胱抑素C、乳酸脱氢酶、同型半胱氨酸与子痫前期相关性的研究现况

Current Research Status on the Correlation between Cystatin C, Lactate Dehydrogenase, Homocysteine and Preeclampsia

摘要: 子痫前期是一种孕产妇特有的妊娠期多系统渐进性疾病，可造成胎儿生长受限、母体器官功能障碍等不良结局，且具有病因不明、进展迅速、预后差和难预测等特性。为寻找与子痫前期的发生发展及其不良结局发生有相关性的血清学指标，本文根据既往研究选取血清胱抑素C(CystatinC, CysC)、乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)和同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)作为指标，探讨三者与子痫前期发生发展及妊娠结局的相关性。

Abstract: Preeclampsia is a multi system progressive disease unique to pregnant women, which can cause adverse outcomes such as fetal growth restriction and maternal organ dysfunction. It has the characteristics of unknown etiology, rapid progression, poor prognosis, and difficult prediction. In order to identify serological indicators related to the occurrence, development, and adverse outcomes of preeclampsia, this study selected serum Cystatin C (CysC), Lactate Dehydrogenase (LDH), and Homocysteine (Hcy) as indicators based on previous research to explore their correlation with the occurrence, development, and pregnancy outcomes of preeclampsia.

1. 引言

子痫前期(preeclampsia, PE)是指妊娠20周后孕产妇新发高血压(收缩压 ≥ 140 mmHg和/或舒张压 ≥ 90 mmHg)，伴蛋白尿或血小板减少、转氨酶升高等多系统异常。PE以妊娠34周为界可分为早发型子痫前期(发病孕周 < 34周)与晚发型子痫前期(发病孕周 ≥ 34周)，早发型子痫前期往往预示着高风险母婴不良结局以及更严重的远期并发症可能，具有发病早、病情重、预后差等特点[1]；2020年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组分布的中国妊娠期高血压疾病诊治指南为强调对PE孕产妇临床症状的重视，提出：PE不再区分轻度与重度，而改为无严重特征的PE和有严重特征的PE (指出现靶器官损害)。PE不仅可以导致以肾脏为首的母体终末器官功能障碍、早产、胎盘早剥等母婴不良结局，甚至可能增加远期母儿罹患心血管疾病、糖尿病、抑郁症等风险[2]，目前终止妊娠是唯一的有效治疗方式。近年来，血清学指标在多种疾病的诊断及病情评估中应用广泛，其不仅取材便捷、操作简单，且出结果快、价格低廉，能够满足早期诊疗需求。研究表明PE孕产妇部分血清学指标的变化先于临床症状出现[3]，本文拟就CysC、LDH、Hcy与PE的相关性进行阐述，旨在为PE的临床诊治提供新的有效可参考指标。

2. 发病机制

PE发病机制复杂，是在多种因素的相互作用下引起的母体一系列多系统损伤。目前阐述其发病机制的学说众多，其中主要有胎盘源性学说和血管内皮损伤学说。

胎盘源性学说又称两阶段学说，即孕早期滋养细胞侵袭不足导致子宫螺旋动脉重铸障碍与胎盘灌注降低，再进入胎盘缺血缺氧阶段。该学说认为PE的发生源于胎盘，将其娩出是最有效的治疗方法，这与临床上PE孕产妇胎盘病理表现一致。由于螺旋动脉重铸不足，其可收缩部分得以保留，导致持续存在缺血–再灌注损伤，产生大量活性氧、激活单核细胞等，进而产生促炎细胞因子等，导致过度氧化应激损伤滋养细胞，使合体滋养细胞进一步释放炎症因子损伤母体血管内皮，引起全身炎症反应，最终出现PE临床表现。炎性因子不仅损伤血管内皮还可以激活更多炎性细胞，而炎症反应释放的大量炎症介质和细胞毒素加重这种损伤。血管内皮的损伤不仅直接影响其调节血管紧张度、维持血液正常流动、预防血栓形成等功能，还激活了机体凝血系统，而促凝血因子与血管收缩因子的增多再次加重这种损伤，形成恶性循环。血管内皮细胞受损或功能失调多发生在PE出现症状前2~4周，是造成母体器官损伤的病理基础。PE的不良结局之一胎盘早剥，在PE孕产妇中发生的概率为正常妊娠者的3倍，这可能与底蜕膜螺旋小动脉的硬化痉挛进而变性坏死、破裂出血有关[4]。

