1. 引言
结核性脑膜脑炎(tuberculous meningoencephalitis, TBM)是由结核分枝杆菌引起的严重神经系统感染，若治疗不及时，可导致严重的神经功能损害甚至死亡[1]。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MT)穿过血脑屏障，分散病灶发展到中枢神经系统。病灶在易感宿主中引发炎症反应并保持静止。随后，在免疫抑制的时刻，病灶破裂诱发结核瘤、细菌性脑炎、脑膜炎或血管病变等。NMOSD是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，主要影响视神经和脊髓，发病机制尚不明确[2]。星形胶质细胞解体导致胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)从组织释放到血液中，有助于多种神经疾病的早期诊断[3]。可作为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)活动性的标志物[4]。TBM症状通常先于NMOSD表现，提示MT在NMOSD体征出现前数周或数月感染肺实质。但TBM与NMOSD之间的病理生理关系尚不明确。在临床中，我们发现1例结核性脑膜脑炎患者同时合并GFAP抗体阳性的NMOSD。这两种疾病的并存给临床诊断和治疗带来了挑战。
2. 病例报告
患者，男性，58岁，入院20天前因受凉后出现枕、颞部头痛，持续头晕，伴视物模糊，饮水呛咳，胸前区闷痛，未予以重视。2023-9-20上述症状加重，出现持续性低热，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。2023-9-25因“间断头晕、头痛1月，加重伴发热、恶心、呕吐1周”入我院新区分院。2023-9-26出现频繁呃逆，约50~60次/分钟，声音短而频，伴腹胀。2023-9-28上述症状加重，转入我院神经内科。夜间持续出现睡眠障碍、胡言乱语、烦躁不安的明显谵妄现象。体温37.7℃，无明显盗汗。双肺叩诊呈浊音，听诊可闻及细湿啰音。患者神志模糊，精神差，烦躁，睡眠觉醒周期障碍，脑膜刺激征阳性，时间、地点和人物定向力、计算力、理解力间断障碍。视物模糊，双眼眶周轻压痛。余未见明显异常。白细胞计数6.5 × 109/L (参考值范围：3.5~9.5 × 109/L)、淋巴细胞计数0.81 × 109/L (参考值范围：1.20~3.50 × 109/L)、血沉14 mm/H (参考值范围：0~15 mm/H)、Na+ 133.30 nmol/L (参考值范围：137~147 nmol/L)。结核分枝杆菌涂片 + 培养：未检出抗酸杆菌。脑脊液检查(见表1)。脊椎MRI示：T7、L1椎体水平脊髓T2可见条片状高信号影，考虑脊髓变性(见图1)。头颅MRI示：右侧基底节区急性期腔梗灶；右侧颞叶慢性期梗死灶。胸部CT示：双肺弥漫多发结节，多考虑肺结核；双肺炎症，背侧显著。血清、脑脊液中枢神经系统脱髓鞘病抗体检测提示：GFAP抗体(+) 1:32 (见图2)。
2023-9-25给予注射用头孢唑肟钠抗感染后体温降至37.5℃。给予抗结核四联疗法、甲磺酸倍他司汀、注射用艾司奥美拉唑钠对症治疗。2023-9-28转科后继续给予上述抗结核治疗，加甘露醇注射液降颅内压治疗。先后给予左氧氟沙星静滴、莫西沙星抗感染。患者体温持续波动，以午后低热为主。2023-9-30给予地塞米松磷酸钠注射液(减量5 mg/5日)、连续5日人免疫球蛋白。顽固性呃逆持续约1周后消失，谵妄较前减轻。转入我科后持续检测血钠(图3)及出入量(见表2)，给予浓氯化钠注射液补钠，效果欠佳。2023-10-08内分泌科会诊考虑抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of ADH, SIADH)，适当限水，给予患者托伐普坦对症支持治疗，血钠水平缓慢恢复。复查脑脊液各数值较前有所下降(见表1)，抗结核治疗有效。2023-10-17复查白细胞计数6.6 × 109/L (参考值范围：3.5~9.5 × 109/L)、淋巴细胞计数0.59 × 109/L (参考值范围：1.20~3.50 × 109/L)、C-反应蛋白10.20 mg/l (正常参考值：<10.00 mg/l)。脊椎MRI示：T6椎体上缘、T7椎体前缘见斑点状短T1长T2信号；L3、L4椎体内见小片状短T1稍长T2信号。胸部CT示：双肺弥漫多发结节，多考虑肺结核；双肺炎症，较前双肺下叶渗出略吸收。肺部感染病灶明显吸收，感染好转。脑脊液(见表1)，各数值较前有所下降。血钠(见图2)已恢复正常，嘱患者出院。
