摘要: 目的：探讨某三甲医院耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染患者的临床特征及危险因素。方法：回顾性分析2017年10月~2022年10月某三甲医院住院治疗的52例CRPA患者的临床资料及菌株药敏数据，分析结果差异、临床特征和危险因素。结果：52例CRPA感染患者中，男性38例(73.08%)，男女比例为2.7:1；平均年龄65 ± 14岁；科室最常见于呼吸与危重症医学科17例(32.69%)，其次是重症医学科12例(23.08%)；标本主要来源于痰液40例(76.92%)；对于基础疾病，合并贫血患者36例(69.23%)，呼吸系统疾病34例(65.38%)，心脑血管系统疾病30例(57.69%)；近2月抗生素的使用情况，使用碳青霉烯类抗生素的有34例(65.38%)；半合成
β内酰胺酶复合制剂31例(59.62%)；52株CRPA中耐药率 ≥ 50%的抗菌药物从高到低依次为亚胺培南、美洛培南，多粘菌素是耐药率最低且药物敏感率最高的抗菌药物。结论：52例CRPA患者表明男性患者、住院时间过长、合并贫血及呼吸系统疾病、近2月内碳青霉烯类抗菌药物应用史均会增加感染耐药菌的风险，控制危险因素、缩短住院时长以及合理应用抗生素可以减少多重耐药菌感染。
Abstract: Objective: The objective of this study was to investigate the clinical features and risk factors associated with carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa (CRPA) infection in a tertiary hospital. Methods: Retrospective analysis was conducted on the clinical and bacterial susceptibility data of 52 CRPA-infected patients hospitalized from October 2017 to October 2022. Results: Clinical characteristics and risk factors were analyzed for differences. Among the 52 CRPA-infected patients, 38 (73.08%) were male with a male-to-female ratio of 2.7:1. The average age was 65 ± 14 years, the department is most commonly found in the Respiratory and Critical Care Medicine department with 17 cases (32.69%), followed by the Intensive Care Medicine department with 12 cases (23.08%). Sputum was the primary source of infection in 40 cases (76.92%). Underlying diseases included anemia in 36 cases (69.23%), respiratory diseases in 34 cases (65.38%), and cardiovascular/cerebrovascular diseases in 30 cases (57.69%). Within the past two months, carbapenem antibiotics were used by 34 cases (65.38%). Semi-synthetic β-lactamase compound preparations were used by 31 cases (59.62%). Amongst the 52 strains of CRPA, the antibiotics with resistance rate ≥ 50% were imipenem and meropenem from high to low, and polymyxin was the antibiotic with the lowest resistance rate and the highest sensitivity rate. Conclusion: The findings from this study indicate that male gender, longer hospital stays, anemia, respiratory diseases, and recent use of carbapenem antibiotics are all associated with an increased risk of drug-resistant bacterial infections. Controlling these risk factors, reducing hospital stays, and using antibiotics rationally could help mitigate multi-drug resistant bacteria infections.
