多发性硬化症致病机制与治疗方案综述研究

A Review of the Pathogenesis and Treatment Options of Multiple Sclerosis

摘要: 多发性硬化症(MS)作为一种中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，给年轻人群带来了严重危害，已成为非创伤性残疾的首要原因。目前，学界普遍认为其致病机制是多因素共同作用的结果。本文深入探讨了可能触发MS的几种关键致病因素，主要涵盖遗传因素、病毒因素以及自身免疫因素等方面。此外，还对MS的疾病修饰治疗、对症治疗和间充质干细胞治疗方案进行了全面综述，详细分析了各种治疗方案的优缺点以及临床应用前景。通过对这些内容的研究，旨在为进一步理解MS的发病机制以及优化治疗策略提供有益的参考和依据。

Abstract: Multiple sclerosis (MS), as an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, has brought serious harm to young people and has become the leading cause of non-traumatic disability. At present, it is generally believed that the pathogenic mechanism is the result of the combined action of multiple factors. This article provides an in-depth discussion of several key pathogenic factors that may trigger MS, mainly covering genetic factors, viral factors, and autoimmune factors. In addition, the disease-modifying therapy, symptomatic treatment and mesenchymal stem cell treatment regimens of MS are comprehensively reviewed, and the advantages and disadvantages of each treatment regimen and the clinical application prospects are analyzed in detail. Through the study of these contents, it aims to provide a useful reference and basis for further understanding the pathogenesis of MS and optimizing treatment strategies.

1. 引言

多发性硬化症是一种受环境因素和多基因影响的神经炎症性自身免疫疾病[1]。作为一种获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病，以脱髓鞘和不同程度的轴突缺失为特征，使其具有较高致人残疾的概率，但是发病机制目前尚未明确，主要受到环境和遗传因素的共同作用，其中环境因素涉及病毒感染、维生素D缺乏、吸烟等，逐渐引起国外学者的深入研究[2]。根据现有统计数据发现主要患者为20~40岁的青壮年，临床表现多样化的反复发作对患者的生活质量造成严重影响[3]，本文主要对多发性硬化症的各种致病机理和治疗方案进行综述研究，对于早期诊断、有效治疗和预防疾病发生具有重要意义。

2. 多发性硬化症的致病机制研究

2.1. 遗传因素影响

现有较多文献证明多发性硬化症具有一定的家族遗传倾向，如果家族中有多发性硬化症患者，其他亲属的患病概率也会增加。开展多发性硬化症的早期遗传学研究中，人体内的白细胞抗原中的血清学等位基因是最早获得认可的多发性硬化症的遗传危险因素，世界上不同人群在相同遗传因素下的发病概率也存在较大的差异[4] [5]。

本文选取在人类遗传因素中具有重要作用的microRNAs展开分析，它可以在基因转录后抑制表达，通过靶向淋巴细胞的分化同时促进炎细胞因子分泌，导致人体炎症产生[6] [7]。在已有的文献表达中，部分microRNAs的表达水平有所不同，甚至可能会产生很大的变化，进而导致人体保护机制在抗炎过程中失衡，引起免疫系统失调进而导致多发性硬化症产生[8]。microRNAs可以调节人体内一半左右的基因，控制人体细胞的产生和消亡，每个RNA不仅伴随细胞的全部生长和凋亡过程，同时也在人类的发育和免疫系统方面具有重要作用[9]。在多发性硬化症患者的临床试验中，不同患者的microRNAs水平均存在差异，此外通过在患者的外周血单核细胞中的活性验证，各类microRNAs差异水平在患者不同病情缓解期间都得到了验证[10]。采用分子生物学的分析方法，研究人员采用较大样本量的多发性硬化症患者情况来进行分析，同时在国际成立了MS遗传学协会来更好地分析明确遗传因素对于多发性硬化症的影响情况。家族聚集性提示遗传因素在多发性硬化症的发病中起着重要的作用。

