支气管动脉化疗栓塞术在肺癌咯血中的应用进展

Progress in the Application of Bronchial Artery Chemoembolization in Hemoptysis of Lung Cancer

摘要: 肺癌的发病率逐年上升，已成为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。咯血是肺癌患者常见且危及生命的严重并发症，严重影响患者的生活质量和预后。对于大咯血的肺癌患者，内科常规治疗往往疗效不佳，外科手术的创伤较大且并发症多，而支气管动脉化疗栓塞术(BACE)作为一种有效的局部微创治疗手段，广泛应用于肺癌咯血患者。目前支气管动脉化疗栓塞术已较为成熟，治疗肺癌咯血安全有效，本文对支气管动脉化疗栓塞术在肺癌咯血治疗中的应用进行综述，论述最新的治疗进展，为临床实践提供参考。

Abstract: The incidence of lung cancer is increasing year by year and has become one of the most lethal malignant tumors worldwide. Hemoptysis is a common and life-threatening complication in lung cancer patients, which seriously affects their quality of life and prognosis. For patients with hemoptysis, conventional medical treatment is often ineffective, and surgery is more traumatic and has many complications. As an effective local minimally invasive treatment, bronchial artery chemoembolization (BACE) is widely used in patients with hemoptysis of lung cancer. At present, bronchial artery chemoembolization has become more mature, safe and effective in the treatment of hemoptysis in lung cancer. This article reviews the application of bronchial artery chemoembolization in the treatment of hemoptysis in lung cancer, discusses the latest therapeutic advances, and provides references for clinical practice.

1. 引言

肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤的首位，是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一[1] [2]。肺癌常见的症状有咳嗽、咳痰、痰中带血、咯血、胸痛等[3]，大咯血是晚期肺癌患者的主要死因之一[4]。大咯血起病急、病情进展快，大幅增加患者的死亡风险，因此及时有效的治疗肺癌咯血非常重要[5]。目前肺癌咯血的治疗手段主要有内科药物治疗、外科手术、介入治疗及放疗等。支气管动脉栓塞术(Bronchial artery embolization, BAE)能够迅速止血，而且创伤小、恢复快，因此广泛应用于咯血患者[6]。然而单纯支气管动脉栓塞术治疗肺癌咯血的复发率较高，可能与肺癌的进展有关，联合支气管动脉灌注化疗(Bronchial artery infusion chemotherapy, BAI)可以延缓肿瘤的进展，支气管动脉化疗栓塞术(Bronchial artery chemoembolization, BACE)应运而生，其作为一种有效的局部微创治疗手段，治疗咯血的有效率超过80% [7]，对于控制肺癌患者的咯血症状具有重要意义[8]，目前支气管动脉化疗栓塞术已较为成熟，但其技术细节仍需进一步总结，本文从支气管动脉化疗栓塞术在肺癌咯血治疗中的应用进行综述。

2. BACE治疗肺癌咯血的发展历史

BACE的发展始于1964年，Viamonte等[9]首次报告了经股动脉入路进行支气管动脉造影的研究。随后，Kahn等[10]在1965年发现经支气管动脉灌注甲氨蝶呤可使肿瘤缩小。Remy等[11]在1973年使用支气管动脉栓塞技术成功治疗咯血。随着进一步研究，有结果表明支气管动脉栓塞术治疗咯血的临床疗效优于保守治疗[12]。肺癌患者的咯血可能危及生命，为控制肺癌咯血，一些学者对BACE治疗肺癌咯血进行了研究，这些研究取得了较为满意的治疗效果[12]-[14]，让其安全性及有效性有了科学的证据，并为临床治疗方案的选择提供参考，使得BACE的在肺癌咯血中的应用逐渐成熟，同时经过介入技术的不断完善，目前BACE已广泛应用于临床。林川等[15]评估BACE对晚期肺癌患者的疗效及对其NLR、HIF-1α及VEGF等指标的影响，发现BACE能显著改善预后，降低相关指标水平。据报道[16]载药微球BACE比传统BACE的疗效和安全性更高。Zhu J等[17]学者使用BACE联合阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌，结果显示观察组和对照组的1年生存率分别为76.19%和46.15%。此外，约30%的肺癌患者在临床病程中会出现咯血，其中10%的患者会出现大咯血，肺癌引起的咯血已被证实是支气管动脉栓塞术的良好指征，临床成功率超过80% [16]。

