颈动脉狭窄的治疗进展

Advances in the Treatment of Carotid Artery Stenosis

摘要: 颈动脉狭窄是造成缺血性脑卒中的常见病因，部分患者预后较差，随着生活方式的改变，颈动脉狭窄的发病年龄开始出现年轻化趋势，对该疾病的防治日益重要，目前治疗颈动脉狭窄的方法包括颈动脉内膜剥脱术(CEA)，颈动脉支架植入术(CAS)，及近年来在我国新开展的经颈动脉血运重建术(TCAR)，本文将结合最新的相关研究及指南，对颈动脉狭窄的治疗现状作介绍和总结。

Abstract: Carotid artery stenosis is a common cause of ischemic stroke, and the prognosis of some patients is poor. With the change of lifestyle, the age of onset of carotid artery stenosis begins to appear younger, so the prevention and treatment of the disease is increasingly important. Current treatments for carotid stenosis include carotid endarterectomy (CEA), carotid artery stenting (CAS), and transcarotid revascularization (TCAR), which has been newly carried out in China in recent years. This article will introduce and summarize the current treatment status of carotid artery stenosis combined with the latest related research and guidelines.

1. 引言

脑卒中是全世界人群第二大常见死因，也是我国人群主要的死因之一，其中缺血性脑卒中相对出血性脑卒中多见，约占脑卒中整体比例的80% [1]。颈动脉粥样硬化性狭窄是引起缺血性脑卒中的常见病因[2]。研究发现25%~30%的缺血性卒中患者合并有颈内动脉大于50%的粥样硬化性狭窄[3]。颈动脉狭窄性脑卒中具有发病率高、预后差、患者经济负担重等特点，尤以颈动脉急性闭塞更为凶险，致残率及病死率均居高不下。动脉粥样硬化是颈动脉狭窄最常见的病因，占所有颈动脉狭窄致病因素的90% [4]，多发生在血流转向和分支的部位，这些都是湍流和剪应力改变的部位，因此在颈总动脉分为颈内和颈外动脉的部位特别容易形成斑块[5]。据HOSN等人的研究发现，脑卒中发病率与颈动脉狭窄程度呈强正相关关系，狭窄程度大于50%的患者卒中风险每年上升1%~5%，严重危害了人民的身体健康[6]。颈动脉狭窄的早期诊断和治疗，是预防相关脑缺血事件发生的重要手段。当前颈动脉狭窄的治疗方式主要包括：药物治疗[7] [8]，颈动脉内膜剥脱术(CEA) [3]，颈动脉支架植入术(CAS) [5]以及经颈动脉血运重建术(TCAR) [9]，国内外相关指南均表明[10] [11]，对于有着手术适应症的患者，相较于药物保守治疗，外科手术治疗是患者更好的选择，随着医疗器械及手术技术的不断发展，外科手术治疗在颈动脉狭窄的治疗上起着越来越大的作用。本文将结合最新的相关研究及指南，对颈动脉狭窄的治疗现状做出介绍和总结。

2. 药物治疗

合理的用药是治疗颈动脉狭窄中重要的一环，不仅可以延缓颈动脉粥样硬化斑块的进展，对于降低病人整体的卒中发生率，预防颈动脉血运重建术后再狭窄及围手术期相关并发症也有不小的帮助。2023年欧洲血管外科学会发布的动脉硬化性颈动脉及椎动脉疾病诊疗(ESVS)指南提出，颈动脉狭窄的药物治疗主要包括控制危险因素、抗血小板治疗和降脂治疗[12]。高血压、高血糖、高血脂、肥胖、吸烟和过度饮酒等均是引起和加重颈动脉狭窄进展的高相关危险因素，控制血压血糖在正常范围，管理血脂、体重、戒烟和避免过度饮酒是预防及降低脑卒中发生率的关键[3]。目前临床使用的治疗颈动脉狭窄患者的一线抗血小板药物是阿司匹林，氯吡格雷在无明确的基因检测提示对阿司匹林不能耐受的情况下并不推荐首先使用，或用于部分对阿司匹林过敏的患者。早在2010年发表于柳叶刀的一项长达10年的多中心研究(ACST-1)表明[13]，服用他汀类药物进行降脂治疗，能有效降低颈动脉狭窄患者的卒中及死亡风险。美国心脏协会及美国卒中协会于2021年发表的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作诊疗(SVS)指南[14]推荐颈动脉狭窄患者应将总胆固醇维持在<3.5 mmol/L，低密度脂蛋白 < 1.8 mmol/L，但指南并不推荐为使上述指标维持在该范围而增加他汀类药物的使用剂量，部分对药物敏感的患者可能会出现肝功能受损或肌肉酸痛等症状，甚至会进一步出现黄疸，横纹肌溶解等药物相关不良反应。

