2型糖尿病心血管疾病危险因素及治疗

Risk Factors and Treatment of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes

摘要: 近年来全球糖尿病患者数量增长迅速，心血管疾病已成为2型糖尿病患者的主要死亡原因。因此，对于糖尿病患者来说，重视心血管疾病的预防和管理至关重要。心血管疾病的危险因素是多方面的，包括年龄、性别、吸烟、脂代谢紊乱、高血压及肥胖等。这些因素可能单独或共同作用，增加心血管疾病的风险。针对2型糖尿病心血管疾病危险因素的综合管理涉及多个方面，包括血糖管理、血压控制、血脂调节、抗血小板治疗以及生活方式管理，通过综合考虑和控制相关风险因素，可以更有效地降低心血管疾病的风险。本文将对上述危险因素及相关治疗措施进行综述，以期为2型糖尿病心血管疾病的发生与发展提供参考依据。

Abstract: In recent years, the number of people with diabetes worldwide has grown rapidly, and cardiovascular diseases have become the leading cause of death for patients with type 2 diabetes. Therefore, it is of utmost importance for diabetic patients to focus on the prevention and management of cardiovascular diseases. The risk factors for cardiovascular diseases are multifaceted, including age, gender, smoking, lipid metabolism disorders, hypertension, and obesity, etc. These factors may act individually or in combination, increasing the risk of cardiovascular diseases. Comprehensive management of the risk factors for cardiovascular diseases in type 2 diabetes involves various aspects, including blood sugar management, blood pressure control, lipid regulation, antiplatelet therapy, and lifestyle management. By considering and controlling these risk factors in a holistic manner, the risk of cardiovascular diseases can be more effectively reduced. This paper will review the aforementioned risk factors and related treatment measures, aiming to provide a reference for the occurrence and progression of cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetes.

1. 引言

随着人们生活方式的改变及改善，全球2型糖尿病患者的数量急剧增长[1]。我国是世界上糖尿病患者最多的国家。近年来我国成人糖尿病患病率持续上升[2]。当机体长期处于高血糖状态或者发生较大的血糖波动时，会使微血管、大血管和神经系统等受损，危害到全身各个组织器官。糖尿病并发症包括微血管和大血管并发症，其中心血管和脑血管疾病是2型糖尿病(T2DM)最常见的大血管并发症，也是导致糖尿病患者死亡的最主要原因[3]。糖尿病的心血管疾病是多因素的，控制心血管风险因素可以显著减少心血管事件[4]。年龄、性别、吸烟、脂代谢紊乱、高血压、肥胖等是糖尿病心血管风险的重要影响因素[5]。通过控制这些危险因素，可以有效减少心血管疾病的发生风险。因此，对于糖尿病患者而言，综合管理显得尤为重要。这种管理不仅包括血糖控制，还涉及血压、血脂的调节，抗血小板治疗以及生活方式的改变。通过多方面的干预，可以有效降低糖尿病患者发生心血管疾病的风险，提高生活质量。本文旨在通过对上述危险因素及相关治疗措施进行综述，为2型糖尿病心血管疾病的预防与控制提供科学依据。

2. 危险因素

2.1. 年龄

糖尿病与心血管疾病之间的关系非常密切，特别是在年龄方面。根据最新的研究和指南，可以将2型糖尿病患者分为不同的风险群体[6]。其中低风险人群为年轻糖尿病患者(<35岁)，且通常糖尿病病程较短(<10年)；高风险人群为中年糖尿病患者(35~50岁)，糖尿病病程较长(≥10年)，并且伴有至少一项其他心血管风险因素(如高血压、不健康的饮食习惯、吸烟等；心血管风险显著增加的人群则是年长的糖尿病患者(>50岁)，特别是那些病程较长且伴有多种并发症的患者，这些患者通常需要更严格的血糖控制和其他心血管保护措施[7]。此外，糖尿病心血管风险与确诊糖尿病的时间也有一定的相关性。T2DM相关的死亡率和心血管危害随诊断年龄的不同而有显著差异，早期诊断T2DM的患者死亡率最高，尤其是冠心病和心力衰竭的风险[8]。一项研究指出，2型糖尿病患者中，早发型的患者非致命性心血管疾病的风险明显高于晚发型的患者[9]。此外，伴有代谢综合征的早发型2型糖尿病患者非致死性心血管疾病风险是晚发型的2倍，所以，对低龄糖尿病患者，可能需要采取更积极的措施以控制危险因素[10]。因此，糖尿病的年龄因素对心血管风险管理至关重要，早诊断患者对应更长的糖尿病病程，应根据患者的年龄和病情，采取适当的治疗措施，以降低心血管疾病的风险。

