接种九价HPV疫苗引起药物性肝损伤1例

A Case of Drug-Induced Liver Injury Caused by Vaccination with Nine-Valent HPV Vaccine

摘要: 目前，国内尚无关于九价人乳头瘤病毒疫苗导致药物性肝损伤的报道，但这一问题应引起临床医师的高度重视。现报道1例中年女性患者，在接种九价HPV疫苗第二针后出现乏力、纳差、巩膜及皮肤黄染，经护肝、利胆等对症支持治疗后症状好转，但临床医生未能及时说服患者完善相关检查进一步排查药物性肝损伤，致患者继续接种第三针，出现肝损慢性化、严重化。经进一步的护肝、利胆、营养支持等对症支持治疗并随访5个月，患者肝脏功能已恢复正常。通过该病例以期提高临床对药物性肝损伤的认知及诊治水平。

Abstract: At present, there is no report on drug-induced liver injury caused by nine-valent human papillomavirus vaccine in China, but this problem should be highly valued by clinicians. It is reported that a middle-aged female patient suffered from fatigue, poor appetite, yellow staining of sclera and skin after the second dose of nine-valent HPV vaccine. After symptomatic support treatment such as protecting the liver and promoting gallbladder function, the symptoms improved, but the clinician failed to persuade the patient to improve the relevant examination in time to further investigate the drug-induced liver injury, resulting in the patient continuing to receive the third dose, resulting in chronic and severe liver damage. After further symptomatic support treatment such as liver protection, choleretic and nutritional support and follow-up for 5 months, the liver function of the patient has returned to normal. Through this case, we hope to improve the clinical cognition, diagnosis and treatment of drug-induced liver injury.

1. 病例资料

患者女性，42岁，于2024-03-21因“巩膜及皮肤黄染1月余”入院。患者既往体健，分别于2023-11-22、2024-01-30及2024-05-29接种九价HPV疫苗(图1)。接种第一剂后，患者开始出现乏力和食欲不振，但未予重视及规范诊治，接种第二剂后再次出现乏力、食欲不振、恶心，并逐渐出现巩膜及皮肤黄染，遂至我院就诊。检查结果显示：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 1075.00 U/L，谷草转氨酶(AST) 756.00 U/L，血清总胆红素(TBIL) 114.90 umol/L，先后予甘草酸二铵、熊去氧胆酸保肝治疗，丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆治疗，茵栀黄颗粒祛黄治疗，辅以醋酸甲地孕酮分散片、烟酸依托必利片改善食欲，维生素C、维生素B6营养支持治疗后，患者食欲好转，巩膜、皮肤黄疸完全消退，于2024-03-29复查肝酶显示：ALT 251.00 U/L，AST 115.00 U/L，TBIL 63.40 umol/L，于2024-03-30出院并自行停药。2024-05-29患者接种九价HPV疫苗第三针后出现乏力、纳差、巩膜黄染，未能自愈，于2024-06-26再次就诊，先后完善相关检查提示：ALT 436.00 U/L，AST 301.00 U/L，TBIL 33.00 umol/L，ALP 150.00 U/L，HBsAg(−)，HBcAb(−)，HCVAb(−)，

Figure 1. Records of patients vaccinated with nine-valent HPV vaccine

图1. 患者接种九价HPV疫苗记录

Figure 2. Histological results of liver biopsy

图2. 肝穿刺活检组织学结果

HEVIgG(−)，HEVIgM(−)；巨细胞病毒IgG抗体176 IU/ml，巨细胞病毒IgM抗体 < 5.00 U/ml；EB病毒DNA 6.61E + 002拷贝/ml；ANA 4.70 IU/ml，抗AMA-M2-3E (BPO)抗体(−)；IgG 21.68 g/L，IgA 2.98 g/L，IgM 1.20 g/L；铜蓝蛋白0.18 g/L；转铁蛋白1.78 g/L；类风湿因子8.73 IU/ml，免疫球蛋白IgM 1.20 g/L，免疫球蛋白IgG 21.68 g/L，κ-免疫球蛋白轻链6.79 g/L，λ-免疫球蛋白轻链6.79 g/L，Gamma 37.58%。腹部彩超未见明显异常。肝穿刺活检：肝细胞水样变性，可见点灶状坏死，汇管区见较多中性粒细胞、淋巴细胞浸润，可见中–重度界面；符合慢性肝炎，G2S2-3 (图2)。治疗上先后予异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸护肝利胆，辅以双歧杆菌乳杆菌三联活菌片调节肠道菌群后，患者食欲恢复、黄疸消退。2024-07-09患者无特殊不适，予办理出院，出院后规律服药，每月复查1次，2024-08-20复查肝酶结果：ALT 46.00 U/L，AST 49.00 U/L，TBIL 18.20 umol/L，治疗方案改为多烯磷脂酰胆碱胶囊。2024-09-04复查提示：ALT 39.00 U/L，AST 47.00 U/L，TBIL 21.00 umol/L，予停用护肝药物并继续每月规律复查，2024-12-07复查提示：ALT 24.00 U/L，AST 28.00 U/L，TBIL 13.20 umol/L，患者肝功能指标已恢复正常。

