维生素D与复发性流产的作用机制及治疗研究进展

Research Progress on the Mechanism and Treatment of Vitamin D and Recurrent Miscarriage

摘要: 复发性流产(recurrent miscarriage, RM)是严重影响育龄女性的生殖健康问题，病因复杂，研究证实维生素D不足可能与RM发病率增加有关。本文主要从维生素D的代谢与功能、复发性流产的发病机制、及两者的关系等方面系统详述维生素D补充在复发性流产治疗中的重要潜力，为RPL患者提供更有效的治疗方案。

Abstract: Recurrent miscarriage (RM) is a complex reproductive health problem that severely affects women of childbearing age, and studies have confirmed that vitamin D insufficiency may be associated with an increased incidence of RM. This article systematically details the important potential of vitamin D supplementation in the treatment of recurrent miscarriage from the aspects of vitamin D metabolism and function, the pathogenesis of recurrent miscarriage, and the relationship between the two, so as to provide more effective treatment options for patients with RPL.

1. 引言

复发性流产[1] (Recurrent Pregnancy Loss, RPL)是指连续发生两次或两次以上的自然流产，多发生于妊娠20周之前，胚胎或胎儿体重小于500克。RPL的发生率约为女性生殖年龄人群的1%~2% [2]，在反复经历流产的夫妇中占较高比例，是严重影响育龄女性的生殖健康问题，病因复杂，涉及遗传、内分泌、免疫、感染及解剖等多种因素。然而，约50%的患者病因不明[3] [4]，其中免疫失调和子宫内膜功能障碍被认为是核心病因之一。维生素D作为一种脂溶性维生素，通过其活性形式1,25-二羟基维生素D调节多个生理通路，与妊娠维持密切相关。近年来，大量研究证实维生素D不足可能与RPL发病率增加有关[5]，其具体机制涉及免疫调节、抗炎作用、抗氧化反应及子宫微环境的优化等多个层面。

2. 维生素D代谢与功能概述

2.1. 维生素D的来源与代谢

维生素D主要通过皮肤经紫外线照射合成或通过饮食摄入。皮肤产生的7-脱氢胆固醇[6]在UVB作用下转化为维生素D3 (胆骨化醇)，随后经肝脏羟化生成25-羟基维生素D，再经肾脏或胎盘进一步羟化生成活性形式1,25(OH)2D与维生素D受体(VDR)结合后，进入细胞核，调控基因转录。胎盘和子宫内膜在妊娠期间高表达CYP27B1基因[7]，使胎盘成为局部合成1,25(OH)2D的重要场所。

2.2. 维生素D的生物学功能

2.2.1. 经典功能：钙磷代谢与骨骼健康

维生素D的经典功能之一是调节体内钙和磷的代谢[8]，特别是在骨骼的矿化过程中。其通过调节肠道对钙和磷的吸收、肾脏对钙的重吸收、以及骨骼中的钙释放来维持血液中钙和磷的稳定。

2.2.2. 非经典功能

维生素D通过VDR调控细胞周期的进程，抑制肿瘤细胞的过度增殖。研究表明，维生素D能够通过上调p21和p27等细胞周期抑制因子的表达[9] [10]，调控细胞周期，减缓细胞的增殖速度。在肿瘤抑制方面，维生素D具有一定的抗肿瘤作用[11] [12]，能够通过促进肿瘤细胞的分化或诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的生长。维生素D通过促进成骨细胞分化，增强骨骼矿化，因而对骨密度和骨骼健康有着至关重要的作用。维生素D通过调节T细胞、B细胞、NK细胞等的分化[13]与功能，维持免疫耐受[14]，减少免疫系统的异常反应。维生素D通过VDR作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌[15]，并提高机体对胰岛素的敏感性，因此维生素D不足常与胰岛素抵抗、糖尿病等代谢性疾病密切相关[16]。