1. 引言
铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa, PA)属需氧革兰氏阴性杆菌，菌体一端为单鞭毛结构，无芽孢，其作为最常见[1]的条件致病菌广泛存在于自然界中，在潮湿环境中可长期存活，在水源、土壤中均有分布[2]；也存在于人体皮肤表面、呼吸道和消化道等多个器官，当机体抵抗力下降、免疫功能受损及长期应用抗菌药物治疗时便容易感染铜绿假单胞菌[3]，可引发呼吸系统、泌尿系统感染甚至菌血症等。PA耐药机制复杂，基因易突变，近年来随着多重耐药菌株检出率增高，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(Carbapenem-Resistant Pseudomonas Aeruginosa, CRPA)继多年升高的情况下近来呈连续下降趋势[4]，提示加强细菌耐药监测对控制耐药菌的流行播散是行之有效的，因此了解CRPA的临床特征分布及危险因素对于防控耐药菌的产生及流行至关重要。
本研究通过回顾性分析2017年10月~2022年10月某三甲医院住院治疗的52例CRPA患者的临床特征、标本来源、科室分布及对其他药物的耐药情况进行总结，旨在为临床制定诊治方案、感染预防、评估风险和预后等方面提供科学依据。
2. 资料与方法
2.1. 资料
采用回顾性分析的方法收集某三甲医院2017年10月~2022年10月52例CRPA感染患者的相关临床资料。
纳入标准：① 符合CRPA的诊断标准[5]即对亚胺培南、美罗培南、厄他培南中任一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的PA；② 年龄 ≥ 18岁；③ 同一患者多次检出CRPA菌株时，取首次阳性结果的相关资料。
排除标准：① 病历资料不完整者；② 门诊患者；③ 合并其它细菌、真菌等病原体感染者；④ 剔除同一患者同一次住院同一部位重复分离的菌株。
2.2. 方法
2.2.1. 资料收集
(1) 患者年龄、性别、住院天数、住院次数、标本来源、科室分布等基础信息；(2) 合并疾病如呼吸系统疾病、心脑血管系统疾病、低蛋白血症等等资料；(3) 病原菌检出前近1月内抗菌药物使用情况，包括耐碳青霉烯类抗菌药物使用史、使用的抗菌药物种类和时间等。
2.2.2. 细菌培养、分离鉴定与药敏试验
对送检标本的细菌培养、分离鉴定和药敏试验均严格按照《全国临床检验操作规程》(第4版)规定进行，分离的病原菌采用全自动微生物鉴定系统及其配套的鉴定卡对细菌种类进行鉴定，并用药敏卡对分离菌株进行药敏试验(鉴定系统为法国梅里埃公司产品)，依据美国临床实验室标准化协会(Clinical & Laboratory Standards Institute, CLSI)标准进行结果判读，结果分为敏感(S)、中介(I)和耐药(R)。用铜绿假单胞菌质控菌株ATCC27853进行质量控制。上述操作由我院检验科完成。
2.3. 统计分析
采用SPSS 25.0软件进行数据分析，正态分布资料用均数 ± 标准差表示，非正态分布资料用中位数(或四分位数)进行表示。
3. 结果
3.1. 性别 + 年龄
52例CRPA感染患者中，男性38例(73.08%)，女性14例(26.92%)，男女比例为2.7:1。平均年龄65±14岁，最小27岁，最大96岁。
3.2. 科室来源
52例患者中最常见于呼吸与危重症医学科17例(32.69%)，其次是重症医学科12例(23.08%)，血液内科7例(13.46%)，急诊内科6例(11.54%)，保健科4例(7.70%)，器官移植科2例(3.85%)，心血管内科1例(1.92%)，心血管外科1例(1.92%)，耳鼻喉科1例(1.92%)，肾病内科1例(1.92%)。
3.3. 标本来源
52例标本，主要来源于痰液40例(76.92%)，肺泡灌洗液4例(7.70%)，鼻咽拭子3例(5.78%)，血液1例(1.92%)，尿液1例(1.92%)，耳分泌物1例(1.92%)，伤口分泌物1例(1.92%)，引流液1例(1.92%)。
3.4. 住院时长 + 住院次数
52例患者住院时长中位数是21天，P25为12天，P75为34.5天，最小值是7天，最大值25天；52例患者住院次数的平均值为5.4次，最少为1次，最多为47次。