3. 颈动脉内膜剥脱术(Carotid Endarterectomy, CEA)

颈动脉内膜剥脱术(CEA)于1953年由心血管外科医生DeBakey教授首次在患者身上完成[15]，由此形成了标准的CEA术式并沿用至今。我国首例CEA由王忠镐院士于20世纪80年代初完成，开创了我国在该领域手术治疗的先河。第一项以对症状性颈动脉狭窄患者为主的临床研究是北美症状性颈动脉内膜切除术实验(The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial, NASCET) [16]，该项研究的目的是明确药物治疗和CEA在不同狭窄程度的症状性颈动脉狭窄患者中的疗效。共计有2885名患者参与其中，所有患者均存在短暂性脑缺血发作(TIA)或非致残性脑卒中的症状性颈动脉狭窄患者。该项实验结果表明对于颈动脉狭窄程度位于70%~99%之间的重度狭窄患者，2年后药物治疗组的同侧脑卒中风险为26%，而接受CEA手术治疗的手术组同侧脑卒中风险为9% (P < 0.001)；对于狭窄程度位于50%~69%的中度颈动脉狭窄患者，药物治疗组的同侧脑卒中发生率为22.2%，而手术组则为15.7% (P = 0.045)；而CEA对于颈动脉狭窄程度低于50%的患者来说没有明显益处。就此，CEA已成为传统治疗症状性颈动脉重度狭窄的“金标准”。随着设备的成熟、技术标准的规范化，该项手术风险大大降低，同时随着国家对居民健康的重视，我国开始脑卒中防治筛查工程，疾病诊出率提高的同时治愈率也随之上升。高级卒中中心开展CEA的数量由2017年的3768例增至2019年的6600例[17]。

3.1. CEA术式的选择

CEA术式包括以颈动脉纵行切开去除斑块的传统颈动脉内膜剥脱术(classical carotid endarterectomy, cCEA)、颈动脉横行切断去除斑块的翻转式颈动脉内膜剥脱术(eversion carotid endarterectomy, eCEA)以及颈动脉内膜剥脱 + 补片成形术(pCEA)三种。cCEA对于长节段的颈动脉斑块能够最大限度地剥除，但相对于eCEA再狭窄的风险较高，术中微小斑块的脱落是造成围手术期卒中的重要因素。eCEA因在手术时保留了颈动脉分叉的原始结构，且不需要补片修补，减少了术后感染的风险，但eCEA也存在不能使用转流管，不易处理离切口较远处动脉内膜斑块而导致剥脱不全等缺点。pCEA在cCEA的基础上应用补片，虽能显著降低术后颈动脉的再狭窄与脑卒中发生率[18] [19]，但与之相对的是手术时间、感染风险及手术费用的增加，且不同材质的补片对患者的预后也存在差异。

有meta分析表明[20]，不使用补片或使用涤纶补片的cCEA具有较高的再狭窄率，其次为使用聚四氟乙烯和牛心包补片的cCEA，再狭窄概率最低的则是eCEA。另一项meta分析结果显示[21]，使用补片的cCEA患者和eCEA患者在围手术期的死亡率及再发脑卒中概率无明显差异。ESVS指南和SVS指南推荐[12] [14]对于cCEA应常规使用补片，术式方面应优先选择eCEA或使用补片的cCEA以期为颈动脉狭窄患者带来更大的收益。每种手术方式均有其各自的特点及不足，患者颈部血管的解剖结构、斑块大小、斑块是否稳定及患者对手术的耐受程度也大不相同，横向或是纵向切口，补片的使用与否，均要结合患者的具体情况而做出最有益于患者的选择。由于我国大部分患者的颈内动脉较短，病变累及范围较长，因此主要以cCEA为主。

3.2. CEA转流管的应用

术中转流由COOLEY等人在1956年首次进行了报道[22]，术中使用转流管不仅能够保持颈动脉对脑组织持续的供血，还能延长手术的操作时间，避免部分因时间紧凑而出现的操作失误等问题。但与此同时，转流管的使用也会产生诸如导致斑块脱落、血栓形成、空气栓塞等不良后果[23]。故目前是否在术中使用转流管仍是一个具有较大争议的话题，多数手术医生根据术中监测的结果来决定是否使用转流管。LEVIN等人[24]于2020年在血管外科杂志上发表了一项纳入共计5683例CEA患者的研究显示，与未使用转流管的病人相比，使用转流管的病人围手术期卒中发生率并没有明显降低，就结果而言，患者并未从术中使用转流管中获益。而KNAPPICH等人[25]在Stroke上发表的另一项研究甚至提示常规使用转流管会增加CEA患者围手术期卒中及死亡的发生率。我国2017年颁布的颈动脉狭窄诊治指南[3]中不推荐常规使用转流管，但指南推荐存在以下情况时建议放置转流管：对侧颈内动脉完全闭塞；颈动脉反流压 < 50 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)；术中不能耐受颈动脉阻断试验者；术中经颅多普勒超声检查显示大脑中动脉血流减少者；通过术中脑电图或体感诱发脑电监测可能出现脑缺血者；颅内Willis环代偿不全者；既往有过大卒中，行CEA者。故是否放置转流管仍需手术医生根据患者相关检查结果及临床经验来进一步判断。