维生素D在妊娠期间对母体和胎儿的健康有着至关重要的作用[17]。妊娠期，胎盘能够合成并分泌1,25(OH)2D，以促进钙和磷的吸收，支持胎儿骨骼和牙齿的发育。维生素D通过上调子宫内膜中整合素和细胞黏附分子的表达，改善子宫内膜容受性[18] [19]，增强胚胎着床的成功率。维生素D通过促进胎盘的血管生成和滋养层细胞的侵袭，优化胎盘–母体界面，支持胎儿的正常发育。维生素D缺乏或不足与复发性流产、妊娠高血压、先兆子痫等妊娠并发症密切相关。研究发现，维生素D缺乏的孕妇其流产率显著高于正常维生素D水平的孕妇[20]。因此，适量补充维生素D有助于降低流产风险，改善妊娠结果。

3. 维生素D与复发性流产的流行病学证据

多项研究表明[21]，RM患者的血清25(OH)D水平普遍低于健康孕妇，维生素D缺乏与胎盘功能障碍及胚胎丢失密切相关。≥30 ng/mL的25(OH)D水平被认为是维持妊娠所需的最低标准。随机对照试验表明，每日补充维生素D 800~2000 IU可显著降低RM风险，并改善胎盘和免疫环境的功能。

4. 维生素D与复发性流产中的免疫调节通路

维生素D通过多个免疫调节通路，调控免疫细胞的功能，维持母胎免疫耐受，减少对子宫和胚胎的免疫攻击。

4.1. T细胞的调控作用

复发性流产的患者通常存在Th1/Th2失衡[22] [23]。研究表明，维生素D能够调节T细胞亚群的平衡[24] [25]，尤其是通过下调Th1反应并促进Th2和Treg细胞的分化，从而恢复免疫耐受，减少流产的发生。Th1细胞是通过分泌IFN-γ、TNF-α等促炎因子来驱动免疫应答的细胞。过度的Th1反应会导致免疫耐受的破坏[23]，产生过度的炎症反应，进而引发流产。维生素D通过VDR (维生素D受体)与其靶基因结合，直接抑制IFN-γ和TNF-α等Th1型细胞因子的分泌，减轻由Th1细胞介导的免疫反应，相比于Th1反应，Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5、IL-10等抗炎因子来增强免疫耐受[26]。正常的妊娠过程中，Th2细胞有助于减少对胚胎的免疫排斥。维生素D通过促进Th2细胞的分化，增加IL-4、IL-10等抗炎细胞因子的分泌，从而加强免疫耐受[27]。Treg细胞(调节性T细胞)在维持免疫耐受和避免免疫攻击中起到核心作用[28]。在妊娠早期，母体的免疫系统必须保持对胎儿的耐受性，防止免疫系统错误地攻击胎儿。维生素D通过上调Treg细胞的数量和功能，帮助维持这种免疫耐受状态[29]。维生素D通过与VDR结合，促进Treg细胞特异性转录因子FOXP3的表达，增强Treg细胞的免疫抑制功能。这一过程通过减少免疫反应、抑制过敏而减少流产的发生。

Th17细胞是一类通过分泌IL-17等细胞因子参与炎症反应的免疫细胞。研究表明，维生素D可抑制Th17细胞的分化[30]，从而促进Treg细胞的增加，恢复免疫系统的平衡，减轻免疫系统的过度反应，有助于保持正常妊娠。

4.2. 子宫自然杀伤细胞(uNK)的作用

自然杀伤细胞(NK细胞)在妊娠中的作用复杂，既有促进胎盘侵袭的积极作用，也可能因活性过高而导致免疫排斥反应。子宫中的NK细胞(uNK)在胎盘发育中起着至关重要的作用[31]，它们通过分泌细胞因子促进胎盘滋养层细胞的侵袭，建立良好的胎盘-母体血液供应。然而，uNK细胞的过度激活可能导致胎盘功能障碍，从而增加流产的风险。研究表明，维生素D通过降低uNK细胞中NKG2A受体的表达[32] [33]，抑制其活性，减少uNK细胞对胎盘滋养层的攻击。通过这一机制，维生素D有助于保护胎盘功能，减少胎盘免疫排斥反应。

