泛孤独症表型与自闭特质——孤独症谱系障碍的扩展与比较研究

Broad Autism Phenotype and Autistic Traits—Extended and Comparative Study of Autism Spectrum Disorder

摘要: 孤独症谱系障碍作为一种复杂的神经发育性疾病，其临床表现具有高度异质性。泛孤独症表型作为孤独症谱系障碍患者亲属中常见的亚临床症候群，涵盖了一系列与孤独症谱系障碍相似的轻度症状。孤独特质则指一般人群中广泛存在的与孤独症谱系障碍相关的行为特征。在阐述两者的核心概念、功能表现和影响机制的基础上，基于遗传与脑功能的分析，探讨了二者的神经生物学关联，这不仅能帮助揭示孤独症谱系障碍的发病机制，还为临床诊断和干预提供理论依据。

Abstract: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder characterized by high clinical heterogeneity. The Broad Autism Phenotype (BAP) is a common subclinical syndrome among relatives of individuals with ASD, encompassing a range of mild symptoms similar to ASD. Autistic traits refer to the widely prevalent behavioral characteristics associated with ASD in the general population. This study elucidates the core concepts, functional expressions, and mechanisms of influence for both BAP and autistic traits. By analyzing the genetic and brain function basis, the neurobiological associations between the two are explored, which not only helps to reveal the pathogenesis of ASD but also provides a theoretical basis for clinical diagnosis and intervention.

1. 引言

孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，以下简称ASD)作为一种以社交沟通障碍和重复、刻板行为为核心症状的神经发育障碍性疾病，其临床表现具有极高的异质性。近年来，学者们分别对ASD患者家族中的泛孤独症表型(Broad Autism Phenotype，以下简称BAP)和普通人群中的自闭特质(Autistic Traits，以下简称AT)进行了大量研究，这不仅明确了ASD诊断的标准，也为深入了解ASD的遗传规律、发病机制和临床特征提供了证据。

对BAP和AT进行深入探索，了解其在个体行为功能上的表现及影响，有助于认识到ASD诊断阈限以下的、与ASD具有相似人格和认知特征人群的变异范围和发展轨迹(钱乐琼等，2014)，也有助于揭示其神经生物学机制并发现新的生物学标记物，为进一步研究ASD及相关类型障碍的神经心理和遗传机制研究建立基础。

2. BAP与AT的核心概念与功能表现

(一) BAT与AT的概念与差异比较

BAP是指以ASD患者的亲属所具有的某些特殊人格特征或类ASD样症状为表现的亚临床症候群，即“三联症”中的一种或一种以上的轻度异常。这些特征虽未达到ASD的临床诊断标准，但显著偏离了正常人群普遍具备的能力与行为表现。BAP的定义并非单一，而是通过多维度的评估来量化ASD特征的表现。在过去几十年的研究中，研究者们对BAP的界定虽各有区别，但都强调其为ASD患者核心障碍相对轻度的症状表现，并存在家族遗传性，且最早发现于ASD患者的家属中(Ivanov et al., 2015)。

AT又称孤独特质、ASD特质，其表现出类似于ASD谱系障碍患者的行为特征(武厚，刘建平，2024；黎兆康等，2022)。与ASD的特质不同，ASD的特质被认为是ASD患者所表现出的典型特征，如社交障碍、重复刻板行为等。AT表达的是存在于一般人群中，在社交、沟通和情绪管理等方面与ASD具有关联特征，并且呈现集中分布的行为特征(Ronald & Hoekstra, 2011; Rubenstein et al., 2019)。此外，AT的评估依赖于标准化的自评或评量表。研究者基于不同的阀下孤独特质结构的理论模型，研发了孤独特质商数问卷(the Autism-Spectrum Quotient)、社会反应量表(the Social Responsiveness Scale)等可用于AT测评的工具。Ronald的研究表明，一般地，AT具有普遍性，其分布在普通人群中，按范围从极轻微到明显的ASD症状(Ronald & Hoekstra, 2011)。特别地，按严重程度不同，可分为高自闭症特质(HT)与低自闭症特质(LT)。

总体而言，BAP是指在ASD患者的直系亲属中常见的亚临床症状，它展现了ASD特征的轻微形式，这些特征在遗传和表现型上呈现出广泛的变化。与BAP相比，AT是一种更广泛的概念，它通过标准化的量表来衡量一般人群中的ASD相关特质，包括从轻微到较高水平的ASD特征。BAP和AT都揭示了ASD特质在普通人群中的普遍性和连续性，其中BAP代表了ASD特征较不密集的一端，而ASD则是这些特征的极端表现。BAP和AT的这种互补性为我们提供了深入理解ASD遗传和环境风险因素的机会，并且促进了对ASD及其相关群体的基础研究、临床评估和干预策略的发展。简而言之，BAP和AT共同构成了理解ASD谱系的一个连续体，从轻微的特质到临床显著的症状。