3. 肺癌咯血的发生机制

肺癌患者的咯血涉及多种病理生理机制，主要包括肿瘤侵犯血管、肿瘤内部和周围的新生血管生成、肿瘤外层脱落、肿瘤内坏死、炎症反应、咳嗽反射、医疗操作或治疗引起的出血[18]。在慢性病理生理影响下，肿瘤分泌促血管生成相关因子增多，如血管内皮生长因子、转化生长因子、表皮生长因子等，这些促血管生成的因素促进了肿瘤微血管的形成和血管重塑，增生的血管又为肿瘤组织提供快速增殖所需的氧气与营养物质，促进肿瘤进展[19]。研究表明支气管动脉在慢性炎症等的刺激下形成新生血管，这些新生的血管位于肌纤维内，肌纤维因各种刺激而收缩造成血管的迂曲、破裂，从而增加出血的风险。另一方面，这些新生血管发育不完善，血管壁菲薄而且顺应性差，容易发生破裂出血和形成假性动脉瘤[20] [21]。随着影像学技术的发展，数字减影血管造影发现肺癌患者的支气管动脉异常增粗，血管迂曲、紊乱，而肺动脉因为不参与肿瘤供血，往往正常、变小或闭塞，肿瘤组织及周围血管明显增多[22]。肺癌患者由于血管条件差，长期持续的咳嗽也会造成血管结构破坏，更加重肺癌患者的咳血。肺癌的部分治疗也是影响病人咯血的因素之一，如某些抗肿瘤血管生成的靶向药物(如贝伐珠单抗)也可能导致咯血[23] [24]，因为此类药物抑制内皮细胞增殖，导致血管完整性受损，并使周围组织结构异常、血管结构失去支撑。肺癌患者在多种因素作用下最终导致了咯血。

4. BACE治疗肺癌咯血的基础

任何肿瘤的生长均离不开氧气和营养物质，这些物质的获取主要是通过肿瘤的供血动脉[25]。肺是一个受双重血液供应的脏器，肺癌细胞多浸润支气管腔内或周围[26]。肺的双重血液供应主要来自于肺循环和支气管循环。肺循环由肺动脉及其分支、肺毛细血管和肺静脉组成，肺循环的主要功能是进行气体交换，即氧气从肺泡进入血液，而二氧化碳从血液进入肺泡。因此也被称为肺的功能血管。支气管循环包括支气管动脉和支气管静脉，主要功能是供应支气管壁、肺泡壁和肺组织的血液，为肺组织提供营养，也被称为肺的营养血管。研究者行肺癌患者支气管动脉与肺动脉造影研究，支气管动脉造影可见肿瘤血管、肿瘤染色等典型表现，大量研究证实支气管动脉是肺癌的主要供血动脉[27]-[32]。肺癌主要由支气管动脉供血，因此为肺癌的BACE提供了理论基础[33]。

5. BACE治疗肺癌咯血的优势

5.1. 快速有效止血

急性大咯血是临床的急危重症，如果治疗不及时，患者的死亡风险很高，降低咯血患者病死率的关键是快速有效的止血。BACE直接栓塞目标血管，能够迅速控制出血，治疗急性咯血有明显的优越性[34]。支气管循环是来自体循环的高压系统，大部分严重咯血是由支气管动脉出血所致[35]，因此BACE也是控制大量咯血的重要手段。咯血患者主要死因是窒息，BACE快速找到责任血管，能减少患者因咯血导致的窒息风险，为进一步治疗争取时间。中晚期肺癌患者癌组织侵蚀大血管可引起大咯血，研究表明BACE是治疗肺癌患者合并难治性咯血的首选，对于肺癌患者的恶性咯血取得较好的疗效[16]。针对内科治疗无效的患者或其他病因引起的顽固性的咯血或也可以通过支气管动脉栓塞快速止血。研究结果显示，经血管介入治疗在控制咯血方面非常有效，2年和5年无复发率分别为81.4%和73.8% [36]。

