纳米材料在肿瘤放疗增敏中的进展

Progress in the Application of Nanomaterials for Radio Sensitization in Tumor Radiotherapy

摘要: 肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一。尽管放射治疗(放疗)在许多恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但由于正常组织的损伤和肿瘤细胞的放射抗性，放疗效果常常受到限制。传统的放疗方法存在靶向性差、治疗效果有限、对正常组织的辐射损伤等问题，这使得其治疗效果面临诸多挑战。为了克服这些缺陷并提高治疗效果，放疗增敏策略应运而生。近年来，纳米材料作为一种新型的放疗增敏剂，凭借其优异的物理化学特性和靶向性，成为了放疗增敏研究中的重要方向。纳米材料能够通过多种机制增强肿瘤细胞对辐射的敏感性，从而提高放疗的治疗效果，并减少对正常组织的损伤。本综述回顾了纳米材料在放疗增敏中的作用机制和研究进展，并总结了不同类型的纳米材料的优势与挑战，探讨了其在肿瘤放疗中的应用前景。

Abstract: Radiotherapy (RT) is a common treatment for various malignant tumors; however, its effectiveness is often limited by normal tissue damage and the radiation resistance of tumor cells. In recent years, the application of nanomaterials in tumor radiotherapy has become a research hotspot, particularly in radiosensitization. Nanomaterials can enhance the sensitivity of tumor cells to radiation through various mechanisms, thereby improving the therapeutic effects of RT. This review summarizes the mechanisms and recent advances in the use of different types of nanomaterials (such as metallic nanoparticles, carbon-based nanomaterials, and nano-drug carriers) in radiosensitization. Through strategies such as surface modification, drug loading, and targeted delivery, nanomaterials can enable precise targeted therapy, enhancing the efficacy of radiotherapy.

1. 引言

癌症放射治疗(RT)是治疗多种恶性肿瘤的重要手段，其疗效在很大程度上依赖于肿瘤细胞对放射线的敏感性。然而，肿瘤的放射抗性和对正常组织的辐射损伤仍是放疗效果的主要限制因素。因此，开发新型放疗增敏策略以提高肿瘤对辐射的敏感性、减少副作用，成为肿瘤治疗领域的重要研究方向。纳米材料因其独特的物理化学性质和功能化潜力，在放疗增敏中的应用日益广泛。作为一种新兴的放疗增敏剂，纳米材料不仅能够直接增强辐射剂量沉积，还可通过靶向递送药物、改善肿瘤微环境、增加活性氧(ROS)生成等多种机制，提高肿瘤细胞的辐射敏感性。本文综述了纳米材料在癌症放疗增敏中的最新进展，重点探讨其增敏机制、材料分类及其潜在临床应用，为未来纳米技术与放疗的结合提供新思路。

2. 放疗增敏剂的作用机制

2.1. 传统放疗增敏剂

放疗增敏的目标是提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，从而提高放疗的效果。传统的增敏方法包括：

小分子化合物：传统增敏剂中的小分子化合物通过干扰肿瘤细胞内的生物学过程，增强放疗效果。例如，PARP抑制剂(如Olaparib)通过抑制DNA损伤修复机制，使肿瘤细胞难以修复放疗诱导的双链断裂，从而导致细胞死亡[1]-[3]。顺铂等药物通过干扰细胞周期，将肿瘤细胞固定在对放疗更敏感的G2/M期[4]。5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种抗代谢药物，抑制DNA合成，增强放疗的效果[5]。此外，一些化合物(如酞菁类化合物)还通过增加细胞ROS水平和敏感性，增强细胞内的氧化应激反应，进一步加剧DNA和蛋白质的损伤[6]。

天然产物：天然产物以其多靶点作用和较低毒性受到关注。例如，姜黄素通过调节肿瘤细胞的氧化应激平衡，削弱肿瘤细胞的抗氧化能力，从而放大放疗的效应[7]；鬼臼毒素通过破坏细胞代谢网络，使肿瘤细胞对辐射更为脆弱[8]。

