糖尿病痛性神经病变合并格林巴利1例并文献复习

A Case of Diabetic Neuropathic Pain with Guillain-Barré Syndrome and a Literature Review

摘要: 糖尿病痛性神经病变(PDN)是临床上常见的一类感觉性周围神经病变。在众多致病因素中，远端对称性多发性神经病变(DSPN)占据主导地位。而格林巴利综合征则是一种急性炎症性周围神经病，又称慢性炎症性脱髓鞘性多发神经根神经病(CIDP)，是一种免疫介导的脱髓鞘性周围神经病。当糖尿病痛性神经病变与格林巴利综合征合并时，病情通常会变得更为复杂。首先，这两种疾病存在密切关联及潜在的共同病理生理机制。研究显示，在其发病进程中，免疫系统可能发挥着至关重要的作用。由于这两种疾病所表现出的症状可能会相互交织、彼此重叠，因此很容易造成误诊和漏诊的情况发生。明确它们各自独特的临床表现、神经电生理特点以及实验室检查指标的变化，有助于提高诊断的准确性。总之，对糖尿病痛性神经病变并发格林巴利的探讨不仅能加强我们对神经病变的理解，也能为病人提供更精确、更有成效的医疗策略，从而提升他们的生活品质。本研究通过综合文献综述，深入探讨了格林巴利综合征与糖尿病痛性神经病变的发病机制、临床表现、实验室检查方法及治疗方案，旨在促进这两种疾病的及早诊断与有效治疗。

Abstract: Diabetic painful neuropathy (PDN) is a common clinical class of sensory peripheral neuropathy. Among the many causative factors, distal symmetrical polyneuropathy (DSPN) dominates. The prevalence of PDN in the diabetic patient population is estimated to be as high as 16%, and 39% of patients in this group fail to receive timely and effective therapeutic measures. Whereas, Guillain-Barré syndrome is an acute inflammatory peripheral neuropathy, also known as chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP), which is an immune-mediated demyelinating peripheral neuropathy. When diabetic painful neuropathy is combined with Guillain-Barré syndrome, the condition usually becomes more complex. First, there is a close association and potential common pathophysiologic mechanisms between these two diseases. Studies have shown that the immune system may play a crucial role in their pathogenesis. As the symptoms of these two diseases may be intertwined and overlap with each other, they can be easily misdiagnosed and underdiagnosed. Clarifying their unique clinical manifestations, neurophysiologic features, and changes in laboratory tests can help improve the accuracy of diagnosis. In conclusion, the exploration of diabetic painful neuropathy complicating Guillain-Barré will not only enhance our understanding of neuropathy, but also provide patients with more precise and productive medical strategies, thus improving their quality of life. In this study, through a comprehensive literature review, the pathogenesis, clinical manifestations, laboratory methods, and treatment options of Guillain-Barré syndrome and diabetic painful neuropathy were discussed in depth, aiming to promote early diagnosis and effective treatment of these two diseases.

1. 前言

糖尿病患者的痛性神经病变具有异质性特点，能够表现出多种不同的感觉与运动症状[1]。不同的神经病变症状对于糖尿病性神经病变(DN)而言，在早期识别和诊断方面具有重大意义，若神经系统症状不典型且未能得到解决，尤其是在运动神经元受累的情况下，就应考虑其他病因。其中，若出现无力症状急性加重时必须考虑到格林–巴利综合征(GBS)的可能性。本文介绍一个青少年男性诊断糖尿病痛性神经病变合并格林巴利综合征并进行文献复习。

