肝动脉化疗栓塞术联合治疗原发性肝癌的研究现状及进展

Research Status and Progress of Transcatheter Arterial Chemoembolization Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Primary Liver Cancer

摘要: 肝细胞癌作为比较常见的一种恶性肿瘤，其致死率非常高，目前大部分肝细胞癌患者到院就诊时已经处于中晚期，可进行手术治疗的病例非常少，预后效果不理想。目前肝动脉化疗栓塞术在肝细胞癌的临床中已经得到了广泛应用，且所获疗效也得到了认可。为进一步探讨分析加深对肝动脉化疗栓塞术的认识，本次研究就肝动脉化疗栓塞术联合治疗原发性肝癌的研究现状及进展进行综述，希望可为今后肝细胞癌患者治疗方案的明确提供可参考依据。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor, and its mortality rate is very high. At present, most patients with HCC are in the middle and late stages when they go to the hospital. There are very few cases of feasible surgical treatment, and the prognosis is not ideal. At present, transcatheter arterial chemoembolization has been widely used in the clinical treatment of hepatocellular carcinoma, and its efficacy has also been recognized. In order to further explore and deepen the understanding of transcatheter arterial chemoembolization, this study reviewed the research status and progress of transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary liver cancer, hoping to provide a reference for the future treatment of patients with hepatocellular carcinoma.

1. 引言

根据中国国家癌症中心发布的数据，原发性肝癌在中国癌症发病率中通常排名第六位，而癌症死亡率通常位于第三位，仅次于肺癌及结直肠癌。原发性肝癌，病理学分型主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合型肝细胞癌–胆管癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, cHCC-CCA) 3种类型[1]，通常原发性肝癌指的是肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)占所有原发性肝癌病例的75%~95% [2]。尽管癌症发病率和死亡率总体呈下降趋势，但肝细胞癌相关死亡率继续上升[3]。肝癌的常见病因包括慢性感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)所致的肝硬化、饮酒、代谢综合征、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、黄曲霉毒素[4]和马兜铃酸等膳食毒素[5]。肝癌的诊断主要为非侵入性检查，即影像学检查和血液检查，以确定肝癌的类型和分期[6]。治疗方式的选择，无论是治愈性还是姑息性，都是根据HCC的分期确定的，该分期由中国肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging, CNLC)分期系统评估，该系统概述了HCC的治疗流程[1]。肝癌的治疗难度大、预后不良，尽管手术切除是最佳的治疗方式[7]，但是早期肝癌患者症状不典型且隐匿[8]，发现及确诊时临床分期已达中晚期，部分患者虽可行肝切除术，但对于中晚期不可切除原发性肝癌患者中经导管动脉化疗栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE)是一种重要的局部治疗手段[9]。本篇综述中，通过总结近几年有关TACE联合治疗的最新研究进展，包括TACE相关技术、各种TACE联合用药策略的证据和潜在的新适应症。我们希望能借此为治疗原发性肝癌的TACE治疗决策提供相关的指导。

2. TACE治疗方案研究进展

2.1. TACE

TACE中包括有常规TACE (cTACE)和使用药物洗微球的TACE (DEB-TACE)。cTACE是最常用的治疗方法，而DEB-TACE理论上通过药物洗脱微球缓慢释放药物，增加肿瘤的缺血时间和强度，但是据报道[10] [11]，两者的抗肿瘤作用相似，在疾病的进展时间和生存期方面两者的差异无统计学意义；然而，与cTACE相比，DEB-TACE具有更高的肝动脉和胆道损伤风险(包括胆瘤和肝梗死)，而术后疼痛的风险相对较低，但证据仍不足以表明DEB-TACE在疗效和安全性方面优于cTACE [12] [13]。如果其他根治性治疗不可行，例如患者无意愿行手术治疗、患者一般情况无法耐受手术治疗时，TACE可以用于治疗早期肝癌，或作为肝移植前的新辅助治疗。对于门静脉血栓形成受限且肝功能保留的特定患者，也可以考虑使用TACE。当然肿瘤与正常肝组织界限不清但肿瘤范围相对局限时，若患者有机会行肝切除术时，亦可行TACE，TACE在阻断肿瘤血供、缩瘤的同时，碘油沉积范围能为患者行肝切除术提供更精确的手术切除范围，避免切除过多的肝脏组织，提高患者手术成功率。

