摘要: 先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)是因肾上腺皮质类固醇激素合成过程中酶的缺陷而引起的一组疾病，为常染色体隐性遗传性疾病，临床以21-羟化酶缺乏症最常见。生理情况下，肾上腺皮质利用胆固醇合成皮质醇、醛固酮及睾酮，该过程需要多个酶的参与，如基因突变而导致某个酶的缺陷，则会引起不同程度的皮质激素减少而前体物质堆积。当皮质醇合成减少时，其对腺垂体的抑制作用减弱、ACTH分泌过多，后者刺激肾上腺皮质增生。临床表现取决于酶缺陷的种类及程度。若酶完全缺乏则相应激素分泌绝对不足，不及时治疗可导致死亡。若酶缺乏不完全，肾上腺仍能合成一定量的皮质激素，首发症状可在15岁以后出现，称为晚发型。先天性肾上腺皮质增生常因下列酶缺乏所致：21-羟化酶(P450c21)、11
β-羟化酶(P450c11)、3
β-羟类固醇脱氢酶(3
β-HSD)、17
α-羟化酶(P450c17)、胆固醇侧链裂解酶(P450 choles-terol side-chain cleavage enzyme, P450scc)及类固醇合成快速调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein, StAR)。近年来临床对CAH的认知度逐渐提高，本文就笔者在临床中遇到的一例晚发型先天性肾上腺皮质增生症(11-
β羟化酶缺乏)患者，该型较为少见，所以为了加深临床对于11-
β羟化酶缺乏的晚发型先天性肾上腺皮质增生症的了解，笔者对病例进行回顾性分析并进行相关文献复习，旨在为临床工作者提供相关诊断经验，提高临床医生对于CAH的认知水平与了解。
Abstract: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of diseases caused by defects in enzymes during the process of adrenal cortex steroid hormone synthesis, which is an autosomal recessive genetic disorder. Clinically, deficiency of 21-hydroxylase is the most common. Physiologically, the adrenal cortex uses cholesterol to synthesize cortisol, aldosterone, and testosterone, a process that requires the involvement of multiple enzymes. If a gene mutation leads to a defect in a certain enzyme, it will result in varying degrees of reduced corticosteroid levels and accumulation of precursor substances. When cortisol synthesis decreases, its inhibitory effect on the pituitary gland weakens, leading to excessive ACTH secretion, which in turn stimulates the adrenal cortex hypertrophy. Clinical manifestations depend on the type and severity of the enzyme defect. If an enzyme is completely lacking, the corresponding hormone secretion is absolutely insufficient, and untreated cases can lead to death. If the enzyme is lacking incomplete, the adrenal glands can still produce a certain amount of cortical hormones, and the first symptoms may appear after the age of 15, known as late-onset. Congenital adrenal hyperplasia is often caused by deficiencies in the following enzymes: 21-hydroxylase (P450c21), 11β-hydroxylase (P450c11), 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD), 17α-hydroxylase (P450c17), cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc), and steroidogenic acute regulatory protein (StAR). In recent years, the clinical awareness of CAH has gradually increased. In this paper, the author encountered a case of late onset congenital adrenal hyperplasia(11-B hydroxylase deficiency) in the clinic, this type is relatively rare, so in order to deepen the clinical understanding of 11-B hydroxylase deficiency of late onset congenital adrenal hyperplasia, the author carried out a retrospective analysis of the cases and reviewed the relevant literature, in order to provide clinical workers with information related to the diagnosis experience, improve the cognition level and understanding of clinicians for CAH.