生物大分子：蛋白质、多肽、MicroRNA、SiRNA等也能够调节肿瘤的放射敏感性[9]，目前研发的大多仍然处于临床或临床前试验阶段。

氧气释放剂：氧气的增加可显著增强放疗效果(即“氧效应”)，因此氧气释放剂在改善肿瘤缺氧微环境方面具有重要作用。例如，过氧化氢或血红蛋白基氧输送剂能够通过释放或携带氧气，增强肿瘤细胞对放射线的敏感性。这些方法特别适用于缺氧程度高、对放疗不敏感的肿瘤类型[10]。

2.2. 纳米放疗增敏剂

近年来，纳米材料作为放疗增敏的创新策略，已经受到广泛关注。纳米材料能够通过多种机制增强肿瘤细胞对辐射的敏感性，主要包括以下几方面：

纳米材料与辐射的相互作用：纳米材料具有极大的表面积和特殊的物理化学性质，能够与放射线产生独特的相互作用。例如，纳米颗粒的高原子序数(如金、铋、钨等)使其能够有效地散射或吸收放射线，从而增加辐射剂量沉积在肿瘤区域，进而增强肿瘤细胞的死亡率。

纳米材料促进肿瘤细胞对辐射的敏感性：纳米材料可以通过直接作用于肿瘤细胞的生物学机制，增强其对放射的敏感性。某些纳米材料，如金纳米颗粒、碘纳米颗粒等，能够渗透并被肿瘤细胞吸收，产生ROS等自由基，从而增强放疗的细胞毒性作用。此外，纳米材料可以通过改变肿瘤细胞的微环境，例如改善氧气供应，来进一步提高细胞对辐射的敏感性。

纳米材料在放射治疗中的靶向性和特异性：纳米材料具有优异的靶向性，能够通过表面改性、配体修饰等方法，特异性地靶向肿瘤细胞。通过将药物或增敏剂加载到纳米材料上，能够提高药物在肿瘤区域的浓度，从而增强局部放疗效果。此外，某些纳米材料(如纳米载体、纳米药物)还能够结合其他治疗手段(如化疗、免疫疗法)联合使用，提高放疗的疗效并减少对正常组织的损伤。

3. 纳米材料的分类及其放疗增敏应用

根据纳米材料的主要成分，可以将其分为金属纳米材料和非金属纳米材料，两种类型的纳米材料通过不同的机制发挥出放疗增敏的作用。

3.1. 金属纳米材料

金属纳米材料因其独特的物理化学性质，近年来在放疗增敏领域受到广泛关注。特别是金、银等贵金属纳米颗粒，它们能够有效吸收和散射辐射，生成大量的二次电子，这些二次电子会进一步增强DNA损伤，从而提高放疗的治疗效果。此外，金属纳米材料在辐射作用下还能够生成大量自由基，尤其是羟基自由基(OH•)，这些自由基直接破坏癌细胞的DNA，进而增强放疗的细胞杀伤效应。同时，部分金属纳米颗粒，如金属纳米棒和纳米粒子，表现出显著的表面等离子共振效应(SPR)，这一效应不仅能促进能量的高效吸收，还能够在放射治疗过程中增强能量的转化，提高放疗的增敏作用。这些独特的增敏机制使金属纳米材料在放疗中展现出巨大的潜力，成为提高治疗效果的重要工具。

