早产儿有血流动力学意义的动脉导管未闭诊断的研究进展

Research Progress in the Diagnosis of Patent Ductus Arteriosus with Hemodynamic Significance in Premature Infants

摘要: 早产儿动脉导管未闭(PDA)的发生率与出生体重、胎龄呈负相关，尤其是胎龄 ≤ 28周的早产儿，其发生率高达50%以上。当动脉导管持续左向右分流超过机体代偿能力时，会导致一系列临床症状及体征，即早产儿有血流动力学意义的动脉导管未闭(hsPDA)。hsPDA的早产儿可能面临多种并发症，如脑室周围白质软化、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、骨质发育不良及肾功能不全等，同时肺循环血流量增加，容易引发支气管肺发育不良、肺出血及充血性心力衰竭，严重威胁早产儿生命安全。目前，hsPDA的诊断主要依赖于超声心动图，该技术可准确评估动脉导管的通畅性、开放程度及血流方向和速度。然而，超声心动图在动态评估动脉导管血流动力学变化方面存在局限性。因此，探索生物标志物联合超声心动图对hsPDA的早期诊断和治疗显得尤为重要。本文将综述早产儿hsPDA的发病机制、临床表现、目前诊断的局限性，以及生物标志物在诊断中的研究进展，包括利钠肽家族、肌钙蛋白、血小板相关参数及新型生物标志物等方面，强调生物标志物联合超声心动图有望提高对hsPDA早期诊断的准确性。

Abstract: The incidence of patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants is negatively correlated with birth weight and gestational age, especially in preterm infants with gestational age ≤28 weeks, the incidence is as high as 50%. When continuous left-to-right ductus arteriosus shunt exceeds the body’s compensatory capacity, it can lead to a series of clinical symptoms and signs, namely, haemodynamically significant patent ductus arteriosus (hsPDA) in premature infants. Preterm infants with hsPDA may face a variety of complications, such as periventricular leukomalacia, necrotizing enterocolitis, retinopathy of prematurity, bone dysplasia and renal insufficiency, etc. At the same time, increased pulmonary circulation blood flow is likely to lead to bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hemorrhage and congestive heart failure, which seriously threatens the life safety of preterm infants. At present, the diagnosis of hsPDA mainly relies on echocardiography, which can accurately assess the patency and openness of the ductus arteriae and the direction and velocity of blood flow. However, echocardiography has limitations in the dynamic assessment of ductus arteriosus hemodynamic changes. Therefore, it is particularly important to explore biomarkers combined with echocardiography for the early diagnosis and treatment of hsPDA. This paper reviews the pathogenesis, clinical manifestations, limitations of current diagnosis of hsPDA in premature infants, as well as the research progress of biomarkers in diagnosis, including natriuretic peptide family, troponin, platelet-related parameters and novel biomarkers. It is emphasized that biomarkers combined with echocardiography are expected to improve the accuracy of early diagnosis of hsPDA.

1. 引言

动脉导管未闭(Patent Ductus Arteriosus, PDA)是小儿先天性心脏病的常见类型之一，占先天性心脏病发病总数的12%~32% [1] [2]。动脉导管是胎儿时期降主动脉和肺动脉之间的正常通道，正常新生儿的动脉导管在出生后即开始发生收缩，在24~48 h内实现功能性闭合，并在4周左右形成纤维条索，即动脉导管韧带[3]。但对于早产儿，常会发生不同程度的闭合延迟，甚至最终不闭合，若动脉导管未能及时闭合，则会发展为有血流动力学意义的动脉导管未闭(haemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA) [4]。hsPDA对早产儿的预后具有严重影响，由于持续的左向右分流，超过机体的代偿能力时，可导致氧合血流增加、心脏负荷加重，严重时甚至会导致心力衰竭、肺出血、支气管肺发育不良等严重并发症，甚至死亡[5]。有研究发现，PDA尤其hsPDA在最近5年内发病率呈上升趋势，且胎龄和出生体重越低，hsPDA的发病率越高[6]。目前，超声心动图是诊断PDA的常见手段，能够直观显示动脉导管的形态、大小及分流情况。然而，超声心动图在评估PDA发展为hsPDA进程中血流动力学的变化时存在一定的局限性，缺乏对动态血流动力学变化的敏感性。因此，探索更为准确、灵敏的诊断方法成为当前研究的热点。

