1. 引言
梅毒是一种通过性接触传染的慢性全身性疾病，在临床上比较常见。Ⅱ期梅毒的主要特点是病变累及人体躯干部位的皮肤组织。临床中，检测梅毒最常用的一种检测方法是甲苯胺红不加热血清素试验(toluidine red unheated serum test, TRUST)，有很好的诊断效能，并且在不同阶段的梅毒患者中，它的滴度存在着很大的差异，而且其结果会随着症状的加重而出现滴度升高，常用于梅毒患者的疗效监控[1]。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一种急性期反应蛋白，当身体遭受到炎症或伤害时，CRP会迅速上升，临床可以根据CRP的表达水平判断病情的严重程度和发展情况。白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)是一种重要的炎性介质，它可以与多种特定的受体结合，对机体的免疫功能产生重要的影响，尤其是在梅毒的免疫预防和控制方面，IL-6的作用更为突出其中。通过对二期梅毒患者外周血IL-6与CRP的检测，我们可以更准确地了解患者的炎症反应程度，并根据检测结果制定相应的诊疗方案。这一研究成果对于临床医生的工作具有重要意义，可以提高二期梅毒的治疗效果，降低患者的病情恶化率和不良反应的发生率。
以往的研究对梅毒感染的IL-6和CRP之间关联性的分析较少。基于此，本研究分析了二期梅毒患者外周血中IL-6与CRP的表达水平，以探讨二期梅毒患者治疗前外周血中IL-6和CRP水平的相关性。
2. 资料与方法
2.1. 一般材料
选取2022年10月至2024年3月在山西省汾阳医院确诊且未经干预治疗的220例二期梅毒患者作为研究对象，所有患者均确诊。在这些患者中，54例患者的TRUST滴度 ≤ 1:4，166例患者的TRUST滴度 > 1:4。通过TRUST效价水平的高低，将受试者分成高滴度组和低滴度组两个组别。其中，高滴度组：男120例，平均年龄(70.00 ± 14.92)岁；女46例，平均年龄(63.00 ± 13.66)岁；低滴度组：男35例，平均年龄(55.46 ± 25.42)岁；女19例，平均年龄(31.17 ± 24.31)岁。两组患者在年龄和性别之间没有显著性差异。
确诊依据：① 患者既往有感染病史，有硬下疳及受累部位的淋巴结肿胀等临床表现；② 实验室检查：在皮损组织液中或淋巴结穿刺液中有梅毒螺旋体的存在，或快速血浆反应素诊断试验(RPR)及梅毒螺旋抗体明胶颗粒凝集试验(TPPA)检测中均呈双阳性；③ 梅毒效价的判定标准：以梅毒抗体效价(RPR) > 1:4的判断为高滴度；以梅毒抗体效价(RPR) ≤ 1:4的判断为低滴度。
本研究排除以下情况：① 未曾被首次发现的梅毒，且曾经被证实存在，且曾经进行过相应的治疗；② 存在慢性炎性因子、全身性感染、肿瘤以及其他疾病等可影响导致血清炎性因子变化的疾病；③ 存在肝、肾、心、肺等重要器官的功能性损害以及其他器官的严重疾病。
2.2. 方法和试剂
2.2.1. 方法
清晨空腹采集静脉血5 ml，分别采用电化学发光法测定IL-6和CRP，采用凝集法测定TRUST滴度，测定过程中严格遵守试剂说明书操作过程并保证室内质控在控。
2.2.2. 试剂
TRUST试剂盒购自北京万泰生物制药股份有限公司，CRP和IL-6的电化学发光检测试剂盒购自德国罗氏公司。
2.3. 统计学处理
使用SPSS22.0统计工具对所得的数据展开分析并加以处理；其中，计量数据采用t检验，以均数 ±标准差表示；P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
二期梅毒患者外周血中IL-6及CRP的表达水平见表1，将两种效价下的CRP及IL-6的表达水平进行比较。将二期梅毒患者外周血中IL-6的高滴度组和低滴度组进行比较，差异有统计学意义(P < 0.05)；将二期梅毒患者外周血中CRP的高滴度组和低滴度组进行比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。结果表明，二期梅毒患者外周血中IL-6和CRP在高滴度组的表达水平均高于低滴度组，且两组之间差异有统计学意义(P < 0.05)。