2. 病例资料

2.1. 病例回顾

青年男性，26岁，因发现血糖升高3年，阴部疼痛2月，周身疼痛2周余入院。3年前出现口干、多尿，未予特殊处理，2020年6月查体发现血糖升高：18 mmol/L，予胰岛素(具体不详)治疗后感头晕遂停用，后口服二甲双胍1片bid、达格列净1片bid，未规律服药及监测血糖，2月前无明显诱因出现阴部疼痛，为间断性疼痛，自行口服止疼片(具体不详)效果不佳，2023-05-20于当地医院内分泌科住院诊断为1型糖尿病，予胰岛素泵、营养神经、止疼等对症处理症状缓解后出院。出院后出现阴部疼痛加剧伴乏力、酸痛，口服曲马多、普瑞巴林、甲钴胺、依帕斯丁后症状稍有缓解。2023-06出现周身疼痛，腰部、双膝为著，为间断性游走性疼痛，遂于上级医院就诊，予止疼对症处理。2023-06于我院门诊就诊，现为行进一步诊治，门诊以“1型糖尿病”收入院。近1年体重下降50 kg。

2.2. 既往史

既往体健，吸烟史10年，戒烟1月余，无饮酒史。

2.3. 体格检查

神志清，精神可，双眼活动灵敏，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5-级，肌张力可，会阴部痛觉过敏，右侧肛门反射减退，颈软，双侧巴氏征阴性。可见四肢肌肉萎缩，肌张力正常，无共济失调。

2.4. 入院后辅助检查

2023-07-04血糖测定(空腹)：葡萄糖7.05 mmol/L ↑ (3.9~6.10 mmol/L)，糖化血红蛋白A1c 7.70% ↑ (4.0%~6.0%)，谷氨酸脱羧酶抗体111.30 IU/ml ↑ (1~17 IU/ml) C肽(0-60-120) 0.94-1.19-0.61 ng/mL ↓ (1.11~4.41 ng/mL)，血常规：红细胞计数4.15*10¹²/L ↓，尿微量白蛋白/肌酐测定：微量白蛋白30.95 mg/L ↑ (0~30 mg/L)；

2023-07-03十二通道常规心电图检查大致正常心电图；

2023-07-04颈部血管超声、甲状腺彩色多普勒超声检查、下肢深浅静脉及动脉彩色多普勒超声检查、双下肢动静脉内–中膜无明显增厚，表面光滑，未见明显斑块回声；

2023-07-04双侧精索静脉彩色多普勒超声检查双侧精索静脉曲张。

2.5. 诊断

1型糖尿病；糖尿病痛性神经病变；全身性疼痛；精索静脉曲张；盆腔积液；低钠血症。

2.6. 治疗过程及随访

治疗上给予患者胰岛素皮下泵入，加巴喷丁胶囊、盐酸曲马多止疼，甲钴胺、依帕司他、硫辛酸营养神经；患者症状未见好转，在治疗的过程中，出现了进行性加重的肌无力现象，于是我们于2023-07-07行脑脊液检查，可见透明脑脊液，接测压管测脑脊液压力为80 mmH₂O，测得脑脊液生化：氯119.1 mmol/L ↓ (120.0~132.0 mmol/L)，脑脊液蛋白928.9 mg/L ↑ (120~600 mg/L)，免疫球蛋白测定(血)：免疫球蛋白M 0.71 g/L (0.40~2.30 g/L)免疫球蛋白G 7.19 g/L ↓，免疫球蛋白E 39.50 IU/ml (0~100 IU/ml)脑脊液免疫球蛋白测定：脑脊液白蛋白511.00 mg/L ↑，脑脊液免疫球蛋白A 15.10 mg/L ↑，脑脊液免疫球蛋白M 1.33 mg/L ↑，脑脊液免疫球蛋白G 46.90 mg/l ↑脑脊液常规检查、血糖(急诊)未见异常，并外送抗体，提示脑脊液抗GTla、lgG抗体阳性，血清抗GT1a、lgG、抗GQ1b IgG抗体阳性，脑脊液常规、脑脊液细菌涂片三项检测为无色透明，无细菌。根据患者检查结果，目前考虑患者为“格林巴雷综合征”，治疗过程中疼痛面积由下至上逐渐扩大，治疗上加用了丙种球蛋白联合甲强龙治疗，我们开始给予了甲强龙80 mg静滴8天后减量为40 mg。至出院后，患者所服用的激素已减量至醋酸泼尼松片5毫克/日，并请疼痛科会诊，给予阴部神经调节、银质针软组织松解术、神经阻滞等治疗，疼痛略好转。后期将继续对该患者进行随访。治疗后患者症状较前改善，双下肢肌力恢复至5-级，下肢浅感觉较前改善。