(二) BAP与AT在多维视角下的表现

在认知、社交能力和性格方面，BAP的主要特征包括但不限于：社交互动中的尴尬与不适、非言语沟通能力的减弱、语言交流的生硬与刻板、兴趣狭窄及过度坚持特定行为或习惯(Morrison et al., 2018)。AT对患者的认知、社交、行为、心理等各方面产生了不同的影响。并且，HT在家族中更有可能是ASD患者，HT患者往往表现出一定程度的ASD特征(Milner et al., 2023)。

在社交行为与友谊方面，邓红珠通过访谈和问卷调查等方式对ASD先证者及其父母、对照组儿童及其父母进行了调研(邓红珠等，2006)。结果显示ASD先证者父母中BAP的发生率明显高于对照组儿童父母，其在社交行为和认知方面的具体表现为缺乏亲情、友情建立障碍、交谈缺陷、孤僻、社会扮演受损、不能完成社交性游戏等。在AT患者中，具有HT个体同样在社交互动中常表现出明显的困难。例如，HT患者在社交交流时，对词义的引申或者幽默难以理解并进行适当的回应，从而使其在社交场合中感到不自在或孤立无援。这种社交障碍不仅限于面对面的语言交流，还有可能扩展到非语言的社交线索处理上，如肢体语言或眼神接触(Happé et al., 2016)。

在友谊方面，23%多发ASD家庭父母无朋友。相比之下，11%单发ASD家庭父母没有朋友(Losh et al., 2008)。HT个体在建立和维持友谊关系方面也存在障碍。由于缺乏深入的人际交流的经历或能力，通常影响其感知社会支持或健康情绪的维持(Happé et al., 2016)。

在语言加工方面，ASD患者的父母身上表现出明显的语用语言障碍。例如，在对话中难以维持话题，非字面词义延伸的理解存在困难，在社交场合中使用不恰当的语言表达等。ASD患者父母在语言理解响应性方面也存在显著不足，即ASD患者父母可能无法敏锐地发现孩子的语言尝试或无法给予孩子足够的、恰当的语言反馈(Flippin & Watson, 2018)。

在共情能力方面，钱乐琼通过问卷调查法，对ASD儿童的家长和正常儿童的家长进行BAP问卷(BAPQ)和共情商数问卷(EQ)的调查。结果显示，ASD儿童家长的共情能力显著低于正常儿童家长，这可能与BAP中的冷漠个性和语用障碍特征有关(钱乐琼等，2014)。此结论也得到了其他研究者的证实(Han et al., 2019)。有研究表明，ASD儿童家长组的共情商数显著低于正常儿童家长组(Wang & Jing, 2020)。在ASD家庭干预中，应特别关注家长的BAP特征，尤其是冷漠个性和语用障碍方面，从而促进家庭内部的情感交流和支持系统建设。

在认知功能和日常职业技能上，Gavin的研究表明，HT个体注意力分配、执行功能、中央信息整合等方面存在缺陷(Stewart et al., 2023)。这可能进一步增加了社交或沟通的障碍。在日常生活中AT患者常常表现出对常规变化的抗拒、对特定兴趣的过度关注和刻板的行为模式(Mylett et al., 2024)。这些特征不仅限制了AT患者的社会参与度，对学业、职业选择和独立生活能力也产生了负面效应。一项针对HT成年人的研究中揭示了HT患者在职业选择和社交生活中面临的诸多困难。HT患者倾向于选择独立性强、社交要求低的岗位(O’Loghlen & Lang, 2023)。此外，在社交场合中常常感到不自在，这也是HT患者难以建立和维护深层次的社交关系的原因之一(Bertrams & Zäch, 2021)。使得其感知情感支持和社交网络维持相对困难。

3. 影响BAP与AT形成的内外因素

(一) 遗传基因的影响

研究发现，大约19%的患有ASD儿童的兄弟姐妹存在相似症状，尤其是男孩，男孩患有BAP的概率显著高于女孩(Rubenstein & Chawla, 2018)。当把父母也纳入研究范围时，大约50%的ASD患者家庭中至少发现一种BAP特征。并且ASD儿童的父母也存在认知缺陷，例如，情绪识别困难、决策效率低、注意力缺陷、语言流畅度低等(Rubenstein et al., 2019)。这些现象表明遗传因素在BAP的形成中起着关键作用，家族成员间共享的基因变异可能导致了BAP的出现与传递，同时也可能与家庭环境中的某些共同因素相互作用，共同塑造了BAP的特征表现。