Table 1. Results and comparison of TRUST titers with IL-6 and CRP detection
表1. TRUST滴度与IL-6、CRP的检测结果及比较
TRUST滴度 |
n |
IL-6 |
CRP |
≤1:4阳性 |
54 |
10.61 (14.17) |
21.52 (9.59) |
>1:4阳性 |
166 |
122.87 (132.90) |
160.64 (247.88) |
t值 |
|
2.103 |
2.469 |
p值 |
|
0.038 |
0.016 |
Pearson相关分析表明：IL-6与CRP的相关系数为0.823，显著性P值 = 0.000 (< 0.01)，具有显著的统计效果；从散点图可以看出，IL-6与CRP之间存在着显著的相关性，见表2和图1。
Table 2. Correlation analysis between IL-6 and CRP
表2. IL-6与CRP相关性分析
|
|
IL-6 |
CRP |
IL-6 |
皮尔森(Pearson)相关 |
1 |
0.823 |
|
显著性(双尾) |
|
0.000 |
N |
220 |
220 |
CRP |
皮尔森(Pearson)相关 |
0.823 |
1 |
显著性(双尾) |
0.000 |
|
N |
220 |
220 |
注：相关性在0.01以上显著(双尾)。
Figure 1. Scatter plot between IL-6 and CRP levels
图1. IL-6与CRP水平间的散点图
4. 讨论
Qin [2]等研究表明血清TRUST滴度和CRP水平与梅毒不同临床分期存在一定关联，其中CRP的表达水平与病程及病情严重程度密切相关。梅毒Ⅱ期患者的血清TRUST滴度和CRP水平最高，可能原因如下：在梅毒I期，患者症状较轻，梅毒螺旋体虽存在，但增殖有限，机体免疫系统尚能维持正常状态，能针对螺旋体表面脂质产生适度的免疫应答。此时，细胞免疫系统被激活，反应素生成、巨噬细胞活化，以及炎症因子的释放，刺激肝细胞分泌CRP。然而，由于I期反应素水平较低，炎性反应轻微，血清TRUST效价和CRP水平也相对较低[3]。梅毒Ⅱ期患者病情显著加重，免疫系统无法有效清除体内快速增殖的梅毒螺旋体，引发强烈的免疫应答。此时，反应素显著增加，炎性反应加剧，导致血清TRUST滴度和CRP水平均明显升高[4]。研究发现，针对IL-6的研究在二期梅毒患者中相对较少，而先天性梅毒新生儿中的相关研究则较为丰富。Zhu [5]等报道，早期梅毒患者血清中CRP的变化与病情严重程度密切相关。此外，他们还探讨了辅助性T细胞1型(T helper 1, Th1)和辅助性T细胞2型(T helper 2, Th2)趋化因子在早期梅毒免疫反应中的作用，进一步揭示了梅毒免疫机制的复杂性。梅毒螺旋体黏附蛋白0751 (Treponema pallidum 0751 adhesin, Tp0751)是存在于外膜上的脂蛋白之一，能作为黏附素影响梅毒螺旋体的传播和黏附等过程。Tp0751与层黏附蛋白特异性结合可以启动内皮细胞活化，促进梅毒螺旋体穿透内皮细胞对组织的侵蚀[6]。Sun等[7]研究揭示了Tp0751可能通过诱导细胞凋亡和促进炎症因子IL-6的分泌来影响紧密连接蛋白的表达，从而在神经梅毒的进展中发挥重要作用。此外，该研究还表明，Tp0751蛋白可能通过增强IL-6的分泌，参与梅毒螺旋体跨越血脑屏障的致病过程，为神经梅毒的发病机制提供了新的见解[7]。
