咪达唑仑在儿童程序性镇静中的应用进展

Advances in the Application of Midazolam for Procedural Sedation in Children

摘要: 咪达唑仑作为一种短效苯二氮卓类镇静剂，起效迅速且恢复快，在临床上得到广泛应用，特别是在儿童程序性镇静领域。咪达唑仑存在剂量依赖性的呼吸抑制，这使得临床医生在选择镇静方案时需要充分评估患者的具体情况。此外，咪达唑仑单独使用时效果不佳，临床上常与其他镇静药物联合使用，如与丙泊酚、右美托咪定、氯胺酮等联合使用，能够在保证镇静深度的同时，减少较大剂量的单一药物可能引起的不良反应。本文将系统综述咪达唑仑在儿童程序性镇静中的研究进展，探讨其临床应用中的优势与挑战，为进一步的研究和临床实践提供指导。

Abstract: Midazolam, a short-acting benzodiazepine sedative, acts rapidly and has a quick recovery time, making it widely used in clinical practice, particularly in pediatric procedural sedation. Midazolam has a dose-dependent respiratory depressant effect, which requires clinicians to carefully assess the patient’s specific condition when selecting a sedation regimen. Additionally, midazolam is less effective when used alone, and is often combined with other sedative drugs in clinical practice, such as propofol, dexmedetomidine, and ketamine. This combination can ensure adequate sedation depth while minimizing the adverse effects associated with higher doses of a single drug. This article systematically reviews the research progress of midazolam in pediatric procedural sedation, discussing its advantages and challenges in clinical applications, and providing guidance for further research and clinical practice.

1. 引言

咪达唑仑是一种苯二氮卓类药物，主要用于镇静和抗焦虑，已有大量文献报道咪达唑仑单独或联合其他药物在术前镇静、重症监护室机械通气患者的镇静、舒适化口腔镇静以及纤维支气管镜检查、消化内镜检查、儿童超声、放射检查等领域的应用。因其起效迅速、代谢快、给药途径灵活、有特异拮抗剂等优点，咪达唑仑在儿童诊疗程序镇静领域尤其受欢迎。咪达唑仑的镇静深度可用Ramsay镇静量表或MOAA/S量表评估[1]-[5]。咪达唑仑通过增强中枢神经系统中的γ-氨基丁酸(GABA)受体的活性，发挥其镇静作用。咪达唑仑起效迅速，通常在给药后几分钟内即可达到镇静效果。咪达唑仑的镇静作用可持续30分钟至2小时，具体时间取决于剂量、给药途径和个体差异[6]。

咪达唑仑主要在肝脏中代谢，通过肝脏酶的作用转化为多种代谢产物，其中包括活性代谢物。这些代谢物在体内的作用较为有限，但也可能影响整体药物效果和安全性。咪达唑仑的半衰期较短，通常为1.5~3小时[6]。对于儿童患者，咪达唑仑的药代动力学特点可能受到年龄的影响，尤其是在不同年龄段的肝脏代谢能力差异。研究表明，婴幼儿相较于成人可能需要更高的剂量来达到相同的镇静效果[6]。因此，在儿童程序性镇静中，必须根据个体差异和具体情况调整咪达唑仑的使用剂量，以优化镇静效果并降低潜在副作用。