4.3. 抗炎通路

维生素D通过减少IκB的降解，抑制NF-κB的核转位[34]，降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表达。RM患者常伴随慢性炎症反应，维生素D通过抑制促炎因子释放和增强抗炎因子分泌，减轻子宫和胎盘局部炎症。

4.4. 抗氧化通路

妊娠期胎盘的高代谢需求容易导致氧化应激[35]，ROS过量生成会破坏胎盘屏障。维生素D通过激活Nrf2通路[36]，增加抗氧化酶(如SOD、GSH-Px)的表达，清除过量的ROS，保护胚胎发育。

4.5. 胎盘和子宫微环境的调控

维生素D通过增强滋养层细胞的侵袭能力，促进胎盘血管生成，改善子宫血流灌注。维生素D通过上调整合素和细胞黏附分子的表达[37]，改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床的成功率。

5. 复发性流产的西医发病机制

5.1. 遗传因素

染色体异常是早期流产的主要原因，约占50%~60%的流产病例[38]。其一为胚胎染色体异常，常见类型包括数目异常(如三体综合征)和结构异常(如平衡易位、不平衡易位)。其二为夫妇染色体异常，夫妇一方携带平衡易位、罗伯逊易位或其他染色体结构异常，可能导致胚胎遗传物质异常。其三是胚胎因某些关键基因突变，如与胚胎发育相关的基因突变(如抗磷脂综合征相关基因、母体凝血功能基因等)，可能引起胚胎发育异常而导致流产。

5.2. 解剖因素

子宫异常是RSA的常见原因[39]，可导致胚胎着床失败或胎盘灌注不良，其中包括：先天性子宫异常，如子宫纵隔、单角子宫、双角子宫、子宫发育不良。获得性子宫异常，如宫腔粘连、子宫肌瘤(尤其是黏膜下肌瘤)、子宫内膜异位症。宫颈机能不全是另一常见原因，宫颈过早松弛或宫颈缺损导致妊娠中期流产，常表现为无痛性流产。

5.3. 免疫因素

抗磷脂综合征(APS)是RSA的重要病因之一[40]，其特征为抗磷脂抗体(如狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白I抗体)阳性，可引起胎盘血栓形成、胎盘灌注不足、胎儿丢失。母胎免疫失调是RSA的另一重要病因[41]，主要表现为，母体无法产生足够的封闭性抗体(如抗父源性抗体)，导致胚胎免疫排斥反应；母体自然杀伤细胞(NK细胞)细胞活性过高或数量异常，可能破坏胚胎的免疫微环境。

5.4. 内分泌因素

黄体功能不足导致孕激素分泌不足、甲状腺功能异常(甲减、甲亢或自身免疫性甲状腺病)均影响胚胎着床和胎盘发育[42]。高血糖和胰岛素抵抗增加胎盘绒毛氧化应激水平，导致胚胎发育障碍[43] [44]。高泌乳素血症影响卵巢黄体功能和子宫内膜容受性[45]。

5.5. 感染因素

病原体感染[46]，如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒(TORCH感染)等，可直接损害胚胎或胎盘。生殖道感染[47]，如衣原体、支原体、淋病奈瑟菌等，可引起子宫内膜炎症，影响胚胎着床和发育。

5.6. 血液因素

母体高凝状态[48]，如遗传性血栓形成倾向(如因子V Leiden突变、蛋白C/S缺乏等)或后天性高凝状态(如抗磷脂综合征)，可导致胎盘微血管血栓形成，胎盘功能障碍。血管内皮功能异常导致胎盘血管生成受限，妨碍胎盘的血液供应。

5.7. 环境和生活方式因素

暴露于有害化学物质(如重金属、农药、环境激素等)可能增加流产风险。吸烟、酗酒、咖啡因摄入过量或营养不良可能影响胚胎发育和子宫内环境。长期压力可能通过影响神经内分泌功能和免疫调节增加流产风险。