在临床上，CRP和IL-6是常用的感染检测指标。IL-6是一种由单核巨噬细胞和T淋巴细胞共同分泌的细胞因子，具有多重免疫调节功能。该因子不仅能刺激B、T淋巴细胞，还能促进免疫球蛋白的产生，参与炎症反应机制。当机体出现细菌感染时，炎症反应机制被激活，进一步刺激B、T细胞活化并分泌IL-6，导致血液中IL-6浓度迅速升高。因此，IL-6具有显著的抗炎作用。然而，由于细菌感染、非细菌感染等多种因素的影响，仅依靠IL-6的检测结果往往无法提供足够的准确性。因此，本研究通过同时测定CRP和IL-6水平，分析二者在二期梅毒患者外周血中的表达水平及相关性，从而为临床全面诊断提供理论依据。CRP是一种非特异性急性时相蛋白，在感染、创伤或肿瘤等情况中会显著升高。感染发生后，CRP通常在数小时内开始升高，并在24至48小时内达到高峰，其升高幅度与病情的严重性成正比。由于其升高迅速，CRP目前已成为临床上用于监测感染性疾病的常用早期指标[8]。CRP不仅具有快速的抗炎作用，还具有高度的灵敏性，能够有效促进患者的抗炎反应，并增强患者的自身抗炎机制。TRUST作为一种检测工具，可以用于快速、准确地识别和诊断梅毒[2]。这项研究分析了二期梅毒患者外周血中IL-6和CRP的表达水平，结果表明，TRUST高效价的患者，其CRP和IL-6的表达水平均高于低效价的患者。此外，研究还发现，二期梅毒患者外周血中的CRP和IL-6在高滴度组和低滴度组之间存在显著差异，且CRP与IL-6在梅毒二期中具有一定的相关性。该结果表明，TRUST滴度越高的患者，其外周血中的炎症指标也越高。本研究突出了CRP和IL-6在梅毒患者群体中的重要性。感染梅毒螺旋体后，CRP与脂蛋白结合，促进补体的产生，释放大量炎症介质，从而引发炎症反应。此外，CRP还会提高血清中的水平，使梅毒螺旋体更容易被发现，并与损伤的细胞相互作用，进一步促进补体的产生，最终有效抑制病原体的传播，增强人体的抗病毒能力。然而，梅毒螺旋体感染会影响免疫系统，导致免疫功能的失常[8]。此外，IL-6和CRP的表达水平与患者体内炎症反应的程度密切相关。因此，IL-6和CRP的检测可以作为评估患者梅毒病程和病情严重程度的重要指标。测定梅毒患者体内IL-6和CRP水平，能够帮助医生更好地评估疾病及疗效。总之，通过检测这两种指标，医生能够及时评估患者的病情和治疗效果，从而采取相应的治疗措施。我们发现，外周血中的IL-6和CRP水平不仅可用于梅毒的诊断，还能够用于监测患者的治疗进展和预后。这些生物标志物的水平还反映出患者体内的炎症和免疫反应状态，因此在治疗判断和调整方面具有重要作用。未来的研究应进一步探讨外周血IL-6和CRP水平的变化情况，并评估它们在梅毒治疗中的应用前景。我们相信，随着技术的不断发展和研究的深入，这些生物标志物将为梅毒的诊断和治疗提供更加准确和有效的方法。此外，有研究表明，神经梅毒患者的血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cystatin C, Cys-C)和白细胞介素-12 (Interleukin-12, IL-12)的水平异常，并与认知功能障碍程度相关。检测血清Cys-C和IL-12水平对于临床评估神经梅毒患者认知功能损害具有重要意义[9]。梅毒螺旋体(Treponema pallidum, TP)是引发梅毒的病原体，可通过与巨噬细胞的相互作用激活宿主免疫反应。研究表明，TP入侵时，巨噬细胞分泌炎症因子，激活NK细胞和T细胞。推测这一过程中会分泌IL-6，而IL-6进一步促进T细胞分化和NK细胞活化。此外，高水平的IL-6可能导致CRP持续升高，在梅毒感染过程中发挥关键作用，为梅毒感染后的免疫防御机制提供了新见解[10]。宿主免疫反应通过调控IL-6和CRP水平在感染防御和炎症调节中发挥重要作用，同时二者的变化也为炎症相关疾病的诊断和治疗提供了重要参考。
5. 结论
综上所述，二期梅毒患者的CRP和IL-6的表达水平具有相关性，二者与TRUST滴度联合检查，更有助于提高二期梅毒患者的疗效监控力度。但是本研究样本量为220例，低滴度组仅有54例，样本量相对较小，这可能对统计效力的稳健性产生一定影响。此外，本研究仅依据TRUST滴度对患者进行分组，未充分考虑其他可能影响IL-6和CRP水平的因素，例如患者的年龄、性别、疾病持续时间及其他合并症等，可能存在一定的混杂偏倚。上述不足在一定程度上限制了结果的普适性和解释力。下一步研究将通过扩大样本量，尤其是低滴度患者的数量，同时纳入多因素分析模型，充分考虑年龄、性别、疾病持续时间及合并症等因素对IL-6和CRP水平的潜在影响，以提高研究结果的统计效力和科学性，进一步验证和完善本研究的结论。
声 明
本研究涉及的病例报告已获得患者的书面知情同意，确保符合伦理学原则和隐私保护要求。
NOTES
*通讯作者。