炎性反应是高血压的始动因素，并贯穿全程[5]，这也与张晨[6]的研究一致。血管内皮损伤后合成释放内皮素增多，与血管平滑肌膜上受体结合后使平滑肌收缩，引起全身小动脉痉挛，降低母体肾脏血流量，促进血管紧张素和醛固酮分泌，血压升高，水钠潴留，并进一步损害内皮细胞，加重缺血缺氧，导致血管收缩痉挛，进一步加重胎盘缺氧产生抗血管生成因子进入母血，引起母体与胎盘内皮损伤。血压高至160/110 mmHg的PE孕产妇的血管内皮损伤、缺血情况更严重，更容易产生不良妊娠结局，使母婴存活率下降[6]。血管内皮细胞功能障碍和全身性炎症反应还可导致全身性血管痉挛和血液流变性改变，增加血管的通透性，导致高血压[7]，形成恶性循环。高血压不仅使胎盘血流异常，还可通过增加血管壁的压力影响胎盘的结构和功能。

3. CysC、LDH、Hcy与PE关系

3.1. CysC与PE关系

PE发病后最早累及的脏器往往是肾脏，在长期高血压状态下导致周围血管阻力增加，全身脏器血流量灌注减少，肾脏作为承担排除体内代谢废物的重要脏器，其血供不足，对其生理功能将产生严重损害。肾脏因具有较强的代偿能力，其实质结构、功能在肾损伤早期无明显变化，处于一种可逆性的隐匿状态，易被临床医护人员忽略。因此更需要我们重视肾损伤在PE中的重要性。CysC能较好地反映孕妇肾功能的变化[8]。CysC在早期急性肾损伤时可大量表达并释放到血液和尿液中，因此被认为是早期且敏感地反映肾损伤的生物标记物[9]。相较于传统的肾功能指标，如血尿素氮、肌酐、肌酐清除率，CysC对肾功能变化的敏感性更高，不受如年龄、性别、肌肉质量等影响，从而提高了对肾损伤早期检测的敏感性和特异性，有望成为评估肾小球滤过率的理想标志物[10]。传统肾功能指标对早期肾损伤的敏感性较低，在肾功能明显下降后才会升高，故其对急性肾损伤的诊断价值有限[9]。CysC具有调节炎症反应、细胞生长与增殖、促进骨吸收等作用[11]，还与神经修复及神经退行性变密切相关，在阿尔兹海默症、癫痫、脑缺血等疾病中表达水平显著升高[11]，可以促进细胞生长、炎症下调和抗病毒及细菌，同时参与许多疾病过程，如肾脏疾病、肿瘤、糖尿病[11]。CysC通过与组织蛋白酶相互作用，维持细胞外基质沉积与降解平衡，CysC异常高表达时，血管活性分子、炎症因子过多分泌，诱发颅内血管及脑实质损伤[11]。CysC是一种低分子量蛋白质，由人体有核细胞产生，生成速度与血清水平稳定，受干扰因素少，肾脏是清除循环中CysC唯一器官，经肾小管自由滤过并在近端小管被完全重吸收，其血清浓度与肾小球滤过功能密切相关[12]，故当肾功能减退时，肾小管重吸收功能障碍导致血清CysC水平升高。细胞对分泌的CysC的再摄取可能发生在血管内皮，并可能导致血管内皮特定的CysC积累[13]。即使CysC血清水平的小幅增加也可能对血管内皮的平衡产生重大影响。研究表明，高水平CysC能够介导炎症反应，降低细胞内活性氧的生成，从而导致血管内皮细胞的损伤[13]，还可能进一步刺激氧化应激反应，同时破坏毛细血管，造成微循环障碍。综上所述，CysC既可以用作急性肾损伤发展的预测指标，也可以用作病程的参数[14]，对神经和血管具有双重作用。