1. 引言
11β-羟化酶缺乏症(11β-hydroxylase deficiency)占所有CAH的7%，是CAH的第2位病因[1] [2]，由编码该酶的CYP11B1基因突变引起，该基因位于第8号染色体上(8q21)，突变可发生于全部9个外显子上[3]，导致11β-羟化酶活性的丧失，少数病例表现为轻度活性缺失。因11β-羟化酶缺乏，11-去氧皮质酮及11-去氧皮质醇增多，皮质醇、醛固酮减少，ACTH增加，雄激素增多，临床上表现为：女性患者出现多毛等男性化表现，但仍有正常的月经；慢性肾上腺皮质功能减退的表现；因ACTH增多，皮肤黏膜色素沉着；因去氧皮质酮及去氧皮质醇具有潴钠、增加血容量、排钾作用，故导致高血压、低血钾并抑制血浆肾素活性，高血压是该类型区别于21-羟化酶缺乏症的特征；因11-去氧皮质醇在肝脏代谢形成四氢化合物S，其C17及侧链有二羟丙酮结构，故尿17-羟类固醇增多；因17-羟孕酮在肝内形成孕三醇随尿排出，尿孕三醇增多。糖皮质激素治疗可抑制ACTH过高分泌和去氧皮质酮积聚，使高血压下降。与21-羟化酶缺乏症相比，治疗所需的糖皮质激素的剂量大，部分病例需要同时使用抗高血压药物。
2. 临床资料
2.1. 一般资料
患者，男，31岁，因“口干十余年，下肢疼痛伴乏力2月。”入院，患者10余年前无明显诱因出现口干，每日饮水量约3~4 L，伴尿量增加，无尿频、尿急，无泡沫尿，无明显体重下降，未予重视。2月前患者无明显诱因出现双下肢持续性酸痛，右侧为甚，伴双侧对称性乏力，外院就诊，查电解质示：K 2.69 mmol/L，Na 138.82 mmol/L，Cl 102.88 mmol/L，Ca 2.19 mmol/L，CO2 29.46 mmol/L，住院期间多次出现低钾血症，予补钾、护胃、理疗等治疗后出院。2天前患者再次出现双下肢乏力，至当地医院查血K 2.89 mmol/L，CO2 29.51 mmol/L，醛固酮82.091 pg/ml，皮质醇1.786 ug/dl，肾素0.288 pg/ml，促肾上腺皮质激素287.019 pg/ml，予氯化钾静滴后症状好转。现患者为明确病因，遂至我院门诊就诊，门诊拟“低钾血症”收入我科，至此次起病以来，睡眠、精神、食纳一般，小便如前所述，大便如常，近2月体重下降约4 Kg。既往史：腰椎间盘突出(L5/S1)病史2月，慢性浅表性胃炎2月，慢性荨麻疹病史2月，否认高血压、冠心病、糖尿病及其他病史。个人史、婚育史及家族病史：无特殊。
查体：T：36.5℃，P：85次/分，R：16次/分，BP：132/80 mmHg，身高160 cm，体重63.8 kg，BMI 24.92 Kg/m2，上部长83 cm，下部长77 cm，腰围68 cm，臀围87 cm，无满月脸及多血质外貌，皮肤颜色加深，可见腋毛、阴毛茂盛，心肺腹查体未见明显异常。四肢正常，肌力肌张力正常。
2.2. 检查
2.2.1. 化验室指标
血气生化组合(2023-05-10)：pH 7.396，实际碳酸氢盐26.3 mmol/L，氯离子103 mmol/L，钾离子2.91 mmol/L，钠离子140.5 mmol/L，CO2 27.7 mmol/L。
生化八项(2023-05-10): 钾(K) 2.97 mmol/L，钠(Na) 140.6 mmol/L，氯(Cl) 102.5 mmol/L，钙(CA) 2.25 mmol/L，渗透压(OSM) 291 mosm，总二氧化碳(CO2) 29.9 mmol/L，肌酐(CREA) 45.2 umol/L，肾小球滤过率144.1 ml/min/1.73m2，葡萄糖(GLU) 4.59 mmol/L。