2.2. 性别

糖尿病心血管风险在性别之间存在差异，这种差异主要表现在女性患者相对于男性患者有更高的心血管并发症风险。一项荟萃分析显示，2型糖尿病女性患致命性冠心病的发病率比2型糖尿病男性高50% [11]。但是在一项新的关于评估心血管风险和风险因素管理的性别差异的人群队列研究中发现，患T2DM的女性患心血管疾病(CVD Cardiovascular Disease)的风险没有明显高于患T2DM的男性[12]，可能的原因是近年来对心血管治疗指南的更多关注已经改善了男性和女性之间的治疗差异[13]。而性别差异主要存在于风险因素的管理中，如患有T2DM的女性更可能患有肥胖、高胆固醇血症和高血压等[14]。有研究指出，在确诊为2型糖尿病时，女性的BMI水平通常高于男性，而女性较高的BMI水平可能导致内皮功能障碍、高血压、血脂异常和血栓形成异常，从而增加心血管疾病的风险[15]。虽然糖尿病心血管风险性别差异的原因尚不明确，但有学者认为这是由于男性和女性之间固有的生物学差异所导致的，其中包括雌激素的差异及其对脂质代谢、炎症和血管反应的影响。有人认为，雌激素的心脏保护作用会因糖尿病而减弱，糖尿病会扰乱卵巢芳香化酶活性，使雄激素在卵巢中转化为雌二醇[16]。另外，女性还有一些性别特异性风险因素，包括女性初潮、妊娠及相关疾病、绝经等与心血管疾病的发生、发展密切相关，尤其绝经是女性独有的心血管疾病危险因素[17] [18]。这些性别差异强调了在糖尿病及其相关心血管风险管理和治疗中考虑性别因素的重要性，针对性的治疗和管理策略更加重要。

2.3. 吸烟

吸烟是T2DM的独立危险因素，与T2DM密切相关，并且吸烟会显著增加糖尿病患者CVD风险和总体死亡率[19]。相关研究表明，在糖尿病患者中，吸烟相关的CVD死亡风险是从不吸烟者的1.49倍，吸烟会诱发糖尿病患者的冠心病、心力衰竭、外周血管疾病风险[20]。此外，CVD风险与吸烟数量无显著差异，每天只吸1支烟和每天吸20支烟都会显著增加冠心病风险[19]。戒烟可以降低T2DM患者发生CVD事件的风险。有研究表明，曾经吸烟的糖尿病患者心血管事件风险低于现在仍吸烟的糖尿病患者，虽然戒烟的T2DM患者发生冠心病的风险显著高于不吸烟的非糖尿病患者，但是他们的冠心病发病率明显低于吸烟的T2DM患者[21]。因此，吸烟可对糖尿病患者的心血管健康构成严重威胁，而戒烟是降低这种风险的有效手段。戒烟与T2DM患者CVD发生率的降低及全因和CVD死亡率的降低有关，而减少吸烟并不降低风险。因此，戒烟是降低T2DM患者CVD风险的重要措施，而单纯地减少吸烟量不足以实现同样的健康益处[22]。所以，对于糖尿病患者来说，吸烟者应尽可能完全戒烟，而不是减少吸烟数量。