3.2. LDH与PE关系

LDH是一种糖酵解酶，在细胞损伤和炎症反应中释放，对细胞代谢状态高度敏感，当组织发生损伤、处于炎症阶段或缺氧坏死时，其血清水平随之升高，因此其水平升高预示着机体处于低氧或无氧状态[15]。在PE孕产妇中LDH水平的升高可能反映了更严重的组织损伤和炎症状态。因此，LDH水平不仅可以评估疾病的严重程度和进展，还可以作为指导治疗和预后判断的重要参考指标。LDH正常含量少，当心肾等脏器受损时会显著升高，对于PE孕产妇，高血压导致的血管内皮细胞与脏器损伤均会导致该指标水平异常升高[6]，因此加强对PE孕产妇LDH水平监测或可为病情变化提供参考，有助于PE早期诊断和治疗。PE孕产妇发病时，源于胎盘的炎症介质损伤血管内皮，导致动脉痉挛，加重局部组织缺血缺氧，升高血压升高改变血流动力学，增强细胞无氧酵解，血管内皮细胞激活引发血管通透性增加，进而引起血清LDH水平升高，随着PE发生发展，指标异常特征会持续增加，并造成不良后果，因而需早期进行血清学指标检测，尽早明确诊断，控制疾病进展，避免疾病由轻度发展为重度，有利于降低并发症发生风险，提升PE的临床诊断率，减少不良妊娠结局发生[6]。杨楷等[4]表明PE孕产妇中发生胎盘早剥的孕产妇血清LDH水平高于未发生胎盘早剥的孕产妇，结果显示LDH为PE孕产妇发生胎盘早剥的独立影响因素。LDH的活性与PE孕产妇的血管内皮损伤程度相关[4]，LDH升高表明血管内皮损伤严重，更易发生胎盘早剥。

3.3. Hcy与PE关系

Hcy是反应性血管损伤氨基酸，具有细胞毒性，是心脑血管疾病的独立危险因素[16]，正常情况下血清水平低，可以刺激平滑肌增殖，抑制血管内皮细胞生长，促进凝血酶形成。Wang等[17]表明，血清Hcy水平是早期诊断HDP的指标。Hcy血清浓度升高导致氧自由基过度积累，不仅能通过增加内皮素表达、减少NO合成引起血管舒缩失衡加速PE进展[18]，还能通过损伤血管内皮、刺激血管壁平滑肌细胞增殖致使内皮功能障碍[19]。Hcy通过干扰内皮纤溶活性[20]、加强血小板聚集，促使血管内血栓形成，还可通过激活肾素–血管紧张素系统、促进一氧化氮生成，使血管舒张功能受损升高血压[21]。Hcy还通过削弱硫化氢的抗动脉粥样硬化和维持血管稳态的能力[22]、加速溶解血管壁弹性纤维降低血管弹性[23]参与PE发生。Hcy通过加速脂质过氧化、促进动脉粥样硬化的形成[24]、增强低密度脂蛋白聚集氧化引起微循环障碍[25]等方式影响脂质代谢。Hcy还可以通过促进滋养细胞凋亡并上调抗血管生成因子中断血管生成，降低胎盘血流灌注，导致胎儿生长发育迟缓[26]。血清Hcy水平具有预测晚发型子痫前期患者胎盘早剥的潜力[27]。

4. 总结

综上所述，PE对母婴危害不容小觑，需要我们早发现、早处理，尽可能延缓病情进展、改善母婴预后。PE孕产妇血清CysC、LDH、Hcy水平与PE的发生发展有一定相关性，但研究结论不一致。肾功能损害越严重，血清Cys-C的表达就越高，动态监测血清HMGB1、Cys-C、TGF-β1的表达，能够更加及时、准确地了解HDCP患者肾功能损害程度，便于临床早期干预，保护孕妇和胎儿的生命健康，改善妊娠结局。高CysC水平预示着PE加重和不良妊娠结局的可能。LDH或可作为诊断PE的血清生物标志物之一[28]、反映PE的严重程度、预测子痫前期疾病进展的指标，或可减少不良妊娠结局的发生。监测CysC水平变化可为早期预测心功能状况提供依据[29]。

NOTES

^*通讯作者。