2.2. TACE联合治疗

2.2.1. TACE联合HAIC (TACE-HAIC)

肝动脉灌注化疗(Hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)是通过经股动脉行经皮穿刺至靶(肝)动脉，持续灌注化疗药物。由于HCC肿瘤主要由肝动脉供血，HAIC可以在肿瘤内提供更高浓度的化疗药物，避免了首过效应[14]。近几年来FOLFOX-HAIC方案在治疗肝细胞癌中表现出较好的疗效。TACE联合HAIC则为TACE-HAIC，患者首先接受TACE，根据血管直径注射相应大小的明胶海绵，对靶肿瘤供血血管进行栓塞。栓塞后，导管仍留在腹股沟内并固定，使用输液泵进行灌注化疗，即完成TACE-HAIC。有研究表明[15]-[17]，虽然TACE-HAIC与单纯TACE两者在疾病控制率上没有显著差异[18]，但TACE序贯HAIC在治疗不可切除肝癌临床疗效显著，相比单纯TACE能够延长患者的无进展生存期。因为临床中部分肝癌患者在评估手术切除机会时可能会出现手术切缘不足、切除后残余肝脏体积小于30%或脉管癌栓等情况，不予手术切除，且大或巨大块肝癌血供丰富、血管分支多、血管浸润、靠近门脉主干等，常规经动脉化疗栓塞术(cTACE)的疗效非常有限，客观缓解率(ORR)约16%~29%，总生存期(OS)仅为6.5~9.1个月[19]，大或巨大块肝癌若行单纯TACE术需要分多次进行，每次栓塞后的肿瘤残余血供可能有助于残余肿瘤的进展[20]，同时在栓塞大或巨大块肿瘤时也容易出现栓塞相关不良事件，例如严重的栓塞后综合征、肝/肾功能障碍、胆道损伤和肝脓肿[21]。根据HAIC能将高浓度的化疗药物直接输送到肿瘤中，以增强药物暴露，从而避免与栓塞相关的AE的特点，TACE-HAIC的组合可以增加在大或巨大块肝癌患者中的安全性和有效性。在临床实际工作中，行TACE-HAIC的患者多为肝巨块型原发性肝癌伴肝内多发转移、肝内子灶形成，运用TACE栓塞较大肿物主要供血血管，辅以行HAIC针对其他病灶灌注化疗药物。