2.2. 病毒因素影响

多发性硬化症在临床方面具有较高的致残率且难以治愈，给患者和家庭带来严重的困扰，根据临床特性的不同可以分为多种亚型，主要包括原发进展型MS，复发缓解型MS和继发进展型MS三大类。EB病毒是一种侵犯人体B细胞的DNA病毒，MS症患者体内的EBV抗体水平明显高于正常人群，EBV感染后可能触发免疫系统的异常反应，可引发自身免疫T细胞和B细胞增殖和应答，由于髓磷脂和其他自身抗原的交叉识别，引发细胞的群体可以扩增。研究表明MS患者中EBNA1特异性CD4+ T细胞克隆能与四种髓鞘自身抗原(MBP、蛋白脂质蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白和2',3'-环核苷酸3'-磷酸二酯酶)的肽混合物发生交叉反应引起致敏细胞群的扩增[11]。文献[12]通过研究EB病毒和白细胞介素的关联性情况，选用29例临床患者和43例对照组的非中枢神经患者进行对比验证，观测两组患者脑脊液中的抗原表达水平，以此来作为EB病毒导致多发性硬化产生的临床试验结论，验证了多发性硬化不仅和病毒导致的感染有关，也与患者自身的免疫系统紊乱具有较强的相关性。多发性硬化症患者体内的EBV抗体水平明显高于正常人群，EBV感染后，可能触发免疫系统的异常反应，导致自身反应性T细胞的活化和增殖[13]。近几年研究发现MS患者感染了编码不同EBV潜伏膜蛋白1 (LMP-1)衍生肽的特定EBV毒株。该肽诱导人白细胞抗原(HLA)-E的高表达，这反过来又导致对自然杀伤(NK)细胞的特定亚型NKG 2A + NK细胞的抑制增加，进而增加MS的风险。

此外，疱疹病毒感染已经与MS发病建立了流行病学的联系，已知有几种疱疹病毒类型是人类病原体：α，β和γ。每组的成员，即α (水痘带状疱疹病毒，VZV)，β (巨细胞病毒(CMV)和人类疱疹病毒6 (HHV-6))和γ (EB病毒EBV) [14]，都被怀疑在MS中具有潜在的作用，Soldan在研究多发性硬化症中发现人类疱疹病毒6型(Human herpesvirus-6, HHV-6)，进一步通过检测多种亚型条件下患者的血清样本发现HHV-6能使得多发性硬化症患者的病情加重[15]。通过PRC法等方法验证了HHV-6在多发性硬化症患者的影响作用大于其他类型的病毒，故可以通过抑制HHV-6的活性来治疗或者缓解多发性硬化症[16]。BNA2是一种参与B细胞生长转化的EBV病毒蛋白，现有研究发现EBNA2和维生素D受体结合位点之间有相互重叠部分，这可以为维生素D缺乏影响EBV和MS风险之间的关联提供线索。

2.3. 自身免疫因素影响

在病毒引起的人体自身免疫系统调节作用下，多发性硬化症的病因被认为是人体自身淋巴细胞的迁移增加。通过某些特定类型细胞的临床试验验证了病毒引起自身免疫系统调节导致多发性硬化症的正确性，T细胞、B细胞和NK细胞在多发性硬化症的初始和发展阶段具有重要的作用[17]。自身反应性T细胞在多发性硬化症的发病中起着关键作用。研究表明，多发性硬化症患者体内存在针对髓鞘抗原的自身反应性T细胞，如辅助性T细胞1 (Th1)和Th17。这些T细胞被激活后，能够迁移到中枢神经系统，分泌炎症细胞因子，如干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-17 (IL-17)等，导致髓鞘破坏和神经损伤[18]。

多发性硬化症患者体内还可能存在针对髓鞘成分的自身抗体。这些自身抗体可以与髓鞘结合来激活补体系统，进而导致髓鞘破坏，患者体内的自身抗体主要针对髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和蛋白脂蛋白(PLP)等髓鞘成分。明确了自身反应性B细胞的产生、迁移到中枢神经及B细胞的不同功能如何来缓解多发性硬化症的症状，同时给出合理的抑制及治疗方法[19]。当多发性硬化症患者体内的调节性T细胞功能出现失调导致自身免疫反应的产生时，通常伴有T功能障碍或成熟受损注册细胞，T细胞的发育和功能注册细胞与树突状细胞密切相关，树突状细胞在CNS中脑炎细胞的活化和再激活中起着核心作用。研究表明多发性硬化症患者体内的T细胞数量减少，功能下降，不能有效地抑制自身反应性T细胞的活化和增殖，进而引起多发性硬化症的表现[20]。