5.2. 高效性

治疗咯血的第一目标是控制咯血和保持呼吸道通畅，第二目标是治疗原发病，BACE快速止血的同时也可以治疗肺癌，可谓是一举两得。支气管动脉为肺的滋养动脉，是抗癌药物进入肿瘤的最佳途径，经支气管动脉灌注化疗可使药物直接进入肿瘤组织，药物与血浆接触时间短，减少药物与血红蛋白结合，从而增加游离药物浓度[37]，提高治疗效果。同时经支气管动脉灌注化疗可使药物直接进入肿瘤组织，有效地提高肿瘤局部的药物浓度，高浓度的抗癌药物不但能阻止肿瘤细胞的DNA合成，而且产生细胞毒性作用进一步破坏肿瘤细胞，使疗效较一般静脉化疗提高数倍[38]。BACE通过栓塞支气管动脉能快速止血，同时通过直接将化疗药物和栓塞剂输送到肿瘤供血动脉，实现了局部药物浓度的显著提高，从而增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。另一方面，栓塞剂的使用有效阻断了肿瘤的血供，进一步抑制了肿瘤的生长。研究表明支气管动脉介入栓塞序贯灌注化疗对晚期NSCLS患者的疗效更为显著，同时可降低肿瘤相关指标水平及化疗相关并发症发生率，最终改善其预后[15]。BACE能提高药物在肿瘤部位的浓度，增强杀伤肿瘤细胞效果，达到显著缩小肿瘤大小的目的，延长患者的生存时间，提高生活质量。

5.3. 低毒性

Jin等[39]研究发现BACE可改善中晚期肺癌患者的肺功能，减少化疗药物的不良反应，提高生活质量，是一种值得临床推广的治疗方法。据报道[40]针对部分年纪大、体质弱、不能耐受手术和放疗的晚期肺癌或其他合并症患者，经血管介入治疗具有较好疗效，并且具有良好的耐受性。相比于全身化疗，BACE减少了药物对全身其他器官的毒副作用，提高了患者的耐受性和生活质量。

6. BACE治疗肺癌咯血的挑战

6.1. 技术要求高

BACE需要对咯血的责任血管定位和使用栓塞剂，由于肺部血管复杂的解剖特点，这对操作者的经验和技能提出了一定要求，其治疗效果也与操作者技术相关，BACE要求医务人员有娴熟的操作技能和扎实的临床基础[41]。

6.2. 个体差异大

患者的年龄、性别、一般情况等影响BACE的疗效，不同患者的肿瘤供血动脉存在差异，且肿瘤的异质性也影响着治疗效果[42]。因此，BACE的疗效存在个体差异。研究表明栓塞的治疗效果与局部血管状态相关[43]。

6.3. 有复发风险

栓塞后咯血复发的原因主要有原发疾病进展、血管再通或血运重建、栓塞不完全、假性动脉瘤形成、新生侧枝循环的建立等[44]。咯血早期复发主要与血管再通、栓塞不完全有关，晚期复发往往是疾病进展的结果[45]。反复咯血也使正常的血管结构破坏，形成恶性循环，咯血少复发或无复发是保障患者长期预后结局和高生存率的重要前提。栓塞材料的肿瘤和直径是影响复发的重要因素。聚乙烯醇颗粒价格较低，但颗粒大小不易控制，可能引发非靶向栓塞等；明胶海绵颗粒具有无毒的，并且不具有抗原性，不会引发人体的免疫反应，安全性高，但由于其可降解性，栓塞血管再通风险高；载药微球能缓慢释放化疗药物，提高局部药物浓度，但其价格较高，且可能引发栓塞后综合征[46]。临床上需根据实际情况选择栓塞材料，必要时结合其他治疗手段如放疗、靶向治疗等以降低复发风险。