生化全套(2023-05-11)：钙(CA) 2.11 mmol/L，氯(Cl) 106.7 mmol/L，总二氧化碳(CO2) 26.0 mmol/L，葡萄糖(GLU) 4.99 mmol/L，钾(K) 2.98 mmol/L，钠(Na) 145.0 mmol/L，尿酸(URIC) 230.0 umol/L，总胆固醇2.7 mmol/L。
血常规、风湿组套、甲功、尿常规、粪便常规：未见明显异常。
性激素六项(2023-05-11)：孕酮2.60 ng/mL↑，泌乳素29.73 ng/mL↑，雌二醇30.14 pg/ml，睾酮3.10 ng/mL。
皮质醇、ACTH昼夜节律(2023-05-11) (见表1)。
Table 1. Cortisol and ACTH diurnal rhythm
表1. 皮质醇、ACTH昼夜节律
|
8 h |
16 h |
24 h |
皮质醇 |
334.89 nmol/L |
165.48 nmol/L |
43.15 nmol/L |
ACTH |
309.8 pg/ml ↑ |
104.9 pg/ml ↑ |
27.85 pg/ml |
尿生化24小时尿(2023-05-11)：钙(CA) 2.48 mmol/L，氯(Cl) 20.2 mmol/L，肌酐(CREA) 5512 umol/L，葡萄糖(GLU) 0.10 mmol/L，钾(K) 7.50 mmol/L，钠(Na) 6.9 mmol/L，渗透压(OSM) 46 mosm，尿素(UREA) 64.07 mmol/L，镁(MG) 1.34 mmol/L，磷(P) 7.31 mmol/L。
尿生化24小时尿(2023-05-12)：钙(CA) 2.57 mmol/L，氯(Cl) 56.0 mmol/L，肌酐(CREA) 4032 umol/L，葡萄糖(GLU) 0.12 mmol/L，钾(K) 11.83 mmol/L，钠(Na) 46.5 mmol/L，尿量2400 ml，渗透压(OSM) 121 mosm，尿素(UREA) 52.27 mmol/L，镁(MG) 1.18 mmol/L，磷(P) 5.07 mmol/L。
24小时尿游离皮质醇测定(2023-05-11)：尿游离皮质醇1060.368 nmol/24hr。
24小时尿游离皮质醇测定(2023-05-13)：皮质醇756.14 nmol/L，尿游离皮质醇1814.736 nmol/24hr。
高血压五项(2023-05-11) (卧位)：Ang I (37℃) 1.08 ng/ml，Ang I (4℃) 0.42 ng/ml，肾素活性 0.66 ng/ml/hr，Ang II 74.12 pg/ml，醛固酮 54.34 pg/ml，醛固酮/肾素活性比值8.23。
高血压五项(2023-05-11) (立位)：Ang I (37℃) 1.04 ng/ml，Ang I (4℃) 0.43 ng/ml，肾素活性 0.61 ng/ml/hr，Ang II 78.97 pg/ml，醛固酮59.08 pg/ml，醛固酮/肾素活性比值9.69。
小剂量、大剂量地塞米松实验(见表2)。
Table 2. Experimental studies of low-dose and high-dose prednisone
表2. 小剂量、大剂量地塞米松实验
|
小剂量地米实验8时(05-13) |
大剂量地米实验8时(05-14) |
皮质醇 |
25.79 nmol/l |
18.96 nmol/l |
ACTH |
7.387 pg/ml |
4.529 pg/ml |
电解质(2023-05-15)：钾(K) 3.56 mmol/L，钠(Na) 144.3 mmol/L，氯(Cl) 102.8 mmol/L，钙(CA) 2.18 mmol/L。
