肠道菌群与结直肠癌关系的研究进展与展望

The Research Progress and Prospects of the Relationship between Gut Microbiota and Colorectal Cancer

摘要: 结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展受到多种遗传和环境因素的影响。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群作为一种重要的环境因素，与结直肠癌的发病机制、临床特征和治疗效果密切相关。肠道菌群可以通过产生代谢物、基因毒素、致炎因子等方式，影响肠道上皮细胞、免疫细胞和肿瘤细胞的功能和相互作用，从而促进或抑制结直肠癌的发生和进展。本文综述了近年来关于肠道菌群与结直肠癌关系的研究进展，重点介绍了肠道菌群在结直肠癌发展及治疗中的作用，并对未来的研究方向和挑战进行了展望。

Abstract: Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors worldwide, and its occurrence and development are influenced by various genetic and environmental factors. In recent years, an increasing number of studies have shown that the gut microbiota, as an important environmental factor, is closely related to the pathogenesis, clinical features, and treatment outcomes of colorectal cancer. The gut microbiota can affect the functions and interactions of intestinal epithelial cells, immune cells, and tumor cells through the production of metabolites, genotoxins, and pro-inflammatory factors, thereby promoting or inhibiting the occurrence and progression of colorectal cancer. This article reviews the research progress on the relationship between the gut microbiota and colorectal cancer in recent years, focusing on the role of the gut microbiota in the development and treatment of colorectal cancer, and looks forward to future research directions and challenges.

1. 引言

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上第三大最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。在中国，虽然肺癌是发病率最高的癌种，但其次就是CRC，尽管CRC在筛查和早期诊断中取得了进展，但CRC的发病率依然在逐渐升高，这也给癌症的发病率和死亡率造成了巨大的负担，也给人们的生活带来了巨大的压力[2]。CRC的发病率和死亡率有所增加，这种增加可能与生活方式和饮食习惯的改变有关，随着科技的不断进步，人们的生活水平显著提高，这也导致现代人生活方式发生了改变，由于人们体力活动的减少、动物源性食物摄入量增加和吸烟等因素，增加了CRC患病风险。CRC的病因尚不明确，涉及遗传和环境因素[3]。因此，对CRC的预防、治疗和预后给予更多的研究关注至关重要。

CRC的治疗包括手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗和化疗，基于疾病的特质，通常选择以姑息治疗为目的的化疗进行干预，以提高CRC患者的生存率[4]。然而，由于药物对健康细胞和癌细胞的区分能力不足，因此，当前治疗的效果通常不能尽如人意，从而对人体造成更强的毒性和不良影响[5]。化疗现在也不能做到完全根除癌细胞。因此人们在探索是否有方法可以增加化疗的疗效，很多研究证明了肠道微生物群组成对肿瘤发生或进展的影响[6] [7]。

人类肠道微生物群是一个丰富、多样和复杂的微生物群落，由真菌、细菌、古细菌、病毒、噬菌体和原生动物组成，在宿主的健康中起着重要作用，宿主通常与肠道中的微生物保持共生关系，可通过多种方式影响肿瘤学结局[8]。健康的肠道环境受肠道微生物群、其代谢物和宿主免疫系统的复杂平衡的支配。正常情况下，肠道菌群与宿主之间存在着一种互惠互利的共生关系，肠道菌群可以帮助宿主消化食物、合成维生素、调节免疫系统、抵抗外来致病微生物。然而，在某些情况下，如慢性感染、抗生素使用、饮食改变等，肠道菌群会发生失衡。由肠道微生物群驱动的炎症状态被认为对CRC的发生和进展至关重要。

近年来，益生菌在基础和临床研究中变得越来越重要[9] [10]，从不同的角度探讨了肠道菌群在CRC中的作用和机制，为CRC的预防、诊断和治疗提供了新的思路和方法。本文旨在综述近年来关于肠道菌群与CRC关系的研究进展及肠道菌群在CRC发展及治疗中的作用，并对未来的研究方向和挑战进行了展望。

2. 肠道菌群在CRC发展中的作用

2.1. 肠道菌群与CRC的关系

肠道微生物群是指生活在人体肠道中的约40万亿个微生物，对我们的健康有着深远的影响。在CRC的发展中，肠道菌群扮演了重要角色。越来越多的证据表明，人类肠道菌群失调与CRC之间存在联系。与健康个体相比，CRC患者的肠道微生物群显示肠道菌群失调，潜在保护性分类群的丰度较低，致癌分类群的丰度增加[11]。Zou等人，通过高通量微生物组测序表明，CRC与几种特定细菌之间存在一致的相关性，他们发现核梭杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和粪肠球菌在CRC患者中增加，而双歧杆菌、乳酸杆菌和普氏粪杆菌不存在[12]。Liu等人使用16S核糖体RNA基因扩增子测序来分析健康对照者、息肉患者和CRC患者肠道菌群的组成。他们发现，与健康个体相比，CRC患者中富含拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门[13]。该研究不仅证实了CRC患者与健康对照组微生物群在多样性和组成上的显著差异，还发现在CRC发展的不同阶段，微生物组成的比例存在差异。