2.2.2. TACE联合靶向药物

因为TACE的抗癌机制涉及导致组织坏死的肿瘤栓塞效应，以及细胞毒性药物的局部递送。TACE通过阻断血管引起肝组织缺氧，导致血管内皮生长因子(VEGF)上调，缺氧诱导因子-1α的高表达可以改变VEGF的稳定性并增强其mRNA表达，缺氧还可以在内皮细胞中诱导VEGF受体的高表达，当VEGF与VEGF受体相结合导致血管生成，促进血管重塑，从而导致肿瘤血运重建和局部复发[22]。然而酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过与底物酪氨酸残基磷酸化的相应激酶结合、侵袭和血管生成来抑制下游信号通路(RAS MAPK、PI3K AKT和JAK STAT)的激活，并阻止HCC细胞的增殖和迁移[23] [24]。所以抗血管生成药物与TACE的联合使用在一定程度上可以起到抑制TACE诱导的上调VEGF的血运重建作用，即TACE与TKI的联合使用可以延缓肿瘤进展或复发，从而改善总生存期(OS)。目前国内外有很多学者进行一系列随机临床试验(RCT)，其中观察到VEGF-TKI在各种实体瘤中的生存获益[25]，也出现了很多类型的TKI，靶点包括有EGFR、ALK、ROS1、HER2、NTRK、VEGFR、RET、MET、MEK、FGFR、PDGFR和KIT。与肝癌相关的TKI有索拉非尼、多纳非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等。其中索拉非尼是我国第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。日本的Masatoshi Kudo [26]教授开展的TACTICS研究(NCT01217034)证实了TACE联合索拉非尼比单独使用TACE具有更好的疗效，尤其是在不可切除的HCC患者中，TACE联合索拉非尼显著改善了单独使用TACE的PFS [27]，不良事件与既往TACE联合试验一致。在我国的原发性肝癌诊疗指南中亦建议于IIb期开始联合使用。自索拉非尼问世10年后，仑伐替尼被批准为肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向一线药物，有学者[28] [29]研究发现，TACE联合仑伐替尼在伴有PVTT和大肿瘤负荷的晚期HCC患者中的安全性、耐受性良好，并且与TACE联合索拉非尼相比具有良好的疗效，能显示出有延长肝癌患者生存时间的趋势。其他TKI药物也在不同的临床试验中均展现出较好的疗效，如瑞戈非尼(RESORCE试验[30])、卡博替尼[31] (CELESTIAL试验[32])、雷莫芦单抗(REACH试验[33] [34])，也为肝癌系统抗肿瘤治疗提供多元选择。目前大部分地区使用的一线方案为TACE联合仑伐替尼，当患者一旦启动靶向治疗，就应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。临床工作中发现，不少患者因经济、出现不良反应及并发症(高血压、肝性脑病、肝肾功能异常、腹泻、食欲下降、乏力、体重下降)而停药，为后续的随访跟踪及疗效评估带来一定程度的影响。

2.2.3. TACE联合免疫

癌症基本上是患者自身细胞迅速分裂且无法正常死亡的过程。免疫检查点是免疫系统的调节剂。它们可以防止免疫系统不分青红皂白地攻击细胞。然而，一些癌症可以通过刺激免疫检查点靶点来保护自己免受攻击[35]。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)是一种抑制性受体，在某些肿瘤细胞上表达，通过与程序性细胞死亡分子配体(PD-1)结合，向T淋巴细胞发出负反馈信号，使T细胞自身增殖减少甚至凋亡，以此降低淋巴结CD8⁺T细胞的增生，使其无法识别肿瘤细胞，肿瘤细胞因此可以在体内肆意生长。PD-L1经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达。因此，抗PD-1单克隆抗体阻断PD-1受体，T细胞不受到抑制，激活针对肿瘤的免疫反应，进而降低肿瘤复发和转移的能力[36]。另外，细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)也是一种T细胞膜表面表达的抑制性受体，CTLA-4在体内可与B7活化信号结合产生抑制性信号，从而抑制体内特异性T细胞的活化，从而达到抑制肿瘤生长的目的。这些能够调节T淋巴细胞活动的分子称为免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)，其中纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等是PD-1抑制剂[37]，阿维鲁单抗、度伐利尤单抗是PD-L1抑制剂，伊匹木单抗和曲美目单抗是CTLA-4抑制剂。在晚期肝癌的I、II期试验(Checkmate-040试验)中[38]，纳武利尤单抗的客观缓解率(ORR)为15%~20%，无论晚期肝细胞癌患者的治疗路线如何，纳武利尤单抗治疗均可显着减少肿瘤，展示了对肝癌良好的疗效。帕博利珠单抗在II期单臂、非随机试验[39] (KEYNOTE-224)中ORR为17%，疾病控制率(DCR)为62%，表现出其在治疗肝癌的潜力。卡瑞利珠单抗在II期试验[40]中，所有患者的ORR为14.7%。6个月和12个月的总生存期(OS)率分别为74.4%和55.9%。其他免疫检查点抑制剂均在进行不同的临床试验，也证实在治疗原发性肝癌患者中是安全可行的。TACE是通过促进局部炎症和触发肿瘤抗原的释放来激活机体的免疫系统，当TACE释放肿瘤抗原时，通过给予免疫检查点抑制剂可以预防肝内微转移，而肝内微转移通常无法检测到，是复发的主要原因。现有的研究发现TACE与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用是合理的，因为TACE可在瘤内炎症细胞和HCC细胞中诱导PD-L表达，并在炎症细胞中诱导PD-1表达。PD-1/PD-L1抑制剂的应用可能通过抑制HCC中的PD-1/PD-L1信号通路来增强肿瘤对TACE的反应[41]。但目前TACE与ICIs的使用先后顺序及两者之间的时间间隔还需大量的临床试验分析证明。在临床实际工作中，不同地区使用不同联合治疗，在较发达的城市，病人结合自身情况，可参加临床中心研究，例如纳武单抗等一线药物治疗，但在不发达地区，经济条件欠佳病人则根据指南，多以信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等为主。不同联合治疗方案之间的对比也受到患者不同治疗方式的先后顺序、患者联合治疗药物使用倾向影响，即不同方案治疗的疗效评估还需多中心合作，进行多样本、多数据分析，为更好地治疗原发性肝癌提供强有利的证据。