CAH相关激素(2023-05-13)：17-羟孕酮11.09 nmol/L，雄烯二酮58.92 nmol/L，21-脱氧皮质醇 < 0.13 nmol/L，皮质醇154.39 nmol/L，11-脱氧皮质醇 > 240.0 nmol/L (见图1、图2)。
Figure 1. Congenital adrenal hyperplasia-related hormone test results
图1. CAH相关激素检验结果
Figure 2. Congenital Adrenal Hyperplasia-related hormone test results
图2. CAH相关激素检验结果
2.2.2. 影像
常规心电图(2023-05-11)：1、窦性心律2、左心室高电压3、T波改变。
DR胸部正侧位片(2023-05-11)：心、肺、膈未见异常。
肾动脉CTA (2023-05-10)：肾动脉CTA未见明显异常；双侧肾上腺体积稍大，考虑增生可能，请结合临床；胆囊小憩室；副脾。
彩超心脏 + 心功能组套(2023-05-12)：心内结构未见异常。主动脉瓣返流(极轻)。
彩超肝胆胰脾(2023-05-12)：肝胆脾胰未见异常。脾大小正常，脾门区低回声团考虑副脾。
垂体MR平扫 + 动态增强MR扫描(2023-05-13)：垂体少许异常信号，病灶大小约0.2 cm × 0.3 cm × 0.2 cm，微腺瘤(中央稍偏后侧)需考虑，请结合临床，注意复查。
24 h动态血压(2023-05-12)：收缩压范围114~158 mmHg，≥140 mmHg 25次，占69.4%。舒张压范围64~102 mmHg，≥90 mmHg 23次，占63.9%，≥100 mmHg 6次，占16.7%。诊断意见：中度高血压。
2.3. 诊断
先天性肾上腺皮质增生症(11-β羟化酶缺乏：晚发型)。
2.4. 治疗
患者入院后予口服、静脉补钾等纠正电解质处理，复查血钾水平，稍增高，但未能达到正常水平，后经全科疑难病例讨论后，临床诊断为晚发型先天性肾上腺皮质增生症(11-β羟化酶缺乏)，予纠正电解质紊乱、补充糖皮质激素(醋酸地塞米松)，治疗后患者血钾恢复正常水平。
2.5. 随访及转归
出院后继续服用醋酸泼尼松片，电话随访患者血钾正常，血压恢复正常标准。
3. 讨论
本例患者初起症状为口干，每日饮水量约3~4 L，伴尿量增加，后患者逐渐出现双下肢持续性酸痛，伴双侧对称性乏力，外院诊断低钾血症，病因不明，住院期间多次出现低钾，予补钾等对症处理症状反复。患者我院入院时低钾血症、ACTH升高2月，无周期性麻痹症状，考虑为慢性低钾，患者血钾 < 3.5 mmol/L，尿钾 > 2.8 mmol/L，考虑为肾性低钾，可见于醛固酮增多，但患者低肾素，醛固酮水平不高，可排除；此外，患者使用地塞米松后血钾正常，血压恢复正常，可见于：1) 地塞米松依赖的醛固酮增多。2) CAH，可使用地塞米松治疗，观察血钾、ACTH水平，若血钾升高、ACTH下降，可支持诊断。ACTH升高可能为垂体微腺瘤导致的ACTH依赖的库欣综合征，但患者无典型库欣症状，皮质醇水平不高，可排除；患者血压升高，肾性失钾，目前可用先天性肾上腺皮质增生症解释，其中17α-羟化酶缺乏表现为血压升高，女性无性发育，男性假两性畸形；21-羟化酶缺乏表现为失盐型和皮质醇减退型，且血压不高；18-羟化酶缺乏表现为醛固酮水平低下，高血钾症。综合以上考虑，诊断为11β-羟化酶缺乏，因为11皮质酮升高导致的水钠潴留，血压升高，对醛固酮抑制及对肾素的抑制，符合患者目前相对皮质醇降低，醛固酮低下表现，符合临床诊断。且患者雄激素中间产物升高，伴有阴毛生长旺盛，考虑晚发型CAH。且患者补充糖皮质激素(醋酸地塞米松)后血钾正常，血压恢复正常，诊断晚发型先天性肾上腺皮质增生症(11-β羟化酶缺乏)基本明确。