5.8. 发病机制的核心环节

胚胎的遗传异常是主要原因，但母体的免疫调节和内分泌状态决定了胚胎的存活环境。胎盘血流不足是流产的共同病理环节，可能源于母体高凝状态、胎盘炎症或血管生成异常。正常妊娠依赖母体对胚胎的免疫耐受机制，若耐受失败，母体可能将胚胎视为“异物”而排斥。

复发性流产的西医发病机制是一个多因素、多环节的复杂网络。治疗需基于病因学分析，采用个体化的综合治疗策略，包括遗传咨询、免疫调节、抗凝治疗、内分泌调整以及感染治疗，以改善妊娠结局和生殖健康。

6. 复发性流产的中医发病机制

复发性流产在中医文献中并无明确的现代名称[49]，但可归属于“滑胎”“堕胎”或“胎漏”“胎动不安”等范畴。

6.1. 各家学说

《黄帝内经》[49]是中医理论的奠基之作，首次提出肾与生殖的密切关系，认为“肾者，主生殖”，女子以“肾气盛”来维系正常的生育能力。张仲景在《金匮要略》[50]中强调气血与胎儿发育的关系，提出“妇人怀妊，腹中有干血”的病机，认为复发性流产多与脾肾虚弱和血虚相关。脾肾不足，气血亏虚，胎元失养；或妊娠中有瘀血，阻滞胎元，导致滑胎。孙思邈在《千金要方》[51]中强调情志失调对妊娠的影响，认为复发性流产与肝郁气滞密切相关。肝气郁结，气机不畅，冲任受阻；或情志内伤，伤及胎元，导致胎失固摄。朱丹溪在《格致余论》[52]中提出“相火”学说，认为阴虚内热是导致多种妇科病的主要病机之一，复发性流产也不例外。阴虚火旺，胎元失养，或火热内扰，冲任不固，导致滑胎。李东垣在《脾胃论》[53]中强调“脾胃为后天之本”，提出脾虚是胎漏滑胎的根本原因之一。脾胃虚弱，气血生化不足，胎元失养，导致流产。陈自明在《妇人大全良方》[54]中详细讨论了滑胎的病机，认为冲任虚损和寒热失调是其主要原因。冲任虚损，胎失固摄，导致滑胎。寒凝胞宫或湿热内蕴，损伤胎元。叶天士在《临证指南医案》[55]中提出，复发性流产与胎气不足、阴阳失调密切相关。胎气亏虚，阳气不足或阴虚火旺，皆可致胎元不固。

6.2. 现代医家对复发性流产发病机制的研究

张士舜[56]、李素云[57]提出，肾虚是复发性流产的基本病机之一，现代研究进一步指出，肾虚与内分泌调节功能紊乱密切相关。肾虚可导致黄体功能不足、HCG (人绒毛膜促性腺激素)分泌异常，进而影响胚胎着床与发育。许润三[58]、朱晓鸣[59]提出，冲任二脉是生殖功能的基础，其功能失调会导致胎元不固。冲任失调常表现为子宫内膜容受性差、蜕膜发育不良等。陈可冀[60]、王永炎[61]认为，妊娠后胎儿发育需要充足的气血濡养，气血亏虚会导致胚胎供血不足，易引发滑胎。现代研究发现，气血亏虚与妊娠期贫血、血液高凝状态等密切相关。岳美中[62]、郭士魁[63]提出，阴阳失调是复发性流产的重要病因，表现为阴虚火旺或阳虚寒凝。阴虚火旺导致胚胎发育过程中“燥热”，阳虚寒凝则表现为宫寒、不孕或流产。朱良春[64]、范小玲则认为，肝气郁结常由情志失调引发，影响冲任气血运行，导致胎元失护。现代研究表明，长期精神压力可能通过下丘脑–垂体–卵巢轴功能紊乱，诱发流产。王琦[65]、孙建国提出，复发性流产与母体对胎儿的“气血相搏”有关，现代医学证实其与母胎免疫耐受机制密切相关。抗磷脂抗体综合征、自身免疫疾病、NK细胞异常活化等是常见免疫因素。郝万山[66]、张卫社[67]认为瘀血阻滞胞宫，影响胚胎血供，是复发性流产的重要机制之一。现代研究表明，血液高凝状态、胎盘小血管栓塞等是导致流产的关键因素。李建生、王耀献提出，湿热蕴结胞宫，损伤胎元，导致胚胎发育不良甚至流产。现代医学发现，湿热与盆腔炎症、感染性因素相关。