2.4. 其他因素影响

除上述机理方面的原因之外，人体内维生素D的缺乏也与多发性硬化症的发病存在较强的相关性。多项流行病学研究表明在确诊多发性硬化症之后，患者体内维生素D的缺乏和再次复发之间的关联度较高。从机制来看，维生素D可能通过影响神经元、少突胶质细胞和其他神经细胞上的维生素D受体来发挥保护作用，充足的维生素D可以较好地降低多发性硬化症的发病风险和调节患者的疾病活动[21]。吸烟对于多发性硬化症患者的影响较大，但是关于戒烟能否有助于多发性硬化症患者的病情恢复研究较少。英国多发性硬化症研究处通过7983名参与者的数据统计分析，当戒烟之后，患者运动障碍恶化的速度会减慢，和从未有过吸烟史的人的运动衰退速度相匹配，表明戒烟对于多发性硬化症患者有益[22]。

多发性硬化症的致病机理是一个长期复杂的过程，病毒、免疫和遗传等多种因素会共同影响疾病的发展。遗传因素可能影响免疫系统的功能，还可能影响调节性T细胞的功能，从而影响自身免疫反应的调节；维生素D缺乏、吸烟等环境因素也可能影响免疫系统的功能；特定的遗传背景可能使个体对某些环境因素更加敏感，从而增加多发性硬化症的发病风险。

3. 多发性硬化症的治疗方法研究

多发性硬化症是一种在中枢神经系统内的严重的、高致残率以及高复发性的自身免疫性疾病，其临床特性表现多样，对于患者及其家庭造成严重的困扰。目前多发性硬化症状的主要治疗目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，来减少病情恶化等不良事件发生。主要治疗方法包括疾病修饰治疗、对症治疗和间充质干细胞疗法等，实际临床治疗在遵循科学医学技术基础上，考虑不同患者的自身病理因素和心理情况，开展个体化的治疗方案以达到最好的治疗效果。

3.1. 修饰治疗(DMT)

美国多发性硬化学会1996年根据多发性硬化的临床特点，将多发性硬化分为复发-缓解型、原发进展型、继发进展型和进展复发型。分型不同可供选择的方案也不同，急性期治疗首选糖皮质激素，推荐进行大剂量甲泼尼龙冲击治疗，必要时可进行血浆置换或丙种球蛋白，缓解期治疗首选疾病修饰治疗(disease modifying therapy, DMT)，旨在减轻炎症活动对神经元和脑容量损失(脑萎缩)的攻击，保护脑组织和神经储备，改善长期临床结局[23]。我国以复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting MS, RRMS)多见，目前MS的临床指南[24]常用的一线药物包括干扰素β (interferon β, IFN β)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate, GA)、特立氟胺(teriflunomide)、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate, DMF)等。干扰素β-1b、干扰素β-1a是首批获准用于治疗复发性多发性硬化症的疾病调节疗法(DMTS)之一，通过减少炎症细胞跨血脑屏障的迁移，减少促炎细胞因子并诱导抗炎细胞因子的产生，从而降低疾病复发率和减缓疾病的发展[25]；醋酸格拉替雷(GA)因其抑制炎性脱髓鞘的能力而获批为MS第二种注射治疗选择，并已在复发型MS中显示出经证实的临床获益。特立氟胺通过从头抑制嘧啶合成发挥其抗肿瘤特性，并显示出良好的临床疗效和安全性[26]。富马酸二甲酯(DMF)对氧化还原稳态和细胞保护作用起关键作用，因其常见的副作用胃肠道紊乱，现升级为富马酸地罗昔美减少不良反应和耐药性。