3.5. 基础疾病
52例患者中，合并贫血患者36例(69.23%)，呼吸系统疾病34例(65.38%)，心脑血管系统疾病30例(57.69%)，低蛋白血症27例(51.92%)，肝功能异常16例(30.77%)，白血病9例(17.31%)，糖尿病7例(13.46%)，肾功能异常6例(11.54%)。
3.6. 近2个月内抗生素使用情况
回顾性统计52例CRPA患者近2月抗生素的使用情况，使用碳青霉烯类抗生素的有34例(65.38%)；半合成β内酰胺酶复合制剂31例(59.62%)；抗真菌药19例(36.54%)；氨基糖苷类12例(23.08%)；喹诺酮类9例(17.31%)；头孢菌素类6例(11.54%)；近2月使用 ≥ 2种抗生素的患者有38例(73.08%)；34例近2月内应用碳青霉烯类抗生素患者的碳青霉烯类抗菌药物应用时长，最长为50天，最短为3天，平均应用天数为13.5天。
3.7. 抗生素耐药情况
52株CRPA药敏试验结果：52株CRPA中耐药率 ≥ 50%的抗菌药物从高到低依次为亚胺培南、美洛培南；而敏感率 ≥ 50%的抗菌药物从高到低依次为多粘菌素、妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素、替卡西林–棒酸、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南、头孢他啶、哌拉西林–他唑巴坦、环丙沙星、头孢哌酮–舒巴坦、头孢吡肟；其中多粘菌素是耐药率最低且药物敏感率最高的抗菌药物。见表1。
Table 1. Resistance to commonly used antimicrobials in 52 patients with CRPA
表1. 52例CRPA患者对常用抗菌药物的耐药情况
抗菌药物Antimicrobials |
敏感(%) sensitive |
中介(%) intermediary |
耐药(%) Drug-resistant |
亚胺培南 |
1 (1.92) |
0 (0.00) |
51 (98.08) |
美洛培南 |
16 (30.77) |
7 (13.46) |
29 (55.77) |
头孢他啶 |
31 (59.62) |
3 (5.77) |
18 (34.61) |
环丙沙星 |
29 (55.77) |
5 (9.62) |
18 (34.61) |
哌拉西林–他唑巴坦 |
30 (57.69) |
7 (13.46) |
15 (28.85) |
氨曲南 |
31 (59.62) |
8 (15.38) |
13 (25.00) |
左氧氟沙星 |
33 (63.46) |
6 (11.54) |
13 (25.00) |
头孢哌酮–钠舒巴坦 |
29 (55.77) |
11 (21.15) |
12 (23.08) |
头孢他啶 |
28 (53.84) |
12 (23.08) |
12 (23.08) |
替卡西林–棒酸 |
43 (82.70) |
1 (1.92) |
8 (15.38) |
哌拉西林 |
38 (73.08) |
6 (11.54) |
8 (15.38) |
庆大霉素 |
44 (84.61) |
3 (5.77) |
5 (9.62) |
阿米卡星 |
46 (88.46) |
4 (7.69) |
2 (3.85) |
妥布霉素 |
49 (94.23) |
1 (1.92) |
2 (3.85) |
多粘菌素 |
50 (96.16) |
1 (1.92) |
1 (1.92) |
4. 讨论
CRPA为医院重点监测的多重耐药菌，易造成院内感染，且CRPA感染后死亡风险较CSPA升高[6]，因此防治PA耐药菌对患者预后至关重要。本研究初始收集了97例CRPA感染患者的资料，其中，单纯CRPA感染患者52例，另45例因合并其它如肺炎克雷伯杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等病原菌的感染已排除。
本研究中，男性患者明显多于女性，考虑可能与CRPA患者多合并呼吸系统疾病、心脑血管疾病等既往史以及吸烟、饮酒等个人史有关，所以男性病例更多见。患者平均年龄为65岁，考虑中老年患者多合并基础疾病且免疫力较低相关，与赖汉瑜[7]、朱仕超[8]等研究结果相符。