目前情况：患者目前神志清，精神可，会阴部痛觉过敏减轻，腱反射+，四肢肌力5-级，肌张力正常，足背动脉搏动弱，四肢末端浅感觉稍减退。

Figure 1. Electromyography

图1. 肌电图

3. 讨论并文献复习

糖尿病痛性神经病变属于糖尿病最为常见的长期并发症之一，对高达50%的患者造成影响[1]。在国际上，糖尿病神经病变有着这样的简单定义：在排除其他原因之后，糖尿病患者呈现出周围神经功能障碍的症状或者体征[2]。而糖尿病痛性神经病变是指在糖尿病基础上，因长期高血糖等因素导致的周围神经损伤，进而会出现一组以疼痛为主要表现形式的临床综合征。目前，我们还没有清楚地揭示糖尿病痛性神经病变的发病机制。如今普遍认为，与高血糖状态、血脂紊乱情况、胰岛素抵抗现象以及由慢性炎症所引发的氧化应激、血管性缺血缺氧等状况存在关联。该病变会导致无髓鞘神经纤维的轴突经历变性过程，最终可能完全消失，而相比之下，有髓鞘神经纤维则会出现髓鞘的节段性剥落或是广泛的脱髓鞘现象。不过，并非所有的神经病变患者都会出现疼痛症状，神经痛的发生机制同样也没有得到完全的阐释。可能的机制包括外周机制学说和中枢机制学说[3]。

糖尿病痛性神经病变(PDN)的诊断主要依赖于临床医生的评估，而患者对于疼痛症状的详细描述则是确诊过程中的核心要素。PDN的典型表现呈现出慢性且对称性的特点，其初始发病部位多位于双下肢的远端区域，并随后逐渐向上蔓延至近端部位。双上肢也可能受到影响，呈现出远端对称的“袜套状”或者“手套状”分布形态。疼痛的性质丰富多样，通常表现为触摸时疼痛、刺痛、闪电般疼痛、刀割样疼痛、烧灼感或者痛觉过敏现象[4]。如果依据以上检查依旧无法确诊，那么就需要对其进行鉴别诊断。在这种状况下，对于糖尿病神经病变而言，开展神经电生理检查能够予以确认。其主要呈现出运动或感觉神经潜伏期变长、传导速度降低、运动神经传导阻滞、异常波形分散以及F波潜伏期延长等情况。通过检测神经传导速度、波幅等参数，能够对周围神经的功能状态进行评估，这对于判断是否存在神经损伤以及损伤的程度具有重大意义。我们完善了肌电图检查，结果显示为神经源性损害以及周围神经脱髓鞘改变(如图1)。结合患者全身疼痛的特点，最终确诊该患者符合糖尿病痛性神经病变。但本例患者入院时以会阴区疼痛为首发部位，而非外周神经疼痛为主，为不典型表现。

本文中患者以会阴部疼痛伴周身疼痛入院，我们在给予了加巴喷丁胶囊、盐酸曲马多止疼，甲钴胺、依帕司他、硫辛酸营养神经后患者症状未见好转，疼痛面积由下至上逐渐扩大，并且出现了进行性加重的肌无力症状，糖尿病痛性神经性病变患者的预后有时取决于病因能否在早期被识别以及是否能得到及时治疗，所以在疾病初期进行准确诊断至关重要。当患者呈现出神经病变症状，且伴有急性四肢无力或瘫痪时，并且按照糖尿病痛性神经病变治疗后效果不佳，医生务必考虑到GBS的可能性。