二线药物包括奥瑞珠单抗(ocrelizumab, OCR)、奥法妥木单抗(ofatumumab, OFA)、利妥昔单抗(rituximab, RTX)、那他珠单抗(natalizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、芬戈莫德(fingolimod)、西尼莫德(siponimod)、奥扎莫德(ozanimod)、波内西莫德(ponesimod)和克拉屈滨(cladribine)。ORC和OFA是目前FDA国际获批的一种抗CD20单克隆抗体，主要通过选择性耗竭B细胞，减少外周向CNS的运输、T细胞抗原的呈递、细胞因子分泌及免疫球蛋白分泌细胞的活化和分化[27]。RTX虽未获得任何监管机构的批准，但因为在初步试验和实际经验中证实对RMS和PPMS有效，仍被广泛使用。那他珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制黏附在淋巴细胞表面的α4β1分子活性，从而阻止其穿过内皮细胞进入CNS，研究表明，那他珠单抗与JCV病毒感染相关，长时间使用会增加进行性多灶性白质脑病的风险，因此在开始治疗前需要参加风险评估和缓解策略项目(TOUCH计划)，每隔6个月应进行JC病毒抗体检测和MRI放射学监测[28]。近年来获得批准的鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)抑制剂是芬戈莫德、辛波莫德、奥扎莫德和波内西莫德，其中芬戈莫德与心动过缓、房室传导阻滞、黄斑水肿和肝酶异常等有关，选择时要考虑获益比和风险的关系[29]。

3.2. 对症治疗

由于多发性硬化症患者的临床表现包括疲劳、疼痛和膀胱功能障碍等症状，为缓解患者的不适感，可以采取对症治疗的方法。疲劳是多发性硬化症患者常见的症状之一，严重影响患者的生活质量，针对此类症状采用药物治疗、心理治疗和康复训练等方法可以取得较好的疗效[30]。金刚烷胺是一种用于预防和治疗流感病毒的药物。1985年，Murray首次对金刚烷胺治疗多发性硬化症相关疲劳进行了初步试验，患者被随机分配接受哌醋甲酯、巴氯芬、溴化吡啶斯的明或盐酸金刚烷胺的治疗方案，在前三个治疗组中未观察到明显的疲劳减轻，而第四组中18名患者中有14名患者的疲劳水平显著降低[31]。同时进行了一项随机交叉安慰剂对照试验，在62.5%的患者得到明显改善，一半的患者在金刚烷胺治疗后几乎恢复正常。

多发性硬化症患者中慢性疼痛的患病率估计为29%~86%。患者中出现的各类疼痛频率如下：感觉障碍性疼痛18.1%、背痛16.4%、疼痛性强直性痉挛11%、莱尔米特征9%、内脏痛2.9%和三叉神经痛2% [32]。疼痛的产生机理包括以下两方面：疼痛与疾病过程直接相关，如皮质脊髓系统抑制解除或伤害性传入神经慢性激活引起的中枢性疼痛；药物治疗引起的疼痛，如长期使用类固醇导致骨质疏松症，从而导致疼痛性病理性骨折，或使用β-干扰素加重偏头痛[33]。反射疗法是一种通过在足部与全身疼痛区域或器官相关的关键反射点上施加一系列压力按摩的治疗方法。文献[34]采用一项随机、双盲对照试验评估了与对照组相比的疼痛症状，73例年龄在18~75岁的多发性硬化症患者，至少2个月患者每周接受一次反射疗法，持续时间为10周。在研究结束时，两组的疼痛评分均显著降低，疼痛水平降低50%，取得较好的疗效。

大多数患者中症状性膀胱功能障碍与多发性硬化症同时出现。如果支配膀胱平滑肌生长发育的神经细胞产生严重病变可能会影响其他细胞的正常功能，膀胱平滑肌病变可能会引起疼痛和膀胱功能障碍，临床表现为膀胱硬化和膀胱收缩舒张功能丧失等问题，这会导致患者的尿急和尿失禁难以管理[35]。针对此类患者的治疗选择应侧重于神经药理学操作和间歇性导管插入术，只有当药物治疗失败和进行性上尿路恶化加重时，才应考虑对这些患者进行手术干预。膀胱内治疗药物奥昔布宁已被证明在患有多发性硬化症的患者中具有较好效果，但是患者存在对口服给药的药理学药剂难治的排尿症状副作用。此时可以采取多类低剂量两种药物的互补作用，如奥昔布宁和丙咪嗪，将最大限度地提高效益和减少副作用[36]。