2. 咪达唑仑常用剂量和给药途径

咪达唑仑的给药途径多样，包括静脉注射、肌肉注射、口服、滴鼻、黏膜给药(舌下、颊部、直肠给药)给药或吸入等[7]。

静脉给药(Intravenous, IV)：静脉给药是咪达唑仑最常用的途径之一。药物通过静脉直接进入血液循环，起效迅速。围术期，咪达唑仑诱导剂量一般为0.15至0.40 mg/kg；而用于术前镇静时，剂量为0.07至0.10 mg/kg [8]，镇静效果在1~2分钟内发生，效果持续时间通常为30~50分钟[7]。肌肉注射(Intramuscular, IM)：肌肉注射是一种实用、安全且有效的替代静脉给药的方式，药物在注射后也能在几分钟内起效，适合在应急情况下使用[8]。口服给药(Oral)：咪达唑仑可以以口服液的形式给药，口腔给药的绝对生物利用度约为75%，适合用于轻度焦虑或作为镇静剂。尤其是近几年面世的咪达唑仑口服液制剂，口感好，更容易被患儿接受。体重低于25公斤的儿童每公斤体重应服用0.3~0.5毫克，最大剂量10~12毫克；体重超过25公斤的儿童应服用10~12毫克[7]。经鼻给药(Intranasal)：鼻用给药是没咪达唑仑的一种有效替代方式，特别适用于儿童和那些不愿意吞咽药物的患者。研究表明，鼻用咪达唑仑的镇静效果与口服相当，起效迅速且患者易于接受[8]-[10]。推荐剂量0.2 mg/kg，最大剂量10 mg。腹膜内给药(Intra-abdominal)：虽然这种途径不如其他方式常用，但在某些特殊情况下，咪达唑仑也可通过腹膜内给药。直肠给药(Rectal)：直肠给药是一种有效的替代方式，尤其适合无法口服或静脉给药的患者。直肠给药的生物利用度同样较高[10]，通常用于儿童的癫痫发作管理。推荐体重低于25公斤的儿童每公斤体重使用0.3~0.4毫克，最大剂量10毫克；体重超过25 kg的儿童应使用10毫克[7]。颊部给药(Buccal)：颊部给药是通过口腔内的颊部粘膜吸收midazolam，这种给药方式虽然研究较少，但提供了一种可行的替代方案。颊部给药的吸收速度可与静脉给药相媲美，但具体的数据尚需进一步研究[11]。

3. 咪达唑仑在不同诊疗环境的应用

3.1. 咪达唑仑用于儿童超声心动图检查镇静

在不同的研究中，咪达唑仑在超声心动图检查镇静的有效性不完全一致，成功率在60%~95.9%。有研究报道使用0.2 mg/kg的咪达唑仑滴鼻，在婴幼儿超声心动图检查镇静中的成功率为95.7%，中位起效时间和持续时间分别是14分钟和68分钟[12]。另一项研究报道使用0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、0.7 mg/kg的咪达唑仑口服液为1~3岁行超声心动图检查的儿童提供镇静，一次用药镇静成功率分别为60%、70%和83.33%；起效时间分别为31.5 min、30.13 min和24.33 min；镇静期间患儿均未发生严重不良反应[13]。另一项纳入100名3岁以下患儿的研究，一组接受鼻内咪达唑仑0.2 mg/kg，另一组患者接受鼻内右美托咪定2 μg/kg，研究中所有患儿均完成检查，咪达唑仑组平均起效时间7.3 min，右美托咪定组10.1 min；咪达唑仑组平均苏醒时间29.51 min，右美托咪定组24.9 min；该研究认为鼻内咪达唑仑在起效时间、超声技师和家长的满意度评分方面表现更优，而鼻内右美托咪定在苏醒时间方面表现更优[14]。

3.2. 咪达唑仑用于儿童CT成像检查镇静

在不同研究中，咪达唑仑单独或联合其他药物用于儿童CT成像检查中的成功率在15.2%~95.9%。而多项研究均表明咪达唑仑联合其他镇静药物，能提高镇静疗效，并且没有明显增加不良事件的发生。一项纳入66名6个月至6岁计划进行脑部CT成像患儿，随机分配到两组：一组口服0.5 mg/kg咪达唑仑，另一组口服0.2 mg/kg咪达唑仑和5 mg/kg氯胺酮，结果显示两组镇静成功率分别为15.2%和45.5%；起效时间分别33.80 ± 7.56 min和32.87 ± 10.18 min [15]。另一项研究纳入107名7岁以下行CT成像检查镇静的儿童，随机分为两组：一组仅接受咪达唑仑(0.5 mg/kg)，另一组接受咪达唑仑(0.5 mg/kg)和异丙嗪(1.25 mg/kg)，结果显示两组成功率分别为74.1%和92.5%，平均起效时间分别为55.4 ± 20.3 min和32.5 ± 11.1 min。该研究认为咪达唑仑和异丙嗪联合用药不仅加快了镇静诱导的速度，还提高了镇静成功率[16]。在另一项随机对照试验中，一组使用鼻内右美托咪定2 μg/kg联合咪达唑仑0.05 mg/kg，另一组使用鼻内右美托咪定2 μg/kg，在儿童CT成像检查中的镇静成功率分别为95.9%和80.4%，起效时间分别为12 [8.5, 17] min vs. 16 [12, 20] min。研究结果显示咪达唑仑与右美托咪定联合使用提高了镇静疗效，并且没有增加不良事件发生几率[17]。