近年来，生物标志物的研究为hsPDA的早期诊断提供了新的思路。研究表明，利钠肽家族成员如N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)和A型利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)与PDA的血流动力学变化密切相关[7]。NT-proBNP作为心脏容量负荷的标志物，其血浆浓度与动脉导管大小、左心房/主动脉根部内径比值(ratio of the left atrium to aortic root diameter, LA/AO)及PDA的左向右分流程度具有相关性。此外，肌钙蛋白中的心肌肌钙蛋白T (cardiac troponin T, cTnT)和高敏心肌肌钙蛋白T (high-sensitivity cardiac troponin T, hs-cTnT)也被发现与心肌缺血性损伤有关，并在PDA的诊断中表现出一定的价值[8]。可见，早产儿hsPDA的早期诊断对于改善患儿预后具有重要意义。本研究通过探讨生物标志物在早产儿hsPDA诊断中的临床应用及研究进展，以期为hsPDA的早期诊断与合理治疗提供新的思路和方法。通过深入研究，我们期望能够进一步提高早产儿hsPDA的诊断准确性，提高早产儿的生存率，改善患儿的远期生活质量。

2. hsPDA的定义、发病机制

hsPDA是指导管内存在连续的左向右分流，血流动力学改变显著，进而导致一系列严重临床并发症的疾病。目前的研究认为，hsPDA的发病机制涉及多个方面，主要包括早产相关因素和血流动力学变化等[9]。早产儿动脉导管管腔较大，管壁平滑肌发育不成熟，对血管舒张因子敏感性高，以及氧诱导管壁收缩机制未发育完善，因而导致早产儿出生后动脉导管不能有效闭合，从而增加了hsPDA的风险。在hsPDA患儿中，动脉导管持续开放导致主动脉的血液持续流向肺动脉，形成左向右分流，这种分流状态超过了机体的代偿能力，导致一系列临床症状及体征。也有研究认为，血小板功能障碍也与hsPDA的发生有关，血小板在动脉导管闭合过程中起着关键作用，它们黏附聚集于已经收缩的动脉导管腔内面，诱导血栓在动脉导管腔内形成，可能是促进早产儿动脉导管闭合的重要原因之一[10]。还有一些研究表明，遗传因素在hsPDA的发生中也起到一定作用，但具体机制尚不完全清楚，需临床进一步深入探析[11]。

3. hsPDA的临床表现

hsPDA患儿早期在体格检查中常表现出胸骨左缘收缩、心动过速以及出现呼吸暂停等临床表现。随着病情进展易引起较多并发症，相关并发症涉及多个系统，包括神经系统(如脑室周围白质软化)、消化系统(如坏死性小肠结肠炎)、眼部(如早产儿视网膜病)、骨骼系统(如早产儿骨质发育不良)、泌尿系统(如肾功能不全)、呼吸系统(如支气管肺发育不良、肺出血)以及心血管系统(如充血性心力衰竭)，这些并发症的发生会增加患儿的死亡风险[12]。因此，对于hsPDA的患儿，应尽早进行诊断和治疗，以避免严重并发症的发生。