3.3. 间充质干细胞疗法

间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)起源于发育早期中胚层，最初是在1970年由Fridenstein等从骨髓中分离出来的，是一种具有高度自我更新能力、多向分化潜能和强大的免疫调节能力的多功能非造血干细胞。近年来的研究发现，MSCs在特定的微环境下可以分化成神经细胞，从而发挥神经修复功能[37]。另外，间充质干细胞能通过分泌细胞因子的方式发挥免疫调节作用。MSCs的移植治疗途径包括静脉注射、动脉注射、蛛网膜下腔注射等，骨髓间充质干细胞来源的神经祖细胞治疗MS的原理来自于常用动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的临床前研究，通过静脉输注MSC诱导外周免疫耐受可以改善用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白诱导的EAE的临床过程和病理评分[38]。一项早期研究发现20名患者接受2~5次递增剂量的自体MSC-NPs鞘内注射，平均随访7.4年后未检测出严重不良反应，仅存在发热和头痛，且大剂量治疗耐受性优于少剂量。核磁共振显示，自最后一次应用MSC-NP以来，只有一名患者病情恶化，其他患者在MRI上没有表现出疾病进展或异常[39]。本次实验证明了进展期MS患者鞘内注射MSC-NP的安全性和有效性。骨髓间充质干细胞胞(bone marrow mesenchyml stem cells, BMSCs)中含有的小分子物质miR-23b-3p通过特异性结合并抑NEK7的表达，减少小胶质细胞炎症和细胞凋亡，从而减轻EAE的严重程度[40]。BMSCs易在体外培养和增殖、低免疫原性、可以实现自体移植而不产生排斥反应的特点是再生医学中理想的细胞来源。随着研究的不断进展，人脐带间充质干细胞(human umbilical cord derived mesenchymal stem cell, hUC-MSC)在治疗MS方面取得很大进步，研究表明，纳入23例患者，其中13例在抗炎治疗的同时给予hUC-MSC治疗，而对照组仅接受抗炎治疗。治疗方案包括每日静脉(IV)给予1000 mg/kg甲泼尼龙，持续3天，然后给予500 mg/kg甲泼尼龙，持续2天，随后给予口服泼尼松1 mg/kg/天，持续10天。然后泼尼松剂量每2周减少5 mg，直至达到5 mg/天的维持剂量。每例患者在6周内静脉输注hUC-MSCs 3次。与对照组患者相比，hUC-MSC治疗患者的总体症状改善。EDSS评分及复发率均显著低于对照组。对炎症细胞因子进行评估，治疗组患者的免疫功能从Th1向Th2偏移[41]，HGF是一种多功能细胞因子，具有刺激细胞有丝分裂、细胞运动和基质侵袭的能力，对组织再生非常重要，提示HGF可能在改善MS中发挥了作用。