中国吉兰–巴雷综合征诊治指南(2024)中提到了诊断GBS必需条件有：1. (1) 急性起病，病情进展通常不超过4周，随后趋于稳定或者好转。(2) 符合经典型或者变异型格林–巴利综合征(GBS)的临床表现。2. 支持条件：(1) 脑脊液呈现蛋白–细胞分离现象。(2) 神经电生理检查证实周围神经病变的存在。(3) 在发病前6周内有感染或者疫苗接种等前驱因素。(4) 血液检测中发现了针对神经节苷脂的抗体。3. 没有其他病因致使出现急性周围神经病变表现的证据[5]。我们完善腰椎穿刺及脑脊液检查，结合患者2周急性起病史，出现了进行性加重的肌无力现象，脑脊液中蛋白质含量增多，细胞计数正常的蛋白–细胞分离现象。并外送抗体，提示脑脊液抗GTla、lgG抗体阳性，血清抗GT1a、lgG、抗GQ1b IgG抗体阳性，最终诊断为吉兰巴雷综合征。

吉兰–巴雷综合征(GBS)是指自限性自身免疫性急性炎症性多发性神经根神经病的异质性病因谱，这些病原性疾病可能具有空间受限的表现模式。空肠弯曲杆菌和其他感染是推定的触发因素。GBS的发病机制目前并没有完全清楚。一般来说，人们普遍认为，吉兰–巴雷综合征(GBS)与在发病之前出现的非特异性感染或者因疫苗接种所引发的迟发性过敏反应存在一定关联。这种迟发性过敏反应可能导致免疫系统异常激活，进而攻击自身的周围神经系统，引起神经髓鞘或轴索的损害，最终导致GBS的发生。本例患者发病前完成新冠疫苗预防接种3剂次，可能是本病例吉兰巴雷综合征的前驱事件[6]，而且患者长期处于免疫功能低下的状态，这很可能会致使细菌和病毒处于潜伏感染状态。在某些特定的条件下，这些潜伏的病原体有可能被激活，从而引发免疫反应，进一步导致格林–巴利综合征(GBS)的发生。GBS起病较为隐匿，早期症状通常缺乏特异性，并非局限于较为常见的四肢无力表现。其还可累及由颅神经支配的肌肉、呼吸肌以及自主神经，而这些不典型的症状均有可能成为GBS的首发临床表现[7]。

GBS患者需要多学科综合治疗，结合本患者，急性期治疗策略如下：1. 首先控制血糖。对于患者的管理，第一步应当以实现稳定且最佳的血糖控制为目标。尽管目前并没有对照试验能够直接予以证明，但是有观察性研究表明，神经病变症状的改善与血糖控制的优化有着紧密的关联，并且避免极端的血糖波动同样对神经病变症状的改善具有积极影响[8]。我们给予来得时22 IU qn联合优泌乐6 IU 3餐前注射控制血糖。2. 免疫治疗：对于格林巴利综合征，可使用免疫球蛋白、血浆置换等方法，血浆置换和IVIG能使其在不到4周的时间内达到最低点。它们的益处已得到广泛认可[9]。3. 对症治疗：如使用止痛药物缓解疼痛，许多患者需要对疼痛症状进行药物治疗：一些药物在已发表的随机对照试验中证实了疗效，如普瑞巴林，大多数已报道的研究显示，普瑞巴林对至少30%~50%研究人群有很好的改善疼痛作用[10]。我们给予了普瑞巴林75 mg Bid控制疼痛症状，B族维生素营养神经等治疗，并请疼痛科会诊，给予阴部神经调节、银质针软组织松解术、神经阻滞等治疗后，患者疼痛减轻，但是肌无力症状却没有明显改善，考虑到GBS有不同的运动无力和疾病进展速度，但大多数患者最终都会康复。大约20%的患者有永久性残疾，其中一半是严重残疾[11]。我们及早诊断并加用了丙种球蛋白联合甲强龙治疗，我们开始给予了甲强龙80 mg静滴8天后减量为40 mg。直到出院的时候，患者所服用的激素已减量至醋酸泼尼松片5毫克/日，其肢体麻木疼痛感减轻，肢体力量也得到了改善。出院后3个月复诊，再次出现会阴疼痛，伴双手局部麻木，无言语不清，大小便正常，肌力无明显异常，目前口服甲钴胺等营养神经。查体神志清，言语可，颅神经(-)，右下肢肌力5-级，其余肢体肌力5级，右侧肢体痛觉减退，双上肢腱反射存在，双下肢腱反射消失，病理征未引出。给予复查肌电图，提示多发性运动神经受损。