4. 超声心动图在诊断hsPDA的优越性和局限性

超声心动图是一种利用超声波技术来观察心脏结构和功能的医学影像诊断技术，主要通过将高频声波发射到人体内部，并接收反射回来的声波信号，经过计算机处理后转化为图像，从而能够实时、动态地显示心脏的内部结构、搏动以及血流情况。因其能够直观显示心脏结构和功能，提供心脏腔室大小、心室壁运动信息以及评估心脏的收缩和舒张功能，PDA对心脏整体的影响，为诊断和治疗提供依据[13]。PDA直径以及左心房与主动脉根部直径的比值(Left Atrium to Aortic Root Diameter Ratio, LA/AO)能够反映动脉导管的分流量，而DA分流量会对患儿血流动力学的紊乱程度产生影响[14]。临床研究发现，PDA直径和LA/AO这两个指标均能够对早产儿hsPDA的发生起到较好的预测作用。王雅楠等[15] [16]人通过超声心动图测量hsPDA患儿大脑中动脉和基底动脉的血流参数发现，与无PDA的新生儿相比，hsPDA患儿舒张末期流速降低，阻力指数和收缩期峰值流速与舒张末期流速比值升高，结果提示，hsPDA引起早产儿大脑动脉前、后循环的血流参数异常。尽管超声心动图能够显示心脏的解剖结构和功能状态，但对于动态评估动脉导管的血流动力学变化可能不够敏感。如在PDA从左向右分流逐渐转变为双向分流甚至右向左分流的细微动态变化过程中，超声心动图可能无法及时、精确捕捉到每一个变化节点。且当PDA处于早期的阶段，心脏结构和小范围的血流动力学改变较为细微，超声心动图会遗漏这些早期病变，导致诊断延迟。因此，超声心动图通常需要结合其他检查手段进行综合评估，以做出准确的诊断。

5. 生物标志物在hsPDA诊断中的研究进展

5.1. 利钠肽家族

利钠肽家族是一类多肽，近年来，利钠肽家族在hsPDA诊断中受到了广泛的关注。利钠肽家族包括心房利钠肽(Atrial Natriuretic Peptide, ANP)、脑利钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)及其N末端前体(N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide, NT-proBNP)等。在正常生理情况下，ANP主要由心房肌细胞分泌，BNP主要由心室肌细胞分泌，当心室容量和压力负荷增加时，心肌细胞受到牵张刺激，释放脑钠肽前体入血，并在蛋白水解酶作用下水解为活性环状多肽BNP以及无活性片段NT-proBNP。利钠肽家族中，ANP是心房肌细胞对容量和压力负荷的反应产物，其非活性片段MR-proANP具有生物稳定性，与早产儿支气管肺发育不良的发生有关[16] [17]。研究表明，日龄3 d的血清MR-proANP和NT-proBNP在识别hsPDA方面具有良好价值，且与超声心动图测量的PDA严重程度指标存在明显相关性[18] [19]。至于BNP，二者具有排钠、利尿、舒血管和改善心脏重构等作用，由于BNP不能通过胎盘，因此胎儿BNP不受母体水平的影响。NT-proBNP较BNP半衰期长、稳定性高，更容易被检测，以往更多是通过检测NT-proBNP水平来分析hsPDA的发生情况。Hari Gopal S等[20]人通过评估尿液中NT-proBNP水平对于早产儿hsPDA的诊断准确性，发现尿液NT-proBNP检测诊断早产儿sPDA的灵敏度和特异度可达79%和71%，并指出尿液NT-proBNP检测可以作为hsPDA筛查和诊断的新方法。Gokulakrishnan G等[21]研究也发现，BNP和NT-proBNP在早产儿体内与hsPDA的存在和发展有密切关系，当动脉导管未闭导致血流动力学显著改变时，心脏负荷增加，能够刺激心肌细胞释放更多的BNP和NT-proBNP；通过检测早产儿出生后第1~3 d时血液中BNP和NT-proBNP水平，发现二者在患有hsPDA的早产儿中高表达，单独、联合检测时具有较高的敏感性和特异性，可以作为诊断早产儿hsPDA的辅助工具，帮助医生更准确地判断病情。Permyakova AV等[22]研究发现，患有PDA的胎儿的NT-proBNP血清浓度是非PDA胎儿的6.35倍，当胎儿血清NT-pro-BNP > 8500 pg/mL时，其预测hsPDA的敏感度高达94.2%，可以作为hsPDA的辅助诊断指标。由此可见，利钠肽家族成员BNP和NT-proBNP作为心脏功能生物标志物，同时也在hsPDA的诊断中具有潜在的应用价值，它们能够成为评估hsPDA风险和预后的有用生物标志物。