4. 未来热点研究方向

开发更具针对性和高效性的新型免疫调节剂，精准调控多发性硬化症患者的免疫系统可能会取得较好的疗效[42]。最近的单细胞研究为MS病理学提供了新的理论基础，揭示了与疾病相关的CNS基因组特征[43] [44]。将这些发现与原位分析方法相结合，将能够鉴定与MS进展相关的干扰神经免疫相互作用，这些干扰神经免疫相互作用可用于治疗靶向。目前可用的DMT在阻止多发性硬化症进展方面疗效有限，然而许多理论可行有效的治疗方案目前正在进行高级临床试验[45]。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其靶向B细胞和外周髓样细胞，可以限制它们与T细胞的致病性串扰。在多发性硬化症中，靶向CD20 (一种33~37 kDa的跨膜蛋白)的单克隆抗体耗竭B细胞会降低复发缓解型多发性硬化症患者的疾病活动度。因此，使用BTK的小分子抑制剂抑制B细胞功能可能是MS的潜在治疗方法[46]。探索能够有效保护神经细胞并促进神经再生的方法，以减缓疾病进程和改善患者功能[47]。细胞疗法是一种刺激神经退行性疾病多发性硬化症修复的方法。间质细胞和CNS衍生的前体细胞的移植具有通过各种机制发挥神经保护和神经再生作用的潜力[48]，NPC具有替代受损少突胶质细胞和促进髓鞘再生的能力[49]，这对于以广泛神经变性为标志的多发性硬化症发展期和晚期尤为重要。此外，移植的NPC可以通过分泌大量内源性少突胶质细胞生成和髓鞘再生重要的生长因子和神经营养因子，通过旁分泌效应促进受损CNS的修复过程。因此，未来的研究重点应该集中在用于治疗多发性硬化症的自体MSC移植上，因为这些细胞可以通过静脉内或鞘内途径全身递送。最后，细胞生物疗法是一种技术复杂的新方法，相较于传统疗法具有较大的不良反应风险，医护人员在临床实践中广泛使用之前需要谨慎小心。

探索促进髓鞘再生的有效方法，以恢复神经功能[50]。多发性硬化症中的脱髓鞘是由髓鞘特异性自身耐受、CNS募集和炎性细胞(如淋巴细胞、小胶质细胞和巨噬细胞)活化的失调引起的，从而导致髓鞘损伤。进行性多发性硬化症的主要特征是神经退行性变，然而，尚不清楚早期神经退行性变是否驱动自身免疫损伤或持续炎症是否达到触发神经退行性变的阈值。专门针对轴突弹性或仅增强髓鞘再生可能不足以实现神经保护和逆转或延缓多发性硬化症的进展。PMS的有效管理代表了对调节慢性炎症、诱导神经保护和增强内在再生CNS特性的替代治疗策略的未满足的需求，这些治疗策略共同阻碍了残疾的不可逆进展。髓鞘损伤是多发性硬化症的标志，虽然髓鞘再生在多发性硬化症中比较常见，完全髓鞘再生的病变或阴影斑块可通过磁共振成像检测到，新产生的髓鞘大部分是薄的并且易于继发性脱髓鞘[51]。最新的一项研究表明，与新形成的少突胶质细胞相比，脱髓鞘后存活的少突胶质细胞产生功能性髓鞘的能力降低。此外，多发性硬化症大脑的髓鞘再生能力随着年龄的增长和疾病进展而减少。表明，通过药理学改善内源性少突胶质细胞前体细胞(OPCs)髓鞘再生能力或通过移植外源性OPCs来增强髓鞘再生的未来治疗方法是多发性硬化症中有前景的策略[52]。

5. 结论与展望

多发性硬化症是一种复杂的神经系统疾病，其致病机理涉及自身免疫、遗传和环境等多个因素。自身免疫因素包括自身反应性T细胞活化、自身抗体的产生和调节性T细胞功能失调等；遗传因素包括家族聚集性和特定基因的作用；环境因素包括病毒感染、维生素D缺乏和吸烟等。这些因素之间相互作用，共同影响疾病的发生发展。目前，多发性硬化症的治疗主要以免疫调节为主，但仍存在许多问题需要解决。通过深入研究多发性硬化症的致病机理，现有的治疗方法包括疾病修正治疗、对症治疗和康复治疗等。各种治疗方法都有其优缺点和临床应用前景，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的治疗方法，为多发性硬化症的治疗带来了新的希望。未来，我们需要进一步加强对多发性硬化症的研究，不断探索新的治疗方法，努力提高患者的生活质量。

基金项目

这项工作得到了陕西省重点研发计划一般项目(项目编号：2024SF-YBXM-156)、陕西省创新能力支撑项目(项目编号：2024RS-CXTD-84)、陕西省高层次人才培育计划、陕西省人民医院科技人才支持计划(项目编号：2021BJ-07)的支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。