2.2. 肠道菌群与CRC进展的关系

健康的微生物组对于维持体内平衡至关重要，某些物种已显示出它们在预防癌症方面的直接作用。在肠道菌群失衡中，病原菌取代无害的共生菌，引起宿主炎症，促进细胞增殖，诱导致癌信号和代谢产物，从而促进CRC的发生和发展。这个过程可能通过不同的机制发生，包括细菌来源的基因毒素、微生物来源的代谢、宿主防御和炎症途径的调节、氧化应激诱导和抗氧化防御调节。例如，大肠杆菌或沙门氏菌分别分泌的大肠杆菌素或伤寒毒素会产生促炎细胞因子和细菌粘附；脆弱芽孢杆菌和有核镰刀菌为抑制性免疫细胞提供了有利的微环境[14]；梭杆菌是CRC组织中最常见的细菌种类之一，并且与CRC细胞转移。具核梭杆菌已被证明可以调节针对CRC进展的几种免疫反应，诱导炎症介质的产生，并影响肿瘤微环境[15]。炎症也是通过肠道微生物群促进CRC进展的重要因素。而也有研究发现了保护性微生物，双歧杆菌和乳酸菌属是研究最广泛的两种，它们通过采用各种机制证明了抗癌特性。这些机制包括它们对细胞增殖和凋亡的影响、对宿主免疫的调节以及对致癌毒素和外源性物质的中和[16]。最近的另一项小鼠模型研究强调了双歧杆菌通过下调尿素循环在结肠中的肿瘤保护作用[17]。尿素循环激活与微生物生态失调有关，过量的尿素可进入巨噬细胞，抑制磷酸化-信号转导与转录激活因子1与亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1启动子区域的结合效率，导致多胺积累，从而使巨噬细胞偏向促肿瘤表型。当用尿素循环抑制剂或基于双歧杆菌的处理时，这些小鼠模型显示出较低的Ki67和CD206表达，它们分别是细胞增殖和巨噬细胞免疫抑制的标志物。

2.3. 肠道菌群在CRC发展和治疗中的作用

多项研究表明，药物可显著影响肠道菌群，因此在疾病发展和治疗中起关键作用[18] [19]。肠道微生物组对抗肿瘤药物治疗的影响主要通过五种机制发生：细菌易位、免疫调节、代谢调节、酶降解和多样性降低[20]。近期，也有研究表明，肠道微生物与药物代谢动力学有关，并指出这是开发个体特异性抗癌药物以改善治疗结果最具挑战性的方面之一。也有相关研究指出，肠道微生物群在增强治疗效果方面有利，例如，伊立替康主要用于静脉注射治疗CRC。然而，当它被微生物β-葡萄糖醛酸酶转化为活性代谢形式时，它通常会引起严重的腹泻。通过使用β-葡萄糖醛酸酶抑制剂可以减轻这些副作用[21]。此外，5-氟尿嘧啶(5-FU)被发现可抑制CRC相关菌群的生长，而特定的瘤内微生物群成员可以将5-FU隐藏成无毒形式，从而导致癌症上皮细胞生长增加[22]。奥沙利铂是一种常用于CRC治疗的铂衍生物，也可诱导免疫细胞死亡，从而驱动抗肿瘤T细胞免疫[23]。一项为了解奥沙利铂引起的肠道微生物组相关变化的研究显示，革兰氏阴性菌种群增加[24]。贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子A的单克隆抗体，用于转移性CRC和其他癌症。在最近的一项病例对照研究中，观察到接受贝伐珠单抗和替莫唑胺联合治疗与替莫唑胺单药治疗的恶性神经胶质瘤患者肠道微生物组组成存在差异[25]。总而言之，肠道微生物组在影响化疗效果中的作用越来越受到理解。调节肠道菌群改善不良反应和预防化疗耐药也越来越被重视，有待进一步研究。

3. 益生菌在预防CRC中的应用

3.1. 益生菌

已经有很多实验表明，微生物在CRC发生发展过程中是必不可少的。因此，对肠道微生物的保护可以有效减少CRC的发生。肠道菌群中对人体有益的菌群称为益生菌，包括细菌、酵母菌和霉菌，当提供足够的数量时，它们可以改善宿主的健康。乳酸菌属、芽孢杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属和肠球菌属是益生菌中最常用的细菌属[26]。随着研究的不断进步和深入，益生菌的作用机制逐渐得到认识和证明，益生菌也逐渐参与到临床治疗中来。益生菌的摄入已被用于预防CRC的发生和发展。

