(LPS)复制COPD大鼠模型的效应，表明氯沙坦对吸烟引起的COPD小鼠肺损伤具有显著的保护作用。LPS复制COPD大鼠模型组肺泡断裂，大量炎症细胞浸润，炎症因子显著升高，而氯沙坦干预组肺泡结构完整，炎症细胞浸润减轻，炎症细胞分泌及促炎因子IL-1β、IFN-γ、IL-6、MMP-9分泌减少，抗炎因子IL-4、IL-10及TIMP-1分泌增多，进而抑制COPD炎症反应，此过程可能与氯沙坦阻断JAK2 /STAT3信号通路有关[33]。ARB同样可通过抑制PI3K-NF-KB信号传导途径来减少炎症因子的产生，减轻炎症反应[30]。ARB通过拮抗ATIR的作用，保护肺组织，且相较于ACEI类药物，ARB类药物并不抑制体内的激肽酶，很少导致干咳，可能更适用于COPD患者。

7. 展望

COPD作为全球重要的公共卫生问题之一，是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，其患病率和死亡率较高，全球40岁及以上人群中COPD患病率达到9%~10%，死因顺位处于第3位[35]。全球各地区关于慢阻肺患病率的报道各不相同，但总体上均处于上升趋势。1990年至2017年，全球慢阻肺患病率的相对增幅为5.9% [36]。1965~1995年间，美国慢阻肺患病率上升16.3%。现阶段我国慢阻肺的患病率也有逐年上升的趋势，最近的两项研究均显示，2014年至2015年期间，我国40岁及以上人群的慢阻肺患病率13.6% [37]，显著高于2002~2004年的8.2%水平[38]。随着发展中国家吸烟率的升高，高收入国家老龄化加剧，慢阻肺的发病率预计在未来40年内持续上升，到2060年每年可能有超过540万人死于慢阻肺和相关疾病。

目前，COPD治疗的主要药物包括：β₂受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类、糖皮质激素、祛痰剂等，虽然这些药物可以缓解症状和改善预后，但COPD的死亡率仍居高不下。目前研究已然证实了RAS异常表达影响COPD的进展，ACEI与ARB类药物均可减轻炎症反应，减少肺组织损伤、延缓肺气肿进展及肺功能下降。更有研究发现使用ACEI和ARB的COPD患者的死亡率也有所降低[39]。然而，ACEI与ARB治疗COPD的作用机理仍不明确，目前暂归结于两方面：一是主要通过抑制ACE-ATII-AT1R轴，促进ACE2 -Ang-(1-7)-MasR轴表达，直接发挥抗炎、抗氧化应激等作用延缓COPD进展，保护肺组织；另一方面则如Rizwan Qaisar研究所述，可降低血浆CAF22水平及修复神经肌肉接头，保护高血压合并COPD患者的骨骼肌功能[40]，通过减少COPD并发症、改善骨骼肌、心血管等器官组织的功能，间接保护肺组织。大量临床研究显示COPD患者易合并心血管疾病，也证实了ACEI与ARB药物针对此类患者有效，但对于无明显并发症的人群，暂无较多研究数据证明其有效性。因此，ACEI、ARB对COPD的疗效需进一步研究论证，其有望成为治疗COPD的又一良方，且目前临床上针对RAS的药物主要以抑制ACE-AngII-AT1R轴相关成分水平为主，通过激活ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴同样能达到目的，这也为新的靶向药物研发提供了思路。

NOTES

^*通讯作者。