3.1.1. 金基纳米材料

金(Au)纳米材料在放疗中的增敏效应得益于其卓越的光学性质。金纳米颗粒能够通过表面等离子共振效应(SPR)增强局部辐射能量的吸收，进而提升辐射在肿瘤区域的沉积，从而提高放疗的疗效。尤其是金纳米颗粒(AuNPs)在低能量X射线辐射下能够有效增加辐射的局部剂量，达到增敏作用。AuNPs是首批研究的放疗增敏剂之一，早在2004年，Hainfeld等人的研究证明了AuNPs协同放疗治疗的EMT6肿瘤小鼠的生存率显著提高，研究发现，未治疗或仅注射1.35 g/kg AuNPs的小鼠均在两周内死亡，仅接受26 Gy放疗的小鼠一年存活率为20%。而注射AuNPs后联合放疗显著提高了存活率，其中注射1.35 g/kg AuNPs的小鼠一年存活率为50%，注射2.7 g Au/kg AuNPs的小鼠存活率高达86%，体现了纳米金与放疗的协同增效作用[11]。金纳米簇的主要局限性之一是它们的快速血浆消除半衰期，这导致肿瘤积累有限[12]。为了解决这一问题，Carigga等人将金纳米簇(<3 nm)封装在纳米脂质体内后使用聚乙二醇(PEG)修饰，在胰腺癌原位小鼠模型中注射这种PEG化修饰的Au纳米脂质体后，显著增强了其在肿瘤组织中的富集(肿瘤–肌肉分布比高达5.8 ± 1.9)，并通过放疗产生大量活性氧(ROS)，从而显著抑制肿瘤生长，与单纯放疗相比，联合Au纳米脂质体放疗的小鼠肿瘤体积减少了50%以上[13]。

3.1.2. 银基纳米材料

银纳米颗粒(AgNPs)的放疗增敏效果同样也来自于辐射吸收、SPR效应和ROS产生，相比金纳米材料，AgNPs的制备成本较低，原材料丰富且易于大规模生产，具有较高的性价比，且银具有天然的抗菌作用，在抗肿瘤的同时也可以达到抗菌的效果。但AgNPs相比AuNPs具有更高的毒性[14]和更低的稳定性，在研究中，20 nm的AuNPs和AgNPs在200 μM浓度下对人体皮肤成纤维细胞(HDFs)表现出显著不同的毒性作用。72小时后，AuNPs的细胞存活率保持在90%以上，未表现出明显毒性；而AgNPs的细胞存活率下降至69.3%，表现出1级细胞毒性。机制研究表明，AuNPs通过增加谷胱甘肽(glutathione)含量，激活抗氧化保护机制，避免氧化应激和细胞损伤；而AgNPs则通过减少苹果酸(malic acid)的生成，抑制三羧酸循环(TCA cycle)和ATP合成，导致线粒体功能障碍并最终诱导细胞毒性。这表明，相较于AgNPs，AuNPs具有更高的生物相容性和更低的毒性。这也限制了其应用。Morais等人的研究发现，添加IC25剂量的AgNPs后，原本可以耐受20 Gy放疗辐射的人肾透明细胞癌786-O细胞表现出对低剂量放疗(8 Gy)的敏感性，细胞存活率下降至67.37%，这种敏感性主要与AgNPs引发的线粒体去极化、ROS水平升高以及细胞周期S期阻滞有关[15]。为了增强AgNPs的靶向性和摄取效率，Tamborini等人将AgNPs封装在聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米颗粒中，并通过氯毒素(CTX)进行功能化修饰，从而制备了靶向胶质母细胞瘤细胞的Ag-PNP-CTX纳米载体，表现出对于胶质母细胞瘤的靶向放疗增敏作用[16]。

3.1.3. 其他高原子序数过渡金属材料

过渡元素(如铁[17]、铜[18]、锰[19]、铂[20]、铪[10]等)由于其独特的化学性质，尤其是它们的氧化还原活性和较高的原子序数，也在放疗增敏中发挥重要作用。NBTXR3是一种由氧化铪(HfO₂)组成的纳米颗粒，Sylvie等人开展了一项多中心、开放性、随机对照的2~3期临床试验，在180名局部晚期软组织肉瘤患者中验证了NBTXR3作为放射增效剂的作用[21]。值得一提的是，这些过渡元素的纳米酶性能也是可以利用的，Wang等人设计了一种血红素、精氨酸衍生物、过渡金属离子组成的纳米酶体系，测试了多种过渡元素后，最后选择钌(Ru³⁺)，设计出一种兼具过氧化氢酶和一氧化氮合酶活性的纳米酶，在利用Ru³⁺进行放疗增敏的同时，缓解肿瘤乏氧和提供NO促进血管重塑，共同达到肿瘤治疗的效果[10]。此外，更多的研究开始将多种过渡元素组合使用，如Li等人使用DSPE-PEG-RGD修饰的脂质体包裹Pd@Cu-MOF核[22]；铜、铁离子的芬顿效应及其对铜死亡(Cuproptosis)、铁死亡(Ferroptosis)的作用也是最近研究的热点，掺杂这些元素的纳米材料可能在协同其他死亡方式的放疗增敏中有出色的表现[18] [22]。