4. 颈动脉支架植入术(Carotid Artery Stenting, CAS)

在CEA发展并逐渐成熟的过程中，介入技术的发展催生了CAS的成熟，并就此展开了CEA与CAS疗效及安全性对比的研究历程。第一个比较血管内介入(包括支架植入或单纯球囊扩张)与CEA治疗症状性颈动脉狭窄术后发生不良事件(包括术后再卒中或死亡)的RCT是2001年的CAVATAS研究。其研究结果显示，术后30天和3年随访期间的脑卒中或死亡发生率差异无统计学意义(10.0% vs 9.9%) [26]。研究显示CAS在治疗症状性颈动脉狭窄上有着不弱于CEA的表现。而后2004年的SAPPHIRE试验[26]又进一步比较了在高危的颈动脉狭窄患者中行CEA与CAS + 脑保护装置的安全性与治疗效果的比较，结论提示，在研究时限为1年的组中，围手术期(术后30天内)及围手术期后至1年的时间段内发生死亡或卒中率为CAS组的12.2%和CEA组的20.1%；在研究时限为3年的组中，CAS组中发生卒中率为7.1%，CEA组为6.7%。结果证实CAS的疗效并不差于CEA。基于多项大型临床试验的实验数据，2005年美国FDA正式批准在颈动脉狭窄程度 ≥ 50%的症状患者和狭窄程度 ≥ 80%的无症状患者中应用有远端保护装置的颈动脉支架。

尽管CAS在多项大型高级别的临床研究中都被证实其具有不逊于CEA的治疗效果，欧洲血管外科协会(ESVS)指南和美国血管外科协会(SVS)指南仍均将CAS作为不适宜行CEA患者的替代治疗方案，为非首选治疗方案[12] [14]。这也是欧美国家患者行CEA与CAS的数量基本持平的原因。而在我国这两者却处于一个失衡状态，根据2019年我国高级卒中中心的报道，当年实施的CAS数量高达18,649例，为同时间段行CEA的3倍之数[27]。CAS较于CEA的简单微创，便于操作，及较短的学习曲线可能是造成这一现象的原因。

4.1. 支架的选择

开环支架(支架网孔面积 > 5 mm²)和闭环支架(支架网孔面积 < 5 mm²)是目前较为传统的颈动脉支架。开环支架因较大的网孔具有更好的血管适应性，能够适用于迂曲的病变血管；闭环支架网孔较小，血管适应性胶开环支架差，但其能更好地覆盖病变部位。一项meta分析显示，开环支架较闭环支架的有相对高的术后30天内致死性卒中发生率，但就长远来看，两者后期卒中的发生概率并无明显差异[28] [29]。关于开环支架与闭环支架的选择，ESVS指南建议手术医生根据病人具体情况判断选择使用[12]。

随着手术医生对器械提出的更高要求，双层网状支架应运而生，实现了血管适应性和病变血管覆盖率的双重结合，为复杂的颈动脉斑块病人提供了更为有益的选择。有研究表明[30]，使用双层网状支架的105名患者在围手术期内发生不良事件的概率是0.9%，且在术后6年的随访中无再卒中，同侧颈动脉二次手术等。另一项共计733名患者在使用双层网状支架治疗颈动脉狭窄的前瞻性研究结果显示，术后1年内再发脑卒中的概率为0.13%，死亡率1.1%，支架内再狭窄率为0.82%。但这并不意味着双层网状支架不存在缺点，DE等人发现[31]其在用于治疗急性脑卒中时，早期支架闭塞率可高达56%。故ESVS指南[12]建议对急性脑卒中患者慎重使用，择期行CAS的颈动脉狭窄患者，经评估后可考虑使用双层网状支架。

4.2. 脑保护装置(Embolic Protection Device, EPD)

颈动脉支架植入过程中造成栓子脱落导致的远端血管栓塞极大地限制了CAS的应用，而EPD的出现则很好地解决了这一难题。一项纳入共计13086名行CAS的患者的大型研究[32]结果显示，术中使用EPD能显著降低围手术期内再发卒中率及死亡率，且与其他因素无关。ESVS [12]推荐在CAS中常规使用EPD。