2. 分析与讨论

人乳头瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)与5%的癌症有关，包括宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和口咽癌，其中，超过95%的宫颈癌与HPV有关[1]。我国HPV感染的总体高危患病率为15.54% [2]，针对HPV的九价HPV疫苗对宫颈癌的预防作用可高达90% [3]。九价HPV疫苗的接种年龄范围为9至45岁，首次发生性行为前为HPV疫苗最佳接种时间[4]。研究表明，九价HPV疫苗不良反应发生率低，通常具有一定的时限性及自愈性，不到0.1%的受试者会因疫苗相关不良事件而停止接种[3]。本案例中患者42岁，已发生性行为，接种年龄虽然在推荐的接种范围内，但并非最佳接种时间。接种后出现乏力、纳差、黄疸等临床表现，追问病史接种期间无服用其他药物，通过完善相关检查，并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎等其他可能疾病后，经药物性肝损伤专业网站(http://www.hepatox.org/rucam)计算得出其RUCAM得分为9分(即非常可能为药物性肝损伤)。

药物性肝损伤(drug-induced live injury, DILI)是指由各类化学药物、传统中药、生物制剂、保健品、天然药、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所引起的肝损伤，已报道的可致肝损伤的药物达1000余种(详情可见LiverTox和HepaTox网站)。此前，已有多名患者接种疫苗(如：COVID-19疫苗、流感病毒疫苗、甲型和乙型肝炎疫苗、SARS-CoV-2疫苗、17D-204黄热病疫苗)后出现DILI的相关报道[5]-[9]，疫苗接种后发生DILI的危险因素尚未阐明，可能风险因素主要包括药物相关风险因素(例如线粒体破坏、高亲脂性、肝胆转运抑制、药物相互作用等)和宿主相关风险因素(例如高龄、女性、肥胖、过量饮酒、怀孕、合并症如2型糖尿病、遗传因素等) [10]-[15]。

根据发病机制，DILI分为内在性DILI和特异质性DILI，内在性DILI是一种可预测且快速发生的肝损伤，具有剂量依赖性，可在动物模型中重现；而特异质性DILI为剂量非依赖性的[14] [16]。目前，有关DILI的具体发病机制尚未完全阐明，可能机制主要包括：1) 免疫介导机制：药物或活性代谢产物可激活先天免疫系统相关细胞，这些细胞通过产生细胞因子、趋化因子和活性氧来促进炎症反应，并诱导适应性免疫，最终介导免疫性肝损伤[16] [17]。2) 胆汁盐输出泵(BSEP)抑制：肝脏转运蛋白功能受损是胆汁淤积的一个关键致病因素，而BSEP是这些转运蛋白中最重要的，其功能受损会导致细胞毒性肝胆汁酸的积聚、氧化应激，并通过凋亡和坏死途径导致细胞死亡[13] [17] [18]。研究表明，BSEP抑制剂与较高的DILI风险相关，尤其是在较高剂量下[12]。3) 线粒体功能障碍：已知有几种特定机制可导致药物诱导的线粒体毒性，例如，某些药物可以通过抑制进入线粒体的长链脂肪酸的形成来直接影响β-氧化，导致肝细胞内甘油三酯的积累，从而导致脂肪变性；一些药物可触发线粒体通透性转换孔不受控制的开放，导致肝细胞大面积凋亡和坏死[12] [14] [18]。4) 反应性代谢物(RM)累积和胆汁淤积：由于大多数代谢发生在肝脏中，因此肝脏是与RM介导的毒性相关的常见组织，有研究表明，一半RM阳性化合物属于最令人关注的DILI风险类别，而无DILI类别中只有9% [12] [17]。5) 溶酶体功能障碍：溶酶体是铁的主要来源，药物对溶酶体的破坏可能导致Fe²⁺释放到细胞质中，最终导致肝细胞死亡[17] [18]。