3.2. 非金属纳米材料

相比于高原子序数的过渡金属元素，大部分非金属元素纳米材料在放疗增敏中展示了独特的机制与优势，其作用包括增强辐射吸收效率、抑制肿瘤DNA修复、改善乏氧微环境以提高氧供或增加ROS生成、以及通过靶向递送实现药物精准作用。以下将重点探讨几类具有代表性的非金属纳米材料及其在放疗增敏中的应用和优势。

3.2.1. 碘基纳米材料

碘也是一种高原子序数元素(原子序数为53)，在X射线或γ射线照射下具有较强的辐射吸收能力。这与高原子序数的金属元素类似。具体而言，碘能够有效吸收辐射并将其转化为高能电子或自由基，增加辐射对肿瘤细胞的损伤，从而增强放疗的效果。在放疗中，碘的靶向递送特性使其能够精准地作用于肿瘤区域。通过化学修饰或与肿瘤特异性分子结合，碘能够在肿瘤细胞内积累，从而集中放射线的增敏效应。相比于颗粒较大的高原子序数金属元素在密集肿瘤组织中的扩散能力以及被癌细胞摄取的能力受限，小粒径的碘离子和碘纳米材料具有更好的应用潜力[23] [24]。Benjamin等人报道了一种基于碘化钾(KI)纳米颗粒的放射增敏剂，实现了三阴性乳腺癌的放疗增敏[23]。Yin等人合成的聚二碘二乙炔(PIDA)一方面可以作为CT造影剂用于影像引导放疗，另一方面可以增强ROS生成和抑制DNA损伤修复，达成放疗增敏效果。Zhu等人开发了加载吉西他滨的碘化油乳剂(IOD)，IOE不仅能通过高浓度碘提高辐射吸收，还能显著增强ROS生成和DNA损伤，抑制肿瘤细胞增殖[25]。

3.2.2. 硼基纳米材料

硼(B)作为一种独特的非金属元素，在放疗增敏中的作用主要集中在硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)，这是一种基于中子与硼原子的独特相互作用机制的肿瘤治疗方式。BNCT常与传统放疗结合使用，通过增强中子辐射对肿瘤的杀伤力，同时减少X射线等其他辐射对正常组织的损伤[26]。BNCT对某些传统放疗难以治愈的肿瘤(如恶性黑色素瘤、脑胶质瘤、头颈部肿瘤等)具有显著的增敏效果，由于高能粒子仅作用在肿瘤细胞内部。因此BNCT对正常组织的伤害极小，特别适合于治疗边界不清晰的肿瘤(如脑胶质瘤和头颈部肿瘤)。通过在清华开放池反应堆(THOR)开展了BNCT治疗复发性头颈部癌症的临床试验，Wang等人证明了BNCT在提高局部肿瘤控制率和改善患者生活质量方面具有可行性和初步疗效[27]。传统的BNCT使用的是小分子硼载体(如L-BPA和BSH)，它们虽然具有一定的肿瘤选择性，但靶向性和特异性有限，可能导致硼在正常组织中的分布较高，降低治疗效果并增加毒性，实现有效治疗需要肿瘤组织中硼浓度达到20~30 µg/g且肿瘤/正常组织(T/N)比大于3.0。但传统硼载体难以在肿瘤中达到足够的硼浓度，纳米硼可以利用增强渗透和滞留效应(EPR)，能够显著提高硼在肿瘤部位的积累。通过表面修饰，如结合抗体、肽或聚合物，可以实现更高效的肿瘤靶向性[28]。纳米硼材料的应用显著提升了BNCT的治疗效率，为解决边界不清或难以触及的肿瘤提供了重要的技术支持。