1月后随访，患者家属诉患者神志清楚，精神症状消失，大便恢复正常，仍存尿潴留。2023-12-01复查脑脊液检查：脑脊液总蛋白：1.70 g/L (参考值范围：0.15~0.45 g/L)，胸部CT示：炎症较前无明显变化。现于当地康复医院行康复治疗，给予抗结核四联用药方案，疗效佳。
Figure 1. The morphology of the spinal cord at the cervical 7 (C7) and lumbar 1 (L1) vertebral levels appeared normal and clear high signal stripes were visible on T2-weighted images (T2W1)
图1. 颈椎第7节(C7)和腰椎第1节(L1)脊髓形态正常。其内可见条片状T2加权图像(T2W1)高信号影
Figure 2. Antibody tests for demyelinating diseases of the central nervous system (the color should be used for this figures in print)
图2. 中枢神经系统脱髓鞘疾病的抗体检测
Figure 3. Trends in blood sodium (normal reference value: 137~147 nmol/L)
图3. 血钠变化趋势(参考值范围：137~147 nmol/L)
Table 1. Cerebrospinal fluid test
表1. 脑脊液检查(CSF)
日期 |
颜色 |
压力 (mmH2O) |
白细胞 (/mm3) |
淋巴细胞 (%) |
脑脊液
总蛋白 (g/L) |
脑脊液糖 (nmol/L) |
脑脊液氯 (nmol/L) |
腺苷脱氨酶 (U/L) |
(参考值) |
无色透明 |
80~180 |
0 |
0 |
0.15~0.45 |
2.8~4.5 |
118.0~132.0 |
<5 |
09-27 |
淡黄色 |
200 |
1062 |
96 |
4.46 |
4.42 |
103.90 |
18.00 |
10-08 |
淡黄色 |
90 |
153 |
80 |
3.72 |
3.81 |
107.67 |
7.66 |
10-16 |
淡黄色 |
80 |
69 |
95 |
3.68 |
3.42 |
105.85 |
6.48 |
Table 2. 24-hour access (The normal range for both fluid outflow and inflow in adults is 2000 to 2500 mL)
表2. 24小时出入量(成年人液体出量和入量的正常范围均为2000~2500 mL)
日期 (9月~10月) |
24小时总入量 (ml) |
24小时总出量 (ml) |
差值 (ml) |
29 |
2909 |
1900 |
1009 |
30 |
2092 |
2850 |
−758 |
01 |
3574 |
3200 |
374 |
02 |
3370 |
3300 |
70 |
03 |
2750 |
1950 |
800 |
04 |
2700 |
2000 |
600 |
05 |
3200 |
2520 |
680 |
06 |
3650 |
3850 |
−200 |
07 |
3271 |
2950 |
321 |
08 |
3050 |
3810 |
−760 |
09 |
3537 |
3050 |
487 |
10 |
3040 |
3700 |
−660 |
11 |
2700 |
2000 |
700 |
12 |
1750 |
2250 |
−500 |
13 |
1695 |
1250 |
445 |
14 |
1700 |
2000 |
−300 |