2.2.4. TACE联合靶免

TACE会阻断肿瘤血液供应并导致肿瘤组织缺血。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制酪氨酸激酶的磷酸化，可以通过直接阻断细胞信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖，还可以抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)以间接阻断肿瘤血管生成的形成。免疫检查点抑制剂(ICI)是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，自身免疫系统被动员以消除肿瘤。单独接受TACE治疗的HCC患者肿瘤复发和转移的可能性很高，生存期短。重复TACE治疗会严重损害肝功能并增加肝功能衰竭的风险。TACE栓塞肝脏血液供应，导致缺氧肿瘤微环境，释放大量细胞因子，促进残留肿瘤组织的血运重建[42]。同时，肿瘤缺氧微环境导致肿瘤细胞侵袭性增强并促进癌症转移[43]。在这种情况下，TACE加上TKI和ICI使之成为可能。TACE-TKI-ICIs的联合治疗可以起到协同作用，一方面可以减少局部肿瘤的血液供应，引起肿瘤缺血性坏死，另一方面可以抑制残余肿瘤组织的血管重建，减少肿瘤转移和侵袭，再者可以提高自身免疫水平，改变肿瘤微环境的免疫耐受状态，以及抑制肿瘤免疫逃逸[44]。因此，理论上，三联疗法可以抑制HCC的进展并改善HCC患者的预后和生存率[45] [46]。目前有相关学者就TACE-TKIs-ICI的不同组合进行研究[47]，研究评估了TACE–索拉非尼–卡瑞利珠单抗、TACE–仑伐替尼–卡瑞利珠单抗和TACE–阿帕替尼–卡瑞利珠单抗的OS和PFS。其中TACE–仑伐替尼–卡瑞利珠单抗组的中位OS和中位PFS更长，即不同的TKIs可能会影响疗效，甚至TKIs的剂量和周期不同，也可能会影响治疗效果。但是无论何种组合都指向TACE-TKI-ICIs的三联疗法可能是一种有前途且有益于晚期HCC患者的治疗方法，与TACE单药治疗相比，可显着改善OS、PFS和ORR。亦有相关学者研究，在巨块型原发性肝癌患者中，患者经行三联疗法后，能行手术切除概率，即转化率，大约在20%左右。目前经行肝切术后的患者术后仍需行1~2次的TACE治疗及为期半年以上的靶免治疗，以巩固疗效，在临床实际随访病人中，患者总生存期得到大大提高。