3.2. 益生菌在CRC发展中的作用机制

3.2.1. 免疫系统的调节

肠道微生物群和肠道免疫系统的关联和交流对于创造体内平衡条件非常重要。肠道微生物组训练免疫细胞以最佳方式消除病原微生物，并表现出对共生微生物的耐受性。Lee等人证明，含有益生菌特性的多发酵芽孢杆菌通过降低促炎细胞因子(包括TNF-α、NO和COX-2)的水平，对CRC细胞系HT-29和LoVo具有抗增殖作用[27]。也有研究发现，口服益生菌布拉氏酵母菌可降低促炎和抗炎细胞因子(包括IL-10、IL-23A和IL-1β)的水平，而接受益生菌治疗的患者感染性并发症发生率为13.3%，而对照组为38.8% [28]。益生菌的有益特性是可以抑制病原菌的定植，这些病原菌会降解肠道并释放有毒化合物。益生菌可以通过降低管腔pH值、产生抗菌肽和减少促肿瘤酶来抑制有害微生物的增殖[29]。Fayol-Messaoudi等人证明，乳酸菌的益生菌菌株可以通过产生非乳酸和乳酸物质并随后降低pH值来抑制致病菌肠道沙门氏菌的生长[30]。有证据表明益生菌可以预防结肠感染致病菌，包括金黄色葡萄球菌和艰难梭菌[31]。还有研究表明，在结肠炎小鼠模型中，长双歧杆菌和枯草芽孢杆菌可下调促炎细胞因子(如IL-17、IL-23和TNF-α)并上调紧密连接蛋白，从而保留肠道屏障功能[32]。

3.2.2. 限制癌细胞的生长

益生菌可以通过诱导凋亡途径(内源性和外源性途径)来限制癌细胞的生长。促凋亡作用在许多体外实验中得到证实，这些实验通常伴随着细胞凋亡相关蛋白的表达或抑制。Altonsy等人证明了致病性和共生性大肠杆菌菌株、益生菌和肠道细菌在Caco-2细胞系上的差异细胞凋亡诱导模式。研究结果表明，致病性大肠杆菌具有很强的凋亡作用，益生菌和肠道细菌具有轻微的凋亡作用，共生大肠杆菌没有凋亡作用。这项研究表明，Caco-2癌细胞的凋亡是由线粒体途径驱动的，包括细胞色素c的释放、BAX易位以及caspase-8和caspase-3酶的激活[33]。在一项研究中观察到热灭活益生菌酵母菌株酿酒酵母PTCC 5052对SW-480 (人结直肠腺癌细胞)的促凋亡作用。这种作用是通过调节Akt/NF-κB信号通路促进的[34]。一项类似的研究表明，副干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的活菌株和热灭活菌株都显示出对CRC细胞系的生长抑制和凋亡作用[35]。

3.2.3. 从菌群失调到共生

共生被定义为平衡和稳态肠道菌群生态系统的条件。相反，“菌群失调”通常被称为肠道和共生肠道菌群中存在的稳态条件的破坏，其特征是有益微生物种群的显著损失、有害微生物的普遍存在或微生物多样性的枯竭[36]。建立共生条件可能有助于预防和治疗CRC。肠道生态系统的再平衡可以通过益生菌、益生元、合生元来实现，益生菌、益生元、合生元可以通过中和有害病原体、帮助本地有益细菌的生长、调节免疫反应和修复肠道粘膜来创造体内平衡。肠道菌群的组成非常重要，会影响对CRC治疗的反应。一种由八种益生菌组成的商业益生菌混合物显示，轻至中度溃疡性结肠炎患者的缓解率为77%，没有任何不良反应[37]。因此通过补充益生菌，可以增加肠道内有益菌的数量和多样性，抑制有害菌的生长和活性，从而预防或治疗CRC。

4. 未来的研究方向和挑战

肠道菌群与CRC的关系十分复杂，目前还存在许多未解决的问题和挑战，需要进一步的研究和探索。与健康个体一样，CRC 患者的肠道微生物组可能存在显着的个体间多样性。然而，正如健康个体所证明的那样，个体细菌群落所代表的功能潜力或活性也可能不全面，因此应该注重整合宏基因组学、宏转录组学、代谢组学、蛋白质组学等多组学数据，以全面解析肠道微生物的功能和代谢活动。改善肠道微生物群有多种方法，如何在益生菌、饮食或运动的选择中选择最佳方法，以及肠道微生物群的哪种状况可以被视为肠道中的标准状况都是我们以后要思考的。肠道菌群领域已成为影响宿主健康和疾病的一个有前途的新领域，值得更多的研究和应用。我们需要更多的证据来支持肠道菌群在CRC中的因果关系，以及在CRC管理中更多的临床实践。

NOTES

^*通讯作者。