DILI的临床表现多与其他各种急性、慢性肝病类似，其诊断为排他性诊断，多依赖于详细的病史采集、完整的肝脏生化检查、影像学检查和组织学检查，目前RUCAM是应用最广泛的DILI因果关系评估工具，其中，据R值 = [ALT实测值/ALT正常值上限(ULN)]/(ALP实测值/ALP ULN)，DILI可分为：1)肝细胞损伤型：R ≥ 5，特征为肝细胞受损，出现不同程度的坏死和凋亡，并出现随之而来的肝炎症状和生化改变；2) 胆汁淤积型：R ≤ 2，特征为胆管细胞和成分受损，导致黄疸和瘙痒；3) 混合型：2 < R < 5，伴有或不伴有黄疸，转氨酶AST和/或ALT和ALP升高[15] [19]。此外，根据病程长短，急性DILI可分为急性(<6个月)和慢性(<6个月) [11]；按国际DILI专家工作组标准，其严重程度分为1级至4级(见表1)。综上，本例患者发病起始时R值为8.72，肝脏持续异常 > 6个月且肝脏病理提示慢性肝炎，ALT > 5×ULN，TBIL > 2×ULN，可诊断为：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，慢性，RUCAM9分(极可能)，严重程度2级。

Table 1. DILI grading standard of 2023 edition guide

表1. 2023年版指南DILI分级标准

分级	分级标准		临床症状
	ALT或ALP	TBIL
1级(轻度)	ALT ≥ 5×ULN或ALP ≥ 2×ULN	且TBIL < 2×ULN	-
2级(中度)	ALT ≥ 5×ULN或ALP ≥ 2×ULN	且TBIL ≥ 2×ULN	或有症状性肝炎
3级(重度)	ALT ≥ 5×ULN或ALP ≥ 2×ULN	且TBIL ≥ 2×ULN	或有症状性肝炎且达到下述任1项： ① INR ≥ 1.5 ② 腹水和(或)肝性脑病，病程 < 26周，且无肝硬化 ③ DILI导致的其他器官功能衰竭
4级(致命)	因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存

DILI的基本治疗原则为：1) 及时停用可疑肝损伤药物，并避免再次使用可疑或同类药物[11] [20]。有研究表明，停止使用可疑药物后，80%的DILI患者将在6个月内完全康复[21]。2) 监测肝脏生化指标，评估可疑药物对原发疾病的风险和获益。患有肝细胞损伤和黄疸的DILI患者发生严重肝脏后果的风险最大，并且经常需要住院治疗或进行连续的实验室监测[13] [19] [21]。3) 根据DILI的临床特点和病情严重程度分级选择合适的药物。治疗药物包括保肝药物(N-乙酰半胱氨酸及谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、水飞蓟素)、抗胆汁淤积药物(熊去氧胆酸、S-腺苷甲硫氨酸、考来烯胺)、免疫抑制剂(糖皮质激素)和特异性治疗药物(左旋肉碱、抗凝剂) [11] [20]。但目前对于DILI的药物治疗仍缺乏规范性的指导或指南。4) 对急性肝衰竭或亚急性肝衰竭患者进行人工肝支持治疗和肝移植。急性肝衰竭是指在没有潜在慢性肝病的患者中出现的肝功能改变，伴有黄疸、凝血病(即国际标准化比率 > 1.5)和脑病。大量DILI患者报告死亡率为5%至10%，其中大部分死于急性肝功能衰竭。由于急性肝功能衰竭的自发康复可能性不足30%，因此应尽早将患者转诊至肝脏移植中心[19]-[22]。另有研究表明，发展为急性肝衰的DILI患者移植后5年生存率为70%至80% [23]。在本案例中，由于接种三剂九价HPV疫苗可达到最佳预防效果，且临床医生未能说服患者在首次肝损伤出现时完善相关检查排查药物性肝损，故患者在出现肝损伤症状后选择继续接种疫苗，最终出现肝细胞损伤。由于患者发生肝损严重化甚至肝衰竭的可能性较大，入院后开始进行药物治疗，黄疸消退后出院，并每月复诊监测肝功，随访5个月，现患者肝功能指标已恢复正常。

在DILI的管理中，最关键的一步是及时停止使用可能导致肝损伤的药物。然而，在本案例中，临床医生在初步评估时未能及时怀疑DILI并完善相关检查，致患者未能立即停用致病药物，从而加重肝脏损伤。因此，面对任何新发肝损伤的患者，临床医生应始终牢记，DILI是潜在的病因之一。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。