2.2.5. TACE联合HAIC及靶免

HCC的特征是血管浸润，尤其是门静脉，有10%~40%的患者在发现时已经出现门静脉癌栓(PVTT)。这种恶性肿瘤的程度对肝功能和门静脉高压症有直接的不利影响，这类患者的预后极差[48]。TACE是治疗HCC合并PVTT患者最常用的治疗方法之一。随着肝癌研究不断进展，近年来的研究发现，FOLFOX的肝动脉输注化疗(HAIC)也是晚期HCC的有效治疗方法，HAIC是通过肿瘤供血动脉连续输注化疗药物，显著提高局部药物浓度，在肝、肝肿瘤中发挥抗肿瘤作用。肝癌最常见的转移途径是肝内转移，癌细胞通过门静脉途径形成癌栓，脱落后在肝内形成多发性转移灶。肝内的子灶形成，肿瘤供血丰富且子灶血管细小，侧支循环密集，单行TACE仅能栓塞较大血管，一些小子灶则难以达到栓塞目的，栓塞过多血管也会影响余下正常的肝脏组织供血，通过HAIC，提高局部药物浓度，针对子灶可以起到杀灭肿瘤作用。据报道，与单独使用TACE相比，HAIC与TACE联合进一步提高了不可切除HCC患者的ORR和OS [49]。即有学者提出并证实TACE-HAIC-TKI-ICIs在治疗HCC合并PVTT患者中可能是有效且可耐受的治疗选择[50]。联合治疗后接受手术的患者可能具有生存获益[51]。针对有门脉癌栓的患者，也有学者提出TACE联合放射微粒子方案，两种方案的对比还有待进一步的研究。

2.2.6. TACE联合消融

对于肿瘤大于5 cm且不适合手术切除的HCC患者来说，TACE通常是首选治疗方法。然而，单独接受TACE治疗的患者的中位生存期远低于接受早期手术切除或RFA治疗的患者。此外，对于肿瘤较大的HCC患者，纯消融通常受到有限的消融范围和较高的残余复发率的限制。在肿瘤较小的HCC患者中，微波消融术(MWA)的疗效与射频消融(RFA)相似。然而，MWA的更快加热、更大的消融范围和更短的消融时间为HCC的治疗提供了潜在的优势，更适合治疗肿瘤较大的HCC。因为TACE阻断肿瘤滋养动脉，进一步促进化疗药物的杀瘤作用。MWA以其高热效率达到较大的消融范围，并在MWA后触发继发于肿瘤抗原暴露的免疫杀瘤作用。因此联合治疗可能会增加互相治疗效果[52]：即TACE后有助于在MWA过程中准确定位肿瘤、TACE后肿瘤的局部微灌注显着减少，降低了可能的灌注介导的组织冷却作用并增加了消融范围、TACE后碘剂的沉积导致更强的热传导和肿瘤局部水肿，相对增加含水量，既增加了微波加热速率，又扩大了消融范围、TACE可以控制HCC周围的微观血管浸润和卫星，降低局部复发率。即与单独使用TACE相比，TACE联合MWA在大于5 cm的早期和中期HCC患者中实现了更高的治疗反应率和更长的OS。

3. 总结与展望

在HCC的治疗中，无论是TACE、HAIC、免疫治疗、靶向治疗、消融都各有其优缺点，但讲究的是个体化、精准化治疗，结合两种或两种以上方法的联合治疗，均可不同程度提高肝癌患者的客观有效性和生存期。然而，针对目前TACE联合其他方案治疗仍存在几个问题：(1) 不同治疗方式联合的时间间隔。(2) TACE联合其他治疗方式的前后顺序。(3) 联合治疗的终止标准是什么。

综上所述，TACE联合系统抗肿瘤治疗已是研究和发展的趋势。但目前的研究大多为小样本、回顾性、循证医学级别不高的研究，需要多个临床中心、较大的数据样本、高质量的RCT临床研究进一步证实。目前多项大型临床试验正在开展，更深入的基础理论研究也在同时进行。受不同地区发展水平、多个临床试验研究中心方向不同的影响，不同联合治疗方案之间的疗效对比，仍需要多方面合作、交流。针对原发性肝癌的研究日新月异，更多的TACE方案、联合治疗的顺序和时机，仍值得我们不断地进一步探讨及深入研究。

NOTES

^*通讯作者。