6.4. 并发症

BACE常见的并发症有恶心、呕吐、胸痛、发热、刺激性咳嗽等，大部分经内科对症治疗后能较快缓解[47]。脊髓栓塞是BACE最严重的并发症，研究表明其发生率为0.6%至4.4% [48]。严重食管溃疡、支气管溃疡是BACE罕见的并发症，可能与支气管动脉与食管动脉存在吻合或共干，化疗药物或栓塞剂进入食管有关[49]。因此造影时需仔细观察造影图像，注意与其它分支血管鉴别。总的来说，BACE的不良反应较少，但有时会造成不良的后果，因此，BACE治疗时需密切监测患者的症状和生命体征，并采取适当的预防和处理措施。

7. BACE的未来发展方向

7.1. 个体化治疗

BACE是一种针对中晚期原发性肺癌的局部微创姑息治疗技术，其个体化治疗方案的制定需要综合考虑多种因素，包括肺癌的血供来源、栓塞材料的选择、治疗次数、栓塞终点、抗肿瘤药物的选择等。在进行BACE之前，需要明确肺癌的血供来源，肺癌的主要供血血管是支气管动脉，但也有研究表明肺动脉也参与了肺癌的供血。BACE中使用的栓塞材料包括载药微球(DEB)、聚乙烯醇颗粒、超液态础化油、明胶海绵等。其中，载药微球能够缓慢释放所载化疗药物，提高局部药物浓度，并对供瘤动脉进行永久性栓塞。此外，选择合适的栓塞材料的粒径可以更好地阳断肿瘤供血，同时减少对正常组织的损害。根据患者的个体化选择合适的治疗次数，当栓塞后血流速度明显减慢或停滞时，可确定为栓塞的终点，实现个体化治疗。

7.2. 综合治疗

将BACE与其他治疗手段如靶向治疗、免疫治疗等相结合，提高治疗效果，延长患者生存期。一些学者在临床上应用BACE联合免疫治疗、靶向治疗等取得了较好的疗效。朱军等报道BACE联合阿帕替尼治疗晚期中央肺鳞状细胞癌的临床疗效明确和安全性高[17]。谢鹏[50]等发现医学数据库的BACE联合125I粒子植入治疗晚期NSCLC患者具有一定的疗效和一定的安全性，可增强晚期NSCLC患者的抗肿瘤效果，延长生存率。肺癌患者长期受到癌痛的折磨，由于大量咯血，患者会产生恐惧、焦虑等情绪，对治疗失去信心，支气管动脉栓塞术是新技术，因此，医护人员需要为患者进行健康教育及心理干预。预见性针对干预联合支气管动脉栓塞术可缓解肺癌大咯血患者不良心理状态，降低并发症发生率，提高患者生活质量及满意度[41]。医护人员针对患者的具体心理情况，向患者介绍栓塞术的特点、必要性及成功率等，不断增强患者信心，使其积极配合治疗。术后严格监测患者生命体征，针对患者可能出现的并发症，进行相应的干预，对于合并糖尿病患者，控制血糖，合理安排患者饮食；对于术后合并肺炎的患者，保持室内环境整洁、通风，为患者补充蛋白质、维生素等，并指导患者进行适当的活动锻炼。抢救时间分秒必争，对于医护人员来说，一定要有娴熟的操作技能和扎实的临床基础。

8. 总结与展望

BACE作为一种微创姑息治疗技术，在肺癌咯血治疗中显示出良好的疗效和安全性。随着技术的进步和临床经验的积累，BACE有望成为中晚期肺癌综合治疗中的重要组成部分。对于大咯血患者，BACE能够迅速控制出血，减少患者因咯血导致的窒息风险，为进一步治疗争取时间。随着介入器材的不断进步，如载药微球等新型栓塞材料的应用，BACE的疗效和安全性有望进一步提升。然而，作为一种介入手术，BACE也面临着技术要求高、个体差异大等挑战。未来，通过个体化治疗、综合治疗和技术创新，BACE有望在肺癌咯血的治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的希望。

基金项目

张家界市科技创新项目(2024039)。

NOTES

^*通讯作者。