2.4. 脂代谢紊乱

T2DM患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者[23]。在一项关于我国20家三甲医院的流调数据显示：2型糖尿病患者中，有67.1%的患者合并血脂异常[24]，其中以混合型血脂紊乱多见：空腹和餐后甘油三酯升高、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇正常或轻度升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低[25]。血脂异常在糖尿病患者心血管疾病的发生和发展中起关键作用，合并血脂异常的糖尿病患者比单纯糖尿病组患心脑血管、微血管并发症风险高近2倍[26]。因此，血脂异常是2型糖尿病患者心血管并发症发生发展的重要危险因素[27]，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高，是糖尿病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD Atherosclerotic Cardiovascular Disease)的重要风险因素，而糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要独立危险因素，据WHO统计，超过75%的2型糖尿病患者死于心血管疾病[28]。因此，同时管理好血糖和血脂将有利于延缓糖尿病心血管并发症的发生、发展。

2.5. 高血压

糖尿病心血管并发症中，高血压是一个常见的问题，高血压与糖尿病的共存是促进心脑血管疾病、肾病及视网膜病变发生和进展的重要因素[29]。在糖尿病患者中，高血压可以显著增加心血管事件的发生风险[30]，也是导致我国居民CVD发病和死亡的首要危险因素，约50%的CVD发病和20%的心血管死亡归因于高血压[31]。在2005~2018年中国及其各省关于高收缩压的CVD负担研究中发现，高收缩压导致的CVD死亡人数呈持续上升趋势，从2005年的198万增至2018的267万，而有效控制血压可显著降低心血管事件风险[32]。在一项全国性的研究中显示，我国T2DM患者中约有60%合并高血压。然而，合并高血压的糖尿病患者中只有76.9%接受抗高血压药治疗，其中仅有17.5%血压达标[33]，我国目前存在发病率高、治疗率及达标率抵的问题。综上，对于合并高血压的2型糖尿病患者，控制血压至关重要，积极防控高血压也是改善T2DM患者心血管预后的重要措施之一。

2.6. 肥胖

超重、肥胖与糖尿病之间存在着密切的关系。在一项前瞻性研究中发现，超重与肥胖会显著增加糖尿病发病风险；无论男性还是女性，超重、肥胖人群中，慢性病患病率都普遍较高[34]。肥胖和2型糖尿病均易导致心血管异常和心血管疾病；它们同时存在会进一步增加心血管疾病的风险[35]。肥胖状态下，胰岛素抵抗发生率大幅上升，胰岛素抵抗不仅是T2DM的主要特征，也显著增加动脉粥样硬化和CVD的发生风险。大庆糖尿病研究30年随访最新信息显示，随着体重的增加(BMI从23 kg/m²增至27 kg/m²)，CVD死亡可增加61%，全因死亡增加47.3% [36]。研究表明，BMI与心血管和总体死亡率呈U型关联，BMI 22.5~24.9 kg/m²时死亡风险最低，BMI < 18.5 kg/m²时死亡风险最高。这就表明，对于糖尿病患者来说，将BMI水平维持在相对正常的范围内至关重要[37]。对于超重或肥胖者而言，减肥有助于预防和改善2型糖尿病的治疗。一项针对T2DM和超重肥胖患者的随机临床试验中发现，保持减重并结合较高中等强度至高强度的体力活动与心血管健康益处相关，同时保持的参与者心血管事件风险降低了61% [38]。此外，在LOOK AHEAD试验(糖尿病健康行动)中，即使在严重肥胖的情况下，接受强化生活方式干预并且4年体重减轻 ≥ 初始体重的10%的患者，能显著改善几种心血管危险因素[39]。因此，面对肥胖或超重的糖尿病患者，在降糖的同时应加强体重管理，这对于预防糖尿病并发症、提高患者生活质量至关重要。