3.3. 咪达唑仑用于儿童核磁共振成像检查镇静

不同研究中咪达唑仑单独或联合其他药物用于儿童核磁共振成像检查镇静的成功率在86.7%~95.3%。一项纳入60名2月~6岁患儿研究中，有86.7%的患儿在鼻内右美托咪定和静脉注射咪达唑仑联合治疗下成功完成扫描[18]。Bi Lian Li等对530名1个月至10岁，行MRI检查的儿童进行了右美托咪定–咪达唑仑镇静(颊部咪达唑仑0.2 mg·kg⁻¹联合鼻内右美托咪定3 μg·kg⁻¹)，初次镇静的成功率为95.3%，镇静起效时间中位数为10 min，该研究认为在MRI检查中，颊部咪达唑仑与鼻内右美托咪定的联合使用具有较高的成功率和良好的安全性[19]。一项共纳入897例儿科MRI镇静患者的回顾性研究，一组单独使用丙泊酚，另一组使用丙泊酚联合小剂量咪达唑仑，两组中气道干预的频率为356例中的25例(7.0%)，和541例中的15例(2.8%)；恢复时间分别为21.2 (5.6) min和23.0 (7.1) min。该研究认为在儿科MRI镇静中使用丙泊酚时，给予小剂量咪达唑仑可以减少气道并发症的发生率，而不会延长临床显著的恢复时间[20]。

咪达唑仑联合其他药物可以安全有效的用于儿童超声心动图、CT成像，MRI成像等检查镇静，其疗效可靠，并发症少。但在不同的研究中咪达唑仑单独或联合其他药物镇静的成功率不同，可能的原因是不同研究中心给药途径和剂量不同，研究对象的年龄不同，所采用的评估标准也不同。

4. 咪达唑仑的常见不良反应

4.1. 呼吸循环功能抑制

在临床应用中，咪达唑仑因其计量相关的呼吸抑制作用备受关注。Fangming等的研究显示，咪达唑仑会增加围手术期呼吸不良事件的风险[21]。但也有学者认为单独经颊黏膜使用咪达唑仑时没有呼吸抑制的担忧[22]。还有研究报道术前使用咪达唑仑增加围术期呼吸不良事件的发生率[23] [24]，但另一项多中心试验[25]表明咪达唑仑对围术期呼吸不良事件有预防作用。另外，N Omran等通过心脏磁共振成像(MRI)，比较使用咪达唑仑镇静后心脏功能的变化，研究显示咪达唑仑损害左右心室的心输出量，还会通过改变左心室早期舒张充盈而进一步恶化心脏舒张功能，但对晚期舒张期充盈无影响[26]。

4.2. 矛盾反应

咪达唑仑的镇静效果通常是预期的，但某些个体中，可能会出现与药物常规作用相反的反应，表现为兴奋、激动、焦虑、攻击性或幻觉等症状。在进行程序性镇静时，矛盾反应的发生率为1%~2%。矛盾反应的发生机制尚未完全明了，可能与咪达唑仑作用机制的复杂性，神经递质系统的非预期激活，药物相互作用、剂量，患者基因多态性、性别、年龄、精神状态等有关，但具体的机制尚需要进一步的研究来证实。咪达唑仑通过增强中枢神经系统中GABA-A受体的活性，促进GABA的抑制作用，从而产生镇静、抗焦虑、肌肉放松和抗惊厥效果。然而，苯二氮卓类药物的作用并非完全线性，在某些情况下，尤其是对于某些大脑区域的GABA受体调控，咪达唑仑可能出现过度的神经抑制或神经递质的不平衡，从而导致异常的兴奋反应。这种神经生理学的失衡可能导致矛盾反应。另外，尽管咪达唑仑主要通过GABA-A受体增强抑制作用，但在某些情况下，它也可能间接影响其他神经递质系统，如多巴胺、去甲肾上腺素等。多巴胺系统的激活，尤其是在某些中枢神经系统区域，可能会导致兴奋、激动等矛盾反应。实际上，苯二氮卓类药物在某些大脑区域的副作用可能与多巴胺的升高密切相关，尤其是在涉及动机、情绪和行为控制的脑区。对于某些高度焦虑、紧张或不安的患者，药物可能会激发出焦虑、恐惧等情绪反应，从而出现兴奋和激动的矛盾反应。矛盾反应的发生率与年龄相关，随着年龄的增长而降低[27]，还可能与用量、性格及精神因素、遗传易感性等因素相关，有研究报道咪达唑仑的矛盾反应在3岁以下的患者和接受高剂量咪达唑仑的患者中更为常见[28]。Papineni等的研究报告了静脉注射咪达唑仑在牙科镇静中的不良反应，其中矛盾反应的发生率最高[29]。还有文献报道，氟马西尼可用于逆转咪达唑仑的矛盾反应[30] [31]。