目前EPD根据保护位置不同可分为近端脑保护装置(proximal protection Device, PPD)和远端脑保护装置(distal protection device, DPD)。PPD可在导丝通过病变血管段之前阻断血流的运输，最大限度地降低因斑块脱落而导致的远端血管栓塞的可能，但顺行血流的缺乏可能会降低患者的耐受性，从而影响部分神经功能乃至损伤。DPD则与PPD相反，其虽然能保持手术过程中不间断的血流供应，但在放置DPD前需通过病变血管段，有导致斑块脱落发展为脑卒中的风险[33]。尽管目前国际上DPD的使用相较于PPD更为广泛，但没有任何大型研究证明其与PPD孰优孰劣。我国指南[3]推荐有血管条件时常规使用EPD，且优先使用DPD，在狭窄远端迂曲成角，无位置释放EPD或可能导致EPD回收困难的情况下，推荐使用PPD。

5. 经颈动脉血运重建术(Transcarotid Artery Revascularization, TCAR)

TCAR是一种治疗颈动脉狭窄的新型微创手术方法。1996年Diethrich [34]等人在CAS技术普及并发展较为成熟后开始引入无主动脉弓操作风险的经颈动脉CAS方法。Parodi [35]等人在2000年首次报道了经股动脉的血流逆转保护系统。2004年Chang [36]等人提出了新的想法，在患者胸锁乳突肌内侧缘中点作一2 cm的横向切口，分离并暴露颈总动脉，在直视下将9 F动脉鞘置入颈总动脉，经皮将6 F动脉鞘置入同侧颈内动脉，在两个动脉鞘之间放置60 μm网孔的过滤器并连接用以收集后续操作过程中脱落的栓子。同年，Criado [37]等人通过上述方法置入动脉鞘，在CAS手术中通过直接夹闭分离暴露的颈总动脉，借由颈总动脉的高血流压力与颈静脉的低压，诱导血流逆转，TCAR联合血流逆转系统的雏形就此形成。2015年，TCAR正式得到美国FDA批准开始应用于颈动脉狭窄的治疗，与传统治疗颈动脉狭窄的治疗方法相比，其较CEA具有更小的切口，不易对颅神经造成损伤，患者恢复时间短；与CAS相比则具有更低的医源性卒中及死亡的风险[38]-[41]。但TCAR同样存在一些限制，术前需完善TCD、颈动脉CTA等明确颈部血管解剖存在以下情况则为TCAR的禁忌症：锁骨至颈动脉分叉的距离 < 5 cm；颈总动脉直径 < 6 mm；颈总动脉存在病变；对侧喉返神经或迷走神经损伤及同侧颈总动脉近端的介入治疗史[42]。目前TCAR已在我国得到批准，国内首例TCAR已于2024年9月4日由北京安贞医院陈忠教授团队圆满顺利完成，在未来有望在临床进一步推广使用。

TCAR的局限性

TCAR虽较CEA造成的损伤更小，较CAS有更少的医源性损害，但其依然有自身的局限性：1) 由于观测的限制，我们局限地将体外动静脉分流的方向作为是否成功形成逆流的标志，但血管内是否存在部分顺向的血流我们仍未可知[43]；2) TCAR理论上降低了经主动脉弓操作导致的医源性卒中风险，但其术后的支架再狭窄等问题与CAS并无明显不同[44]；3) 在颈总动脉有斑块的情况下，夹闭颈总动脉过程中可能存在斑块破裂出血的风险[45]。

6. 小结与展望

颈动脉狭窄疾病的早期发现和早期治疗是预防缺血性脑卒中的关键一环。术前对患者进行整体综合的评估，根据指南推荐以选择最佳的治疗方案。术中的精细规范操作，更是减少患者损伤和围手术期及长远手术并发症的重中之重。随着科技与技术的发展，介入治疗也将愈发完善，以往技术上的难点也将在新器械的辅助下逐步攻破，同时类似TCAR等新的外科手术方式也会得到充分的推广和发展，为治疗颈动脉狭窄疾病不断注入新的力量。

相对于国内已经成熟的CEA与CAS，TCAR在国内尚未得到充分的发展。目前我国的CAS主要由神经内科医师完成，而实施TCAR的术者要求拥有神经外科医师资质，神经内科的介入医师可能不具备参与手术的资质，这对于TCAR在国内的推广并不是一件好事。且我国2017年颁布的颈动脉狭窄诊治指南中并未提及TCAR技术，该项手术的适应症、禁忌症等仍没有一个明确的标准，针对此展开的相关大规模前瞻性RCT也尚未开始，需要参考欧美的相关指南。一项技术的开展，不仅需要术者技术的不断精进，确立明确的标准及规范的技术流程同样是不可缺少的。

NOTES

^*通讯作者。