本例患者既有会阴部疼痛伴周身疼痛，又有进行性加重的肌无力症，所以诊断为既有糖尿病痛性神经病变，又合并了吉兰巴雷综合征，结合患者血糖升高3年，而阴部疼痛是近2月出现，并且在控制血糖、营养神经、改善微循环治疗过程中出现了进行性加重的肌无力，所以我们完善肌电图后，为了避免合并其他疾病，我们及早完善脑脊液检查，脑脊液中蛋白质含量增多，符合吉兰–巴雷综合征。但是关于糖尿病痛性神经病变和吉兰巴雷的先后顺序，没有相关文献能确切证实他们之间的影响顺序，因为糖尿病患者在GBS发病前可能有神经损伤的基础。表现在高血糖对神经的直接损害。本患者长期处于高血糖状态，导致了其体内代谢的严重紊乱，进而对神经细胞的新陈代谢产生了不利影响。高血糖会引发多元醇通路活性提升、晚期糖基化终末产物(AGEs)堆积以及氧化应激增强等情况。这些因素共同发挥效用，对神经细胞造成直接性的损害。神经纤维会出现脱髓鞘改变以及轴索变性等病理变化，为格林–巴利综合征(GBS)的神经病变奠定了基础[12]。其次是微血管病变对神经的影响，糖尿病患者常伴有微血管病变，微血管基底膜增厚、血管狭窄甚至闭塞，导致神经组织缺血缺氧[13]。长期的缺血缺氧环境会进一步加剧神经的损伤程度，具体表现为神经传导速度的减慢以及感觉和运动功能的障碍。在这种受损的神经状态下，一旦合并吉兰–巴雷综合征(GBS)，神经更容易受到攻击，从而导致病情的进一步加重[14]。但有文献表明，糖尿病很有可能是GBS的风险因素，所以本患者糖尿病后发生GBS的风险很大[15]。结合本患者血糖升高已有3年，2月前才出现阴部疼痛，结合患者为1型糖尿病，长期应用大量胰岛素，胰岛素作为一种外源性蛋白质，进入人体后可能被机体免疫系统识别为外来抗原，从而触发免疫反应[16]。机体免疫系统发生紊乱后，会错误地攻击周围神经的髓鞘，从而引发吉兰–巴雷综合征。有文献报道[17]，肠道菌群组成的改变与1型糖尿病有关。而肠道菌群的改变也可能影响神经系统的免疫状态，进而可能与GBS的发病有关[18]。从糖尿病痛性神经病变发展至吉兰–巴雷综合征(GBS)的时间间隔并不确定。有时候，糖尿病痛性神经病变发生仅仅数月后，就可能发展为吉兰–巴雷综合征，若患者恰好遭遇了合适的诱发因素，就可能引发GBS，并随之出现一系列并发症。

4. 结论

综上所述，糖尿病痛性神经病变合并格林巴利综合征是一种复杂的疾病，糖尿病本身通过多种机制促进GBS的发生发展。糖尿病患者在GBS发病前可能已经存在神经损伤，且神经再生能力受损，这些因素共同构成了GBS神经病变的基础[19]。作为临床大夫在诊治患者时，就要对其进行多方面综合分析，其中要详细地询问在诱发因素、起病速度以及病情变化方面的病史，如果按糖尿病痛性神经病变治疗后出现与其病情变化不相符的神经病变时，需要及时进行排查，以确定是否合并了其他病变，及早地发现并进行治疗，能够对患者的预后有很大的改善。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。