3.2.3. 硅基纳米材料

硅基纳米颗粒，特别是二氧化硅(SiO₂)也可以作为放疗增敏材料，其可以通过多种机制(包括ROS生成、辐射吸收、靶向药物递送和免疫反应增强)增强肿瘤对辐射的敏感性。由于其生物相容性良好且易于表面修饰，二氧化硅纳米颗粒在放疗增敏中的应用前景广泛。Li等人合成了负载羟基氯喹(HCQ)的空心介孔二氧化硅纳米粒子(HMSNs)，实现有效抑制辐射诱导的细胞保护性自噬并增强放疗的治疗效果[29]。Ferreira等人成功合成了具有延长血液循环、增强肿瘤摄取和肝脏清除等优秀药代动力学特性的亚15 nm 多孔二氧化硅纳米粒子，作为同位素对^86/90Y的载体，实现了PET成像和靶向同位素疗法[30]。

4. 多种放疗增敏机制结合的纳米体系

近年来，简单地利用单一的纳米材料的性能进行放疗增敏已经不能满足需要，现在的研究常常将多种放疗增敏机制结合起来达到更好的放疗增敏效果，如利用高原子序数元素纳米平台运载某些药物、SiRNA，将放疗与光热疗法、光动力疗法、化学动力疗法、免疫疗法及各种细胞死亡方式相结合等。

4.1. 纳米药物递送平台

纳米材料因其独特的物理化学特性，如高比表面积、可调控的粒径及表面修饰能力，成为靶向递送药物的重要工具。通过表面功能化，纳米材料能够结合特异性分子(如抗体、配体或多肽)，实现对肿瘤或病变组织的精准靶向，以及具备更好的生物相容性。纳米材料作为载体可以携带小分子药物、基因治疗材料或光敏剂，在体内通过增强渗透和EPR富集于靶组织，并通过外部刺激(如光、热或pH变化)实现控释递送。这种递送方式不仅能够显著提高药物在病灶部位的有效浓度，还能降低系统毒性，改善治疗效果。Wu等人制成核–交联二硒化物纳米颗粒(dSeNPs)，作为放疗响应的纳米递药平台精准释放Toll样受体7/8激动剂R848，用于肿瘤的联合放射免疫治疗[31]。Chen等人通过将水溶性过氧化氢酶(CAT) (一种可以分解H₂O₂生成O₂的酶)封装在内核内，并在PLGA壳内加载疏水性咪喹莫特(R837)，一种Toll样受体7激动剂，制备了基于核壳纳米颗粒的聚乳酸–羟基乙酸共聚物酸(PLGA)。形成的PLGA-R837@Cat纳米颗粒可以通过缓解肿瘤缺氧和调节免疫抑制性肿瘤微环境来大大提高放疗效果[32]。水凝胶也是一种理想的给药体系，在一些研究中，水凝胶被用于靶向肿瘤、分阶段释放药物，协同放疗效果[33] [34]。运载SiRNA的纳米平台也是研究的热点之一，Xin等人设计了一种铪(Hf)基阳离子金属有机层(CMOL)，用以封装SiRNA，沉默survivin、TGF-β和HIF-1α的表达，一方面利用高原子序数元素Hf，一方面降低肿瘤对凋亡的抵抗共同实现放疗增敏[35]。Dehua等人的研究则将共价结合MSA-2 (一种STING通路激动剂)的金纳米粒子与cRGD (一种肿瘤靶向肽)修饰的中性粒细胞膜混合，得到M-Au@RGD-NM，MSA-2在肿瘤局部的高效递送进一步增强了放疗诱导的免疫反应，促进树突状细胞成熟、M1型巨噬细胞极化和CD8+T细胞浸润，从而形成系统性抗肿瘤免疫效应[36]。