15 |
1750 |
2250 |
−500 |
16 |
1800 |
1900 |
−100 |
17 |
1350 |
1800 |
−400 |
18 |
1400 |
1250 |
150 |
3. 讨论
本例患者表现为中枢神经系统感染：发热、头痛、恶心呕吐、顽固性呃逆等症状，伴脑脊液结核特征性改变、抗结核药物治疗有效，根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[5]诊断为TBM。且该患者伴有顽固性低钠血症，考虑TBM引起的SIADH [6]。低钠血症越严重，矫正时间越长，会影响TBM预后[7]。AQP4抗体、MOG抗体、GFAP抗体是诊断NMOSD的重要依据。AQP4抗体具有明确的致病性，MOG抗体的致病性仍需深入研究，GFAP抗体有助于早期复发检测和长期治疗决定[8]。本例患者具有视神经损害症状，同时伴有表现为恶心、呕吐、顽固性呃逆的极后区综合征，脑脊液及血液检查提示GFAP抗体阳性，影像学检查见条片状高信号影，提示合并NMOSD。
在诊疗过程中，我们发现这两种疾病的并存给疾病诊断和治疗带来了困难。有研究表明，人类AQP4与MT和支原体具有同源表位，这可以进一步使淋巴细胞对AQP4等自身蛋白敏感[9]，其机制可能是MT表面抗原触发了攻击AQP4的交叉反应抗体。Ren Z等人提出了一种由MT引起的感染诱导交叉反应的机制，MT可诱导淋巴细胞对自身蛋白(如AQP4)致敏。随后，自反应性淋巴细胞进入中枢神经系统可损害免疫耐受性，从而产生星形胶质细胞损伤[10]。因此活动性结核患者出现急性神经障碍时需考虑NMOSD，对活动性结核患者应行AQP4-Ab血清学检测。有研究发现，在包括自身神经胶质纤维酸性蛋白星形细胞病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病和AQP4抗体阳性视神经脊髓炎的自身免疫性中枢神经系统炎症性疾病中，最初常以类似颅内感染的症状出现，在鉴别诊断时，临床医生应考虑这些自身免疫性中枢神经系统炎症疾病伪装成颅内感染的可能性[11]。也有报道表明，脑膜炎可能是NMOSD阴性患者的复发表现，需要更仔细的评估[12]。
在诊断中，我们发现自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(GFAP-A)也存在延髓极后区综合征、抗GFAP抗体阳性[13]。但NMOSD的肢体残疾程度较GFAP-A更为严重[11]，且GFAP-A临床早期识别较困难，易误诊为结核性脑膜脑炎[14]。检测脑脊液或血清中的抗GFAP抗体和结核感染的直接征象是诊断自身免疫性GFAP星形细胞病变的主要方法[15]。在治疗中，NMOSD患者使用的免疫抑制剂可导致结核病传播，这对于长期治疗尤其重要。因为长期使用高剂量类固醇会增加MT感染或再激活的风险[16]。结核患者使用抗结核治疗可使激素耐受性NMO患者受益，可使NMO疾病的活动减少和进展停止，并促进神经功能缺陷的恢复，这也提示MT感染与NMO密切相关。
但是，在已有的研究中未有明确结果显示TBM与NMOSD之间明确的相关性，目前相关研究的临床数据不足以确定TBM和NMOSD之间的确切联系。对于抗AQP4-Ab阴性与结核病相关的长节段横贯性脊髓炎或视力改变的诊断与治疗值得进一步探讨。
4. 结论
本例患者于入院前反复头痛不适，患者及家属均未给予重视，且符合TBM及NMOSD的诊断标准，因此考虑TBM合并NMOSD。通过综合运用多种辅助检查手段、采取多种治疗方案后患者病情好转，该诊治经过提示我们在临床实践中应加强对TBM合并GFAP阳性的NMOSD患者的关注，对疑似病例应尽早进行相关检查以明确诊断。也提示MT感染可伴随或与NMOSD相关，特别是在高负担环境中。此外，针对这类合并症患者，制定个性化的治疗方案至关重要，有助于提高治疗效果并改善患者的生活质量。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
基金项目
甘肃省自然科学基金项目(编号：22JR5RA679)；甘肃省人民医院科技平台创新项目(编号：ZX-62000001-2021-210)；甘肃省人民医院院内项目(编号：ZX-62000001-2022-169)。
NOTES
*通讯作者。