3. 治疗

3.1. 血糖控制

在我国，心血管疾病是糖尿病患者的首位死因。2型糖尿病(T2DM)患者合并心血管疾病患病率达33.9%，其中绝大多数(94.9%)为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) [40]。因此，2型糖尿病患者的血糖管理是预防心血管疾病的关键。根据《冠心病合并2型糖尿病患者的血糖管理专家共识》，对于冠心病合并2型糖尿病患者，血糖管理应以HbA1c水平为控制目标[41]，对于糖尿病病程较长、已有ASCVD病史或ASCVD极高危的2型糖尿病患者，推荐HbA1c控制目标为<8.0% [42]。根据中外各大糖尿病和心血管指南一致推荐，T2DM合并ASCVD患者建议在标准治疗的基础上尽早联合使用具有明确心血管获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，以降低心血管疾病风险[7] [43]-[45]。在众多降糖药物中，具有突出心血管保护作用的药物是GLP-1RA或SGLT2i，其中，GLP-1RA主要改善T2DM患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡，特别适用于合并ASCVD的糖尿病患者[46]。GLP-1RA有胃肠道副作用，需皮下给药；而SGLT2i可增加泌尿系统感染和正常血糖的糖尿病酮症酸中毒风险，且两种药物均有减重作用。因此，当老年患者应用联合疗法时，尤其需要注意[47] [48]。综上，GLP-1RA和SGLT2i在T2DM合并ASCVD患者的血糖管理中显示出心血管获益，但它们的联合使用仍需更多的直接比较研究来进一步验证其效果和安全性。因此血糖控制应考虑患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。

3.2. 血脂管理

血脂异常是2型糖尿病心血管疾病的重要危险因素，2型糖尿病患者长期合并血脂异常将显著增加心血管并发症风险。我们应针对糖尿病患者血管病变的严重程度制定降脂策略：如T2DM患者未发生心血管疾病，则低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值应降至2.6 mmol/L以下；如合并心血管疾病，则应降至1.8 mmol/L甚至1.4 mmol/L以下[28]。目前认为LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险会降低超过五分之一[49]。进行调脂药物治疗时，推荐将降低LDL-C作为治疗目标。对于血脂异常的糖尿病患者，以他汀为代表的降脂药物能够使LDL-C达标。基于疗效、安全性、耐受性和治疗费用的综合考虑，推荐使用中等强度他汀类药物作为初始降脂方案，中等强度他汀类药物治疗4~6周内如LDLC仍不能达标，应考虑联合胆固醇吸收抑制剂和(或) PCSK9抑制剂治疗。LDL-C达标后，若TG水平仍高，可在他汀治疗的基础上加用降低TG药物(如贝特类)。如果空腹TG ≥ 5.7 mmol/L，为预防急性胰腺炎，应首先使用降低TG的药物[25] [50]。他汀类药物可导致新发糖尿病患者血糖控制不佳，但鉴于他汀类药物对心血管的保护作用远大于对血糖控制的不利效应，故不推荐糖尿病患者因血糖控制不良而停服他汀类药物[25]。在开始服用或调整降脂药物时，都应在4~6周时复查血脂、肝肾功、糖化血红蛋白等指标[51]。