现代中医对复发性流产的研究逐步从传统理论走向结合现代医学的多维探讨。从中医的肾虚、气血亏虚、冲任失调等理论，到现代免疫功能紊乱、内分泌失调、遗传因素等，都对发病机制进行了系统化研究。治疗上应强调辨证论治，并注重中西医结合，提高临床疗效。

7. 维生素D补充在RPL治疗中的应用

在RPL患者中，维生素D缺乏被认为是一个潜在的流产风险因素。中医认为复发性流产多因“肾虚”、“气血亏虚”或“瘀血阻滞”所致。维生素D的作用可归入“补肾助阳”、“益气养血”及“活血化瘀”范畴。补肾类中药(如杜仲、枸杞)与维生素D共同改善黄体功能[68]。活血化瘀中药(如桃红四物汤)与维生素D配合，促进子宫血流。健脾养血中药(如八珍汤)可增强维生素D的代谢与吸收。维生素D补充的目标是将血清25(OH)D水平提升至30 ng/mL以上。对于复发性流产的治疗，建议在妊娠前和妊娠早期开始补充维生素D。标准剂量：1000~2000 IU/天，可用于预防性补充。中度缺乏(25(OH)D水平 < 20 ng/mL)：建议2000~4000 IU/天。严重缺乏(25(OH)D水平 < 10 ng/mL)：短期内可增加至4000~6000 IU/天，必要时加用单次高剂量(如50,000 IU/周)。常规口服维生素D3(胆钙化醇)是首选，生物利用度更高。可根据患者需要选择单次高剂量注射，适用于维生素D严重缺乏者。研究建议至少在计划妊娠的3个月前开始补充，以改善母体免疫状态和子宫内环境。妊娠早期维持补充，直至胎盘功能完全接替支持胚胎发育。一项病例对照研究表明，补充维生素D后RPL患者的妊娠维持率显著提高，活产率增加了20%以上。在抗磷脂综合征(APS)患者中，维生素D与低分子量肝素联合治疗显著降低了流产风险[69]，改善胎盘血流。对于免疫或微血管病变相关的RPL，联合使用阿司匹林能进一步改善胎盘供血。另外，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)联合维生素D补充可显著增加Treg细胞比例，改善不明原因RPL的妊娠结局。多项研究证实维生素D补充的疗效与剂量呈正相关，尤其是在严重缺乏者中，高剂量补充对提高妊娠结局效果显著。常规剂量维生素D补充具有良好的安全性，副作用少见。高剂量补充需避免维生素D过量(超过10,000 IU/天)，可能引起高钙血症、肾钙化等不良反应。因此，每2~3个月监测一次血清25(OH)D水平，确保维生素D水平在30~50 ng/mL也是极为重要的，而高剂量补充患者也需监测血清钙和尿钙水平预防高钙血症风险[21]。

维生素D与中医免疫调节疗法(如益气养阴法)结合，可显著提高母胎免疫耐受[70]。中药改善血液循环，配合维生素D抗纤维化作用，双管齐下优化内膜环境[71]。根据患者的病因及维生素D水平，结合中药辨证施治，制定个体化方案。

总之，维生素D补充在复发性流产治疗中具有重要潜力，其通过改善免疫平衡、增强胎盘功能和调控凝血机制，显著提高妊娠维持率和活产率。未来需进一步优化补充策略并结合多学科干预，为RPL患者提供更有效的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。