此外，人类CYP11B有两种同工酶，它们分别是合成皮质醇和醛固酮所必需的，即CYP11B1和CYP11B2。CYP11B1基因突变会导致11β-羟化酶(11β-OHase)出现缺陷，导致11-脱氧皮质酮(DOC)向皮质酮的转化减少，11-脱氧皮质醇向皮质醇的转化减少，皮质醇负反馈会导致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加，使肾上腺皮质增生，11β-OHase阻滞附近类固醇中间体的合成和分泌增加，包括11-脱氧皮质醇和DOC，以及上游前体[4]，例如17α-羟基孕酮(17-OHP)和Δ4-雄烯二酮(Δ4-A)，后者是17-OHP转化为Δ4的产物。而CYP11B2不仅将DOC 11β-羟基化为皮质酮，而且在醛固酮生产所需的后续步骤中充当18-羟化酶和18-氧化酶，11β-羟化酶出现缺陷时DOC积累过量，该代谢物具有盐皮质激素特征，肾素血管紧张素系统不会被激活，这导致CYP11B2合成减少，从而导致醛固酮产量减少[5]。
自1991年White等人首次报告了11β-OHD的分子遗传机制以来，陆续有新变异的报道。现ClinVar数据库中，已经报告并记录了包括剪切位点变异、错义/无义、缺失、插入和复杂重排在内的200多种CYP11B1罕见变异。11β-OHD患者的临床表型具有高度异质性，各种CYP11B1变异对于酶活性的损害程度暂无清楚的分析统计，CYP11B1基因突变引起酶蛋白的结构和功能异常，暂可分为经典型和非经典型两类[6]。经典11β-OHD可见雄激素过多，高雄激素血症的特征可能在从婴儿期到成年早期的任何年龄被发现，男孩和女孩过早且不适当的第二性征，阴茎/阴蒂进行性增大，腋毛和面部毛发的外观，粉刺，声音变低沉，以及骨骼的快速生长[7]。如果不进行治疗，骨骺过早成熟会导致成年身材矮小[8]。尽管醛固酮生成失败，DOC (体内效力较弱的盐皮质激素)生成过多，仍会导致盐潴留和高血压。高血压与生化值的相关性各不相同，一些严重男性化的女性血压正常，而轻度男性化的患者可能会出现严重的高血压，导致致命的血管意外[9]。少数患者会因盐皮质激素活性过多而出现低钾血症，且与血压无关[10]。钾缺乏与钠潴留同时发生，钠潴留使肾素产生受到抑制。而非经典11β-OHD在出生时外生殖器正常，但儿童期周围性性早熟，或青春期/成年期轻度雄激素过多症的其他迹象，如痤疮、多毛症和/或少经闭经[11]。临床表现可能与多囊卵巢综合征(PCOS)相似，患者可能会被诊断为PCOS [12] [13]。
治疗方面，糖皮质激素替代。糖皮质激素可以替代缺乏的皮质醇，防止男性化，优化生长并保护潜在的生育能力，同时改善高血压、低钾血症症状。提示剂量不足包括持续高血压、PRA抑制、脱氧皮质酮或11-脱氧皮质醇升高。过量使用糖皮质激素则会产生库欣样特征和生长迟缓，并抑制骨骺成熟。对于长期服用糖皮质激素的人来说，在压力(如手术或严重疾病)时应增加类固醇补充[14]，同时中途停止糖皮质激素治疗会增加肾上腺危机的风险[15]。治疗应通过定期评估线性生长、寻找骨龄进展(高于实足年龄2 SD或更多)以及测量雄激素前体(如4-雄烯二酮)来监测。氢化可的松是儿童的首选，口服氢化可的松最常用于维持治疗，因为它与内源性糖皮质激素皮质醇相同。如果骨骺成熟完成，治疗方案可改为长效药物，如强的松或地塞米松。对于血压控制不佳及诊断前患有长期高血压的患者，可能需要额外辅助抗高血压治疗[16]。而生殖器模糊的外生殖器重建手术应由经验丰富的外科医生进行，同时，心理社会支持应考虑在内[17]。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。