对ASD患者家庭和正常儿童家庭进行调查比较后发现，ASD患者家庭成员的AT水平显著高于普通对照组。这表明了AT的人群与ASD患者之间可能存在相同基因，即可能存在着遗传倾向(Grove et al., 2019)。

(二) 家庭环境的影响

AT还受环境因素的影响。通过对ASD患者家庭成员研究后，Robinson发现ASD患者在AQ量表上的得分显著高于普通人群。且得分与ASD儿童的严重程度呈现正相关(Robinson et al., 2011)。这说明了AT也受到了家庭环境的影响。

(三) 性别和后天学习的影响

个体性别和后天学习对AT也有影响。Pisula (Pisula et al., 2013)研究发现，男性AT的发生率普遍高于女性，可能是因为男性和女性在大脑结构和功能上存在差异，男性可能更多地表现出社交交流障碍，而女性可能通过发展补偿策略来掩盖这些特质，如通过模仿社交行为来适应社会期望，这可能导致女性的AT水平被低估。后天学习对AT也有影响，Wakabayashi认为自然科学专业大学生AT水平高于人文科学专业的学生(Wakabayashi et al., 2006)。这可能是由于自然科学专业的大学生侧重理性思考，偏向于系统化能力。人文社科大学生的共情能力比较强，可以通过情感调节和社会技能训练削弱AT对个体的影响。

4. ASD、BAP与AT的神经生物学关联：基于遗传与脑功能的分析

近些年来，神经生物学的发展及相关技术的发展和应用为研究ASD及其内表型的神经机制提供了基础，也为深入研究AT和BAP的发病机制提供方向。

(一) 遗传基础：从基因变异到表型关联

BAP和AT的神经生物学基础与ASD高度相似，在遗传变异上存在共性与差异性。Betancur在遗传学方面的研究揭示，多个ASD相关基因变异在具有AT的个体中也存在(Betancur et al., 2011)。近年来，全基因组关联研究(GWAS)和基因组测序技术的飞速发展，为揭示ASD及其相关表型及AT表现的遗传基础提供了前所未有的机会。例如，一项大规模的GWAS研究(Anney et al., 2020)在超过10,000个ASD患者及其家族成员中发现了多个新的风险基因和遗传变异，如CNTNAP2的罕见变异，包括CNV、其他结构破坏和有害序列变异。常见变异会影响ASD的风险，但它们的个体影响是适度的。ASD的异质性表现有可能通过遗传形态学分析在病因学上分为不同的亚型，使得这些变异在BAP和存在AT表现个体中也表现出类似的分布模式。此外，表观遗传学研究(如DNA甲基化和组蛋白修饰)也揭示了ASD相关特征在基因表达层面的调控机制，这些机制为BAP和AT的研究提供了相关支撑(Iossifov et al., 2014)。

(二) 脑结构与功能的异同

1. 灰质、白质及其连接模式的变化

在大脑结构方面，早期的研究已经发现ASD患者的结构和功能异常涉及小脑区域，具有更多自闭症特征的儿童小脑皮层体积较小，ASD成人的小脑中的灰质体积也较小。此外，ASD兄弟姐妹的杏仁核体积与ASD患者相似，与健康人群相比显着减少(Dalton et al., 2007)。AT和BAP的个体在社交认知、情感处理和执行功能方面的大脑活动模式也与ASD个体有相似之处，这涉及大脑的多个区域，如前额叶、颞叶和边缘系统(Kember et al., 2024)。这些区域与社交认知、情感处理和运动协调等功能相关。此外，AT与BAP与个体大脑灰质、白质纤维完整性有关(Dimond et al., 2019)。白质是大脑中负责神经信号传递的区域，白质纤维受损会削弱神经网络的链接和信息传递效率，ASD患者在几个主要的白质束中密度降低，这与较大的社交障碍相关，而ASD的兄弟姐妹比健康人群更易观察到白质微结构的变化。在一些研究发现了ASD患者小脑中灰质体积的异常，如海马旁灰质体积的减少可能与ASD个体倾向于忽视危险有关，而小脑和海马旁回内较小的灰质体积与较高水平的AT有关。ASD母亲的右侧颞中回、颞顶交界处、小脑和海马旁回的灰质体积较小，这会影响情绪和各种类型的认知处理。大脑区域的小灰质体积可能与亚临床ASD行为特征有关，并可能反映ASD的遗传性神经生物学特征(Su et al., 2024)。