本研究CRPA患者主要来自呼吸与危重症医学科、重症医学科，与既往研究结果[9] [10]一致。考虑与呼吸与危重症医学科的病原菌送检率高于其他科室相关，且呼吸科患者多合并支气管扩张、肺纤维化和慢性阻塞性肺病等基础病，黄秋兰等[11]发现上述因素为CRPA感染的危险因素。有研究[12]表明ICU患者使用抗菌药物频率、级别及多重耐药菌的检出率均高于普通科室。ICU患者常因应用广谱抗生素预防性治疗而导致体内菌群失调，使条件致病菌PA致病[13]。此外，由于铜绿假单胞菌黏附性极强，可定植于医护人员双手和医疗器械表面，随着入住ICU时间的延长，接触病原菌的频率越多，频繁侵入性操作如深静脉置管、有创呼吸机气管插管等有创措施，均会使铜绿假单胞菌耐药率升高[14]-[16]。ICU患者多合并基础疾病，机体免疫力差，易发生继发性感染和交叉感染，因此，在ICU严格落实无菌环境、遵守无菌操作原则等措施来去除定植菌至关重要[17]。
王锦[18]等发现CRPA感染部位主要为下呼吸道，主要因为患者以伴基础性疾病的老年人居多，病情重且需长期卧床，难以及时有效清除呼吸道分泌物，因而易发生下呼吸道CRPA感染。王升[10]、宋晓超[19]、杨兴肖[20]等研究发现CRPA标本主要来自痰液，与本研究结果一致，因为留取痰标本方便、无创，且成本低，易于被患者接受，但应注意避免口腔定植菌的干扰，因此，医护人员应指导患者正确、合理地留取痰标本，提升样本阳性率。本研究中，住院时长中位数是21天，住院次数的平均值为5.4次，入住时间增加意味着接触条件致病菌铜绿假单胞菌的概率上升，且长期住院患者多病情危重、抵抗力低等，更易造成耐药菌感染，既往研究[16] [21]也表明感染前住院时长是CRPA感染的独立危险因素，因此应尽量缩短患者住院时长。
本研究中患者多因基础疾病多且营养水平及抵抗力低而合并贫血，低白蛋白血症常是感染的独立危险因素[22]，上述因素及免疫功能缺陷患者感染CRPA后病死率较高[6]，因此，对长期住院患者注意补充白蛋白等营养元素，提升患者抵抗力，对改善患者长期预后十分重要。
本研究发现近2月使用碳青霉烯类抗生素的有34例，占本次研究的65.4%，应用碳青霉烯类抗生素、连用2种以上抗生素是导致CRPA的主要风险因素[23]，与本研究一致，频繁应用碳青霉烯类抗生素的患者CRPA检出率增高[24]；王升等对CRPA、CSPA两组是否使用碳青霉烯类抗菌药物以及使用时长进行差异分析，结果表明，CRPA组使用碳青霉烯类抗菌药物患者的构成比显著高于CSPA组(X2 = 9.276, P < 0.01)。CRPA组碳青霉烯类抗菌药物使用时长显著大于CSPA组(Z = −3.701, P < 0.01)，并得出碳青霉烯类抗菌药物使用时间 > 4天时会增加CRPA感染风险[10]，考虑与选择性抑制或杀灭敏感菌，使耐药菌成为优势菌进一步繁殖而致病；另外，也会促进碳青霉烯异质性耐药菌株的生长[7]，从而引起耐药基因的突变。本研究亚胺培南和美罗培南耐药率分别为98.08%和55.77%，与庞彩莲等[25]的结果大体一致，其余抗菌药物如三、四代头孢以及喹诺酮类等耐药率均小于50%，其中多粘菌素是耐药率最低且药敏最高的抗生素；本研究中，阿米卡星的耐药率也很低，与既往研究结果一致[26] [27]，可能与阿米卡星有肾毒性且抗菌谱较窄所以本院临床很少应用此类抗菌药。
5. 结论
综上所述，医院应及时监测CRPA并做好细菌耐药性数据分析，指导临床合理应用抗菌药物，避免CRPA的产生和传播。临床医生应规范化诊疗、重视病原学检测、合理应用抗菌药物和加强抗生素使用管理，尽最大可能降低耐药菌感染率。本研究为回顾性研究，因患者的基础情况各异，纳入分析的数据量有限，可能存在处方偏倚，即存在治疗方案不同的具体原因未被记录的可能，后续将从患者资料中获取尽可能多的详细信息并进行调整。本研究的局限之处为纳入样本量较少，今后将进一步扩大样本量，纳入更多影响因素进行研究，为合理用药提供临床依据，指导疾病防控高效有序进行。
声 明
该病例报道已获得医学伦理委员会审批及患者的知情同意。
基金项目
山东省医药卫生科技发展计划项目：2019WS377血红素氧化酶HemO抑制剂调控铜绿假单胞菌耐药性及毒力基因表达研究。
NOTES
*通讯作者。