5.2. 肌钙蛋白

肌钙蛋白是一种存在于心肌和骨骼肌中的调节蛋白，主要由肌钙蛋白I (Cardiac Troponin I, cTnI)、肌钙蛋白T (Cardiac Troponin T, cTnT)和肌钙蛋白C (Troponin C, cTnC)三个亚基组成。肌钙蛋白在心肌细胞损伤时释放入血液，是心肌损伤的特异性标志物，具有较高的敏感性和特异性，广泛应用于急性心肌梗死和急性冠脉综合征的诊断[23]。肌钙蛋白中的cTnT和cTnI是心肌细胞特有的抗原，当心肌细胞受到损伤或坏死时，它们会从心肌纤维上降解下来并释放到血液中，因此血清中肌钙蛋白的升高反映了心肌细胞的受损情况[24] [25]。在hsPDA的病理过程中，由于动脉导管持续左向右分流，当超过机体代偿能力时，会出现体循环血流量减少、肺循环血流量增加等情况，这可能会引发心肌的损伤[26]。当hsPDA患儿的心肌细胞受到损伤时，肌钙蛋白会释放到血液中，导致血清中肌钙蛋白水平升高，通过检测血清中肌钙蛋白的水平，可以辅助诊断hsPDA [27]。Asrani P等[28]研究发现，hsPDA组的hsTnT (18181.02 pg/mL)和NT-proBNP (3149.23 pg/mL)水平显著高于无hsPDA组的251.54 pg/mL、161.6 pg/mL，该研究认为，hsPDA导致早产儿血清hsTnT和NT-proBNP水平升高，提示这两个生物标志物可以作为hsPDA的辅助诊断指标。我国学者曾雅丽等[29]通过对比存在症状性PDA的26例早产儿和无sPDA的35例早产儿血浆BNP、cTnT，结果发现sPDA组血浆BNP、cTnT水平显著高于无症状性PDA组，进一步ROC曲线分析发现，当BNP为2430.00 pg/mL时，诊断早产儿sPDA的灵敏度和特异度分别为0.800、0.618；当cTnT为67.70 pg/mL时，诊断早产儿hsPDA的灵敏度和特异度分别为0.680、0.618，结果提示二者在早期预测早产儿PDA方面具有良好临床价值。肌钙蛋白的升高与心脏功能不全和其他心血管事件的风险增加相关，因此在hsPDA患者中监测肌钙蛋白水平具有重要的临床意义。但尽管肌钙蛋白在hsPDA诊断中具有一定的优势，但目前仍处于研究阶段，其作为诊断标志物的准确性和可靠性还需要进一步的临床验证。

5.3. 血流动力学相关参数

5.3.1. 血小板相关参数

血小板是人体血液中的重要成分，主要功能是参与止血和凝血过程，当血管受损时，血小板会迅速黏附到损伤部位，并聚集形成血栓，从而防止血液流失。血小板的这种黏附和聚集功能在动脉导管闭合过程中可能起到关键作用，通过黏附聚集于已经收缩的动脉导管腔内面，诱导血栓形成，从而促进动脉导管的闭合。研究显示，二磷酸腺苷诱导血小板聚集率低和血小板比容低是早产儿发生hsPDA的独立危险因素[30]。Zhong等[31]人研究发现，血小板计数在hsPDA闭合的早产儿中显著升高，而在未闭合的早产儿中则相对较低。一项Meta分析也显示，出生第1周内诊断为hsPDA的早产新生儿在出生后3 d内的血小板计数、血小板比容均降低，血小板分布宽度和平均血小板体积方面无显著差异[32]。血小板分布宽度(Platelet Distribution Width, PDW)是反映血液内血小板容积变异的参数，在患有hsPDA的早产儿中，PDW值显著高于非hsPDA的早产儿，当PDW值 > 11.45 fL时，早产儿发生hsPDA的风险明显升高[33]。研究结果显示，平均血小板体积对hsPDA有良好预测效果，同时还能反映其对药物治疗的响应情况[34]。血小板功能异常会导致动脉导管持续开放，增加早产儿发生hsPDA的风险，故监测血小板功能可能对预测和管理hsPDA具有临床价值。