4.2. 协同其他疗法的纳米体系

传统放疗通过辐射诱导肿瘤细胞产生大量的ROS，导致DNA双链断裂(DNA-DSBs)，从而引发细胞周期阻滞、凋亡或坏死等经典的细胞死亡方式。然而，这些死亡方式在某些肿瘤中易受到抗凋亡机制的抵抗或肿瘤乏氧微环境的限制，导致治疗效果下降。随着纳米材料的引入，放疗不仅可以增强传统的细胞死亡机制，还能触发多种新型的细胞死亡方式。如Wang等人合成的Au/Cu纳米颗粒会引起肿瘤细胞的凋亡和铁死亡增强[37]。You等人设计了一种放疗增敏的铜死亡胶囊[18]。Shiyan等人合成的具有多种酶活性的新型仿生PEG化Cu₂WS₄纳米酶，通过芬顿效应、GSH氧化酶活性等促进肿瘤细胞的铁死亡、免疫原性死亡(ICD) [38]。Qishuai等人实现了利用铁基纳米材料将肿瘤内铁死亡转化为焦亡增加放疗敏感性的纳米材料体系[39]。抑制肿瘤细胞的自噬也是放疗增敏的策略之一，Qi等人构建了一种金@硒化亚铜纳米颗粒(Au@Cu_2−XSe NPs)，可以通过缓解肿瘤乏氧和抑制自噬和DNA修复增强放疗效果[40]。随着研究的不断进展，可以预期有更多新型的抗肿瘤机制可以与放疗相结合，达成肿瘤的治疗效果。

5. 结论

纳米材料在癌症放疗增敏中的应用展现了显著的优势和发展潜力。其通过多种增敏机制(如物理增敏、化学增敏及微环境调控)，有效提升了肿瘤对放射治疗的响应，同时减少了对正常组织的损伤。金属纳米材料(如金纳米颗粒、氧化铪纳米颗粒)因其高原子序数的物理增敏效应在放疗中表现突出，而非金属纳米材料(如碘基和硼基纳米材料)则通过独特的化学性质实现了精确的肿瘤靶向治疗。此外，多功能纳米平台结合免疫治疗、新型细胞死亡方式等手段，进一步拓展了纳米材料在肿瘤治疗中的应用场景。尽管当前的研究在纳米放疗增敏剂的设计与应用方面取得了显著进展，其向临床应用的转化仍面临一系列亟待解决的关键问题。首先，材料的安全性是临床应用的首要考虑因素。纳米材料在增强放疗效果的同时，其可能对正常组织和器官造成的潜在毒性尚不明确，尤其是在体内长期滞留或代谢过程中可能产生的危害，需要通过系统的毒理学研究深入评估。其次，生物相容性对于纳米材料的临床推广至关重要。不同材料与生物体相互作用可能引发免疫原性或炎症反应，这些潜在的不良效应需要优化，以确保材料在复杂生物环境中的稳定性和功能发挥。

此外，药代动力学特性是影响纳米材料临床应用的重要因素。需要明确纳米材料在体内的分布、代谢和清除机制，特别是如何提高其在肿瘤部位的靶向富集效率，同时避免其在正常组织中的非特异性分布，从而最大限度地减少副作用。材料的可控药物释放能力也是一个亟待突破的技术瓶颈，这需要通过设计智能响应型纳米载体来实现对肿瘤微环境的精准响应，从而在目标区域释放有效剂量的治疗剂。

在大规模生产方面，纳米放疗增敏剂的制备工艺复杂且成本较高，其批量化生产的可行性直接影响产业化推广。如何在确保产品一致性和高质量的同时降低生产成本，是实现临床转化的关键挑战之一。这需要开发更加高效、绿色的制备工艺，以及优化材料的纯化和质量控制流程。

未来，随着纳米技术与精准医疗的深度融合，纳米放疗增敏剂有望实现多功能化与智能化设计，例如联合免疫治疗或基因编辑等新兴疗法，从而为肿瘤综合治疗提供更精准、高效的解决方案。此外，通过引入定量化评价指标(如增敏比、肿瘤抑制率和治疗后存活率)，可以科学地评估不同材料的临床应用价值，进一步推动纳米材料在癌症放疗增敏中的广泛应用。随着这些关键问题的逐步解决，纳米材料将在肿瘤治疗领域实现新的突破与变革。

基金项目

本文得到国家重点研发计划(2020YFA0908800)的资助。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。