3.3. 血压管理

血压控制对于2型糖尿病患者至关重要，积极控制血压，对糖尿病患者来说极为重要，可显著减少脑卒中、心梗等心脑血管事件，也有利于延缓糖尿病肾病和视网膜病变的进程。2型糖尿病合并高血压患者首先应进行生活方式管理，通过改善饮食及增加运动来改善血压水平。除此之外，应及时开始给予药物治疗以达到血压目标。研究表明，高血压的起始治疗应选择可以降低糖尿病患者心血管事件的降压药物：ACEI/ARB、噻嗪类利尿剂或二氢吡啶钙通道阻滞剂(CCB)；对于患有糖尿病和已确诊的冠状动脉疾病的患者，ACEI/ARB是推荐一线降压药物[52] [53]。根据2020年版CDS指南建议，对于2型糖尿病患者，通常建议的血压控制目标为<130/80 mmHg，老年或伴有严重冠心病的糖尿病患者，血压控制目标可放宽至<140/90 mmHg，糖尿病孕妇合并高血压，建议血压控制目标为≤135/85 mmHg [50]。近期，有学者提出强化降压治疗可显著降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险，研究结果证实，对于合并高血压的2型糖尿病患者，在谨慎监测多种降压药物使用过程中低血压与电解质水平的前提下，与收缩压 < 140 mmHg的标准治疗方案相比，在2型糖尿病患者中进行强化降压收缩压(<120 mmHg)治疗较标准降压治疗可显著降低主要心血管事件风险21% [54]。该研究为2型糖尿病患者的血压控制提供了新的证据。对于大部分高危风险个体来说，将收缩压目标设定在低于120 mmHg是可以安全实现的。然而，对于特殊人群，特别是年龄较大且患有多种慢性病和虚弱的患者群体中，要谨慎考虑是否可耐受强化降压治疗，对此类人群的心血管保护作用是否受益，未来仍需要更多的研究去探索。

3.4. 抗血小板治疗

对于2型糖尿病患者而言，心血管疾病的抗栓治疗是一个重要的管理方面。糖尿病患者由于血糖控制不佳，容易导致血脂异常、血管壁增厚，进而增加心血管疾病的发生率。抗栓治疗可以有效防止血栓形成，减少心血管事件的发生。临床上常用药物有阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂。阿司匹林是抗血小板治疗的基石，但是出血风险较大[55]。因此，《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》不推荐低危患者及70岁以上的患者服用阿司匹林；糖尿病患者合并ASCVD应用阿司匹林(75~150 mg/d)作为二级预防时需要充分评估出血风险[50]。因此，使用阿司匹林需要仔细斟酌，在心血管风险高、出血风险低的情况下，可考虑使用，但通常不适用于老年人。《中国成人2型糖尿病及糖尿病前期患者动脉粥样硬化性心血管疾病预防与管理专家共识(2023)》指出吲哚布芬胃肠道反应小、出血风险低，可成为糖尿病患者降低心血管风险的优化之选[56]。不同病程和并发症的糖尿病患者，血管风险存在差异，其抗栓治疗比较复杂，尚需更多的研究观察糖尿病患者这些治疗的长期疗效。

3.5. 其他

对于患有2型糖尿病并伴随心血管疾病的患者，除上述药物治疗外，生活方式的管理至关重要。在患有2型糖尿病的成人中，坚持整体健康的生活方式与CVD发生率和CVD死亡率的显著降低相关[57]。良好的生活方式，包括高质量饮食(低盐低脂)、无烟、中等强度的体育锻炼(≥150 min/周)和适当饮酒(女性5~15 g/天；男性5~30 g/天) [56]等。在一项涉及11,527名2型糖尿病患者的研究中，研究人员发现，拥有三个或更多良好生活习惯的患者的心血管疾病发生率比没有良好生活习惯的患者低52%。此外，这些患者在研究期间的心血管源性死亡率也显著降低[57]通过生活方式的调整，可以有效帮助2型糖尿病患者控制病情，减少心血管疾病的发生风险。

4. 总结

预防糖尿病心血管并发症和死亡对于糖尿病患者的预后有重大意义。而有研究表明，大部分糖尿病患者在心血管疾病一级和二级预防中都没有达到心血管危险因素的控制目标[58]。高血压、糖尿病和血脂异常常统称为“三高”。当“三高”并存时，将成倍增加心血管事件发生和死亡的风险。开展联合共管是提高心血管病防控效能的有效手段[59]。综上所述，2型糖尿病心血管疾病的管理需要综合考虑血糖、血脂、血压、血小板以及生活方式等多方面因素。通过合理的药物治疗和生活方式干预来有效降低2型糖尿病患者心血管疾病的风险。

基金项目

陕西省科技计划项目(编号：2021ZDLSF02-09)。