2. 功能性神经网络的差异

功能磁共振成像(fMRI)被用于研究AT和BAP个体在执行特定任务(如社交认知任务、情感识别任务)时的大脑活动模式(Durkut et al., 2022)。研究发现，这些个体在涉及社会认知网络(如默认模式网络、镜像神经元系统)的区域可能有异常的激活模式。岛叶在功能上与社会结构学习相关，ASD患者大脑的这一区域始终存在低激活，鳃盖皮层、颞上皮层、中颞叶皮层和额上皮层等功能都与社会认知有关，包括对他人精神状态和面部表情的感知。在一项采用应用任务fMRI来确定自闭症样特征人群的负面情绪处理与社交技能之间关系的研究中发现，正确的右颞中回(MTG)介导了孤独症样特征与负面情绪之间的关系。广义心理生理相互作用(gPPI)分析还表明，右侧MTG与左侧海马旁回(PHG)和左侧楔前皮层显示出显着的功能连接(Yu et al., 2020)。Billeci对ASD患者的父母中进行的fMRI研究调查了面部处理的神经基质，父母被分为具有“冷漠人格”(BAP+)的组和具有“非冷漠人格”(BAP−)的组。结果发现，与健康人群相比，ASD父母具有较高的AMY和FG激活率，而右侧岛叶的激活率较低，在这些区域，BAP+和BAP−之间的激活没有观察到显着差异。相反，BAP+和BAP−亲本在枕外侧皮层(LOC)的激活方面存在显著差异，与BAP−和健康人群相比，BAP+亲本在LOC中表现出双侧过度激活(Billeci et al., 2016)。

研究关注AT和BAP个体在休息状态下的大脑功能连接性，即不同脑区之间的同步活动，揭示AT和BAP个体在默认模式网络、执行控制网络和感觉运动网络等大脑网络中的异常连接模式。例如，一项fMRI研究显示，即使在未达到ASD诊断标准的BAP个体中，也观察到了与ASD患者相似的社交脑区(如杏仁核、颞上沟)的功能连接异常(Yu et al., 2020)。

(三) 神经递质与神经信号机制

在神经递质方面，ASD存在神经递质和神经调节剂的紊乱，由于神经递质如血清素、多巴胺和谷氨酸在ASD的个体中存在不平衡，从而影响情绪调节、行为、社交、动机和学习能力，这种影响也存在于AT与BAP群体中。如，已知ASD个体中存在增强的低水平感知，而ASD中发现的许多更高层次的视觉差异与非临床样本中的AT相关，Abigail等人证明了视觉感知中的方向辨别和AT的个体差异有关，并表明这两种因素都可以通过抑制性神经递质GABA水平的增加来介导(Dickinson et al., 2014)。此外，基因变异Neurexin 1 (NRXN1)基因中的拷贝数变异(CNV)编码参与神经递质释放的突触前蛋白，是与ASD相关的一些最常见的单基因变异(Frazier & Hardan, 2015)。Nrxn1杂合缺失的小鼠表现出ASD相关表型的倾向升高，表明遗传结构和功能性NRXN1产物的数量会引发ASD相关行为。

神经生物学的发展及磁共振成像等神经影像学技术的应用，进一步支持了AT、BAP与ASD不仅存在重合的遗传点位，且在大脑结构上，ASD表现出异常的多个大脑区域，在AT与BAP的相关脑区也发现了异于健康人群的差异，脑区异常解释了AT、BAP产生的不同类型和程度的功能障碍，从而反映了ASD的遗传性神经生物学特征。除了神经影像学数据外，未来还可以结合免疫学、生化或神经心理学，来评估ASD的多种内表型及生物标志物，更好地阐明ASD各个临床维度所涉及的遗传机制，寻找对ASD及相关表型的潜在新疗法。

5. 结论

通过深入探讨BAP与AT的表型、特征及影响机制，丰富了对ASD表型多样性的认识，为深入理解ASD的神经生物学基础及神经影像学提供了参考。此外，以神经生物学为基础，结合神经影像学为深入研究AT和BAP的发病机制提供方向，为ASD的发病机制和干预策略提供参考依据，也为揭示ASD谱系障碍的表型异质性增加了内容。

基金项目

本文是山东心理学会“青年人才托举工程”2024年度“揭榜课题”心理咨询案例库建设(SDPSYESS2024001)阶段性成果。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。