4.3. 其他罕见不良反应

Nicholas等人报告了一例10岁患者在接受鼻内咪达唑仑镇静下完成CT成像检查后发生过敏性休克的病例，该患儿接受0.5 mg/kg的鼻内咪达唑仑，给药后11分钟，患儿出现可疑的面部肿胀，随后症状加重，出现双唇水肿以及全身弥漫性荨麻疹，患者伴有干咳、喉咙和腹部不适，予以2次肾上腺素肌肉注射后缓解[32]。咪达唑仑所致的严重不良反应虽然罕见，但其对患儿的生命健康造成严重威胁，因此，在使用咪达唑仑时，临床医生应该保持警惕，以便及时发现并处理此类不良反应，从而保障患儿在镇静期间的生命安全。

5. 小结与展望

本文从咪达唑仑的药理学特性、临床制剂及给药途径，在不同检查中的镇静作用，以及临床常见的不良反应等方面总结了咪达唑仑在儿童程序性镇静中的应用。咪达唑仑剂型多样，给药途径灵活，起效迅速，有特异性拮抗剂，在儿童程序性镇静领域的安全性及有效性已经得到验证。然而，咪达唑仑单独使用时往往达不到理想的镇静效果，主要原因是其作用时间较短，抗焦虑作用弱，不同患儿对药物代谢差异以及个体差异。咪达唑仑是一种短效药物，作用持续时间较短，虽然其能够快速起效产生镇静作用，但咪达唑仑的代谢速度相对较快，并且其代谢产物1-羟基咪达唑仑活性较弱，导致药物的作用时间短暂。因此，单独使用咪达唑仑镇静，虽然初期镇静效果可能很好，但由于药物迅速代谢，镇静作用会消退较快，使得某些患者在镇静起效到做诊疗程序这段时间内镇静效果逐渐减退，以至在执行诊疗程序时患者出现体动或是转为清醒。另外，个体对咪达唑仑的反应存在差异，有些人的体内药物代谢较快或药物敏感度较低，可能导致单独使用时镇静效果不明显。年龄、肝肾功能、用药历史等因素都会影响咪达唑仑的效果。因此，为了达到足够的镇静效果，临床中常将咪达唑仑与右美托咪定、丙泊酚、氯胺酮等药物联合使用，在增加镇静疗效的同时，减少单一药物的剂量，从而降低药物相关的不良反应发生率。Nie等的研究认为咪达唑仑联合右美托咪定提供了更高的镇静成功率，并且在完成检查时导致更低的恶心和呕吐发生率[33]。同时，临床医师在使用咪达唑仑镇静时，应注意其剂量依赖性呼吸抑制、矛盾反应、苏醒期的烦躁以及其他罕见的严重不良反应，确保儿童在镇静过程中的安全，提高患儿及家属满意度。

咪达唑仑在儿童程序性镇静中的应用前景可观，特别是近几年面世的咪达唑仑口服液，给药途径方便，口感佳，更容易被患儿所接受。然而同样不可忽视的是咪达唑仑单独使用时往往达不到理想的镇静深度，常需要与其他药物联合使用，以及其剂量依赖性的呼吸抑制和矛盾反应，因此临床医师在使用其作为镇静剂时，应充分了解其药理作用，做好监护，及时发现并处理相关并发症。

NOTES

^*通讯作者。