5.3.2. 灌注指数(PI)

PI作为一种无创的客观测量外周灌注情况的指标，也能够反映心输出量、外周血管张力的情况和血流动力学状态。Navarro-Guzmán EA等[35]测量了出生后24 h和72 h时hsPDA患儿手臂和腿部PI情况，结果发现，与健康新生儿比较，hsPDA患儿PI值降低，24 h和72 h时的PI差值与动脉导管直径呈正相关关系。Osman AA等[36]研究发现，最新研究表明，患有hsPDA的患儿PI并非仅表现为单一的升高或降低趋势，而是呈现出更大的变异性。通过对hsPDA患儿的PI进行连续24h监测发现，当PI低于0.4的持续时间占总监测时间的比例超过10%，且PI高于2的持续时间占比超过8%时，这一指标对于诊断hsPDA的特异性高达96%。何季珊等[37]、Nitzan I等[38]研究发现，出生7 d后，hsPDA患儿中导管未闭的患儿PI水平高于封闭的患儿，认为可能是由于舒张期逆流所致。临床上可以通过监测PI值，能够及时发现灌注不足的情况，并据此调整治疗策略。

5.3.3. 血压及外周血管阻力

血压是评估心脏功能和血流动力学状态的重要指标，而外周血管阻力是影响动脉血压的重要因素，血压和外周血管阻力之间的平衡对于维持正常的血流动力学状态具有重要作用。在hsPDA患儿中，由于动脉导管分流导致体循环血流量减少，为保持外周血流灌注量稳定并应对左室前负荷的上升，患儿会出现心率加速、心肌收缩力增强的现象，同时外周血管阻力减小，这导致收缩压可能保持稳定，而舒张压则有所下降[39]。

5.4. 新型生物标志物

异前列腺素(Isoprostanes, IsoPs)是一类由花生四烯酸通过活性氧引起的非酶促反应产生的化学结构与前列腺素类似的衍生物。IsoPs具有促炎特性，还可调节血管功能，影响血管的收缩和扩张以及血小板聚集和血液凝固，与心血管疾病的发生发展密切相关。研究表明，新生儿出生第二天的IsoPs水平对预测hsPDA的发展具有较高的准确性，其敏感度达到82%，特异度则为73%，分析为IsoPs可能通过影响血管平滑肌的收缩和舒张功能，从而参与hsPDA的发病过程[40]。也有研究者提议，将早期尿液中的IsoPs检测与超声心动图检查结果相结合，应用于临床实践中，能作为评估hsPDA的可靠生化标志物[41]。

6. 总结与展望

hsPDA的诊断研究进展表明，目前对hsPDA的认定尚无完全统一的标准，临床表现结合超声心动图、生物学标志物是当前诊断hsPDA的重要手段。生化指标如BNP、NTpBNP、肌钙蛋白在hsPDA的早产儿体内水平明显升高，且在动脉导管关闭后下降，显示了其作为诊断hsPDA的生物标志物的潜力。联合检测多种生物标志物，能否提高hsPDA早期诊断效能，尚缺乏大规模、多中心随机对照研究。此外，随着遗传学研究的深入，一些与hsPDA发生相关的基因多态性也逐渐被发现，为hsPDA的精准诊断和治疗提供了新的思路。尽管hsPDA的诊断技术已经取得了显著的进展，但仍存在一些挑战和需要解决的问题。未来，hsPDA诊断研究可以从以下几个方面进行展望：(1) 生物标志物的深入研究：进一步探索与hsPDA相关的生物标志物，建立更为敏感和特异的诊断模型，提高hsPDA的早期诊断率，同时通过研究生物标志物在hsPDA治疗过程中的动态变化，为个性化治疗方案的制定提供依据。(2) 遗传学的进一步研究：深入研究与hsPDA发生相关的基因多态性和表达调控机制，为hsPDA的精准诊断和治疗提供新的靶点；开展大规模基因组关联研究，揭示hsPDA的遗传背景和发病机制。

NOTES

^*通讯作者。