可切除NSCLC新辅助免疫疗法联合化疗研究进展

Research Progress of Neoadjuvant Immunotherapy Combined with Chemotherapy for Resectable NSCLC

摘要: 肺癌是最常见的肿瘤疾病，其中大约85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，但经过术后的放化疗效果都不太理想，目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的出现给NSCLC的治疗带来革命性的治疗方案。本文将重点对新辅助免疫疗法联合化疗治疗NSCLC的机制、临床研究，及新辅助治疗后手术效果等方面进行综述。

Abstract: Lung cancer is the most common tumor disease, in which about 85% of lung cancer patients are diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC), but after postoperative radiotherapy are less effective, the current emergence of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has brought revolutionary therapeutic options to the treatment of NSCLC. In this paper, we will focus on the review of the mechanism, clinical research, and surgical outcome after neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy for NSCLC.

1. 引言

原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤。从病理角度来看，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类，其中非小细胞肺癌约占80%~85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为小细胞肺癌。新辅助治疗是指主要治疗手段(比如手术)之前做的一种治疗。主要是针对肿瘤病人采取的一种治疗方法，包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、脑瘤等，是肿瘤综合治疗中的重要环节之一。根据不同的肿瘤类型，新辅助治疗手段可能是化疗，靶向药物、免疫药物，甚至放疗，或者多种方式的结合。将免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)纳入可切除NSCLC的治疗正成为新的标准，本文就新辅助免疫联合化疗在肺癌领域的最新研究展开讨论。

2. ICI联合化疗应用的理论基础

研究表明，对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，免疫联合化疗能有效延长其无进展生存期(progression-free survival, PFS)和整体生存期(overall survival, OS) [1] [2]，这一成果进一步证实了免疫联合化疗可通过协同作用加强对抗肿瘤的免疫应答的理论基础，传统化疗能作用于癌细胞或免疫细胞，并通过调节全身的生理状态来引导免疫刺激效应。化疗可能通过以下机制增强免疫治疗效果：1) 提高T细胞识别肿瘤细胞能力，且增强杀伤性T细胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)对肿瘤细胞的免疫介导能力，2) 增强主要组织相容复合体(major histocompatibility complex, MHC)II类表达，促进树突状细胞成熟，减少调节性T细胞，CD4+ 辅助性T细胞和CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞功能增强，3) 化疗在与免疫抑制剂联用时促进了免疫增强现象：调节性T细胞的减少提升了免疫反应，STAT3信号通路的活化进一步增强了免疫应答，同时髓源性抑制细胞(MDSCs)数量的下降减轻了对免疫系统的抑制，共同强化了治疗效果，4) T细胞对肿瘤的浸润性增加以及抗原呈递能力的提升，此外，化疗还促进了CD45RO+ 记忆T细胞的激活这类细胞在记忆和再次遇到同样抗原时的快速响应中扮演关键角色。同时，化疗还促使自然杀伤(NK)细胞产生更多的干扰素-γ (IFN-γ)，这是一种强大的抗病毒和抗肿瘤因子，可以显著提升免疫系统的抗癌能力。5) 增强肿瘤细胞的抗原表达，提高了其被免疫系统识别和攻击的可能性。同时，选择性地抑制MDSCs的功能和数量，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击[3]-[7]。

3. 目前临床研究进展

3.1. Nivolumab联合化疗

NADIM是一项对新辅助nivolumab联合化疗在ⅢA期NSCLC患者中的安全性和可行性的一项开放、多中心、单臂、2期临床试验[8]。研究共纳入46例IIIA期NSCLC患者，中位年龄为63岁，其中41例进行了手术治疗。患者在术前均接受了3个周期的新辅助联合治疗，方案为化疗(紫杉醇 + 卡铂)联合纳武利尤单抗(360 mg)免疫治疗；术后再以Nivolumab维持治疗12个月(240 mg，每2周1次，连用4个月；480 mg，每4周1次，连用8个月)。手术后患者12、18、24个月无进展生存时间(progression-free survival, PFS)率分别达到95.7%、87.0%、77.1%。46例患者中有43例(93%)在新辅助治疗期间发生了治疗相关不良事件，14例(30%)发生了3级及以上的治疗相关不良事件；然而，所有不良事件均与手术延迟或死亡无关。研究结果显示，对可切除的IIIA期NSCLC患者采取Nivolumab联合化疗的新辅助治疗方式，可将局部晚期肺癌作为致命疾病的观念转变为可治愈的观念。

2022年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准了Nivolumab (O药)可作为可切除NSCLC (肿瘤 ≥ 4 cm或淋巴结阳性)成人患者的新辅助治疗，为可切除NSCLC免疫综合疗法另辟蹊径[9]。CHECK-MATE 816 [10]也许是目前验证新辅助免疫联合化疗效果的最有力证据。该研究纳入了358例IB-IIIA期的NSCLC患者，其中179名患者接受三个周期的术前Nivolumab联合铂类化疗，余下患者则接受单纯化疗，然后进行手术，其中联合治疗组83.2%的患者和化疗组77.8%的患者进行了R0切除术，术后免疫联合化疗组与单纯化疗组的PCR率分别为24%和2.2%。与此同时和单独化疗相比，在联合治疗组中，MPR率也显著升高。不良反应方面，3~4级治疗相关不良事件发生率分别为33.5%、36.9%。常见的3~4级不良事件为最常见的3或4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(联合治疗组8.5%，单纯化疗组11.9%)和中性粒细胞计数减少(7.4%和10.8%)。研究显示Nivolumab联合化疗在用于可切除的NSCLC患者中，显示出了较好的有效性以及安全性。

近日，在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了CheckMate-77T [11]最新分析结果。该研究共纳入461例ⅡA (>4 cm)-ⅢB期(N2)期的可切除NSCLC患者。229例患者应用Nivolumab联合化疗(NIVO组)治疗4个周期后进行手术，232例患者应用安慰剂联合化疗(PBO组)治疗4个周期后进行手术，两组均有178例患者完成根治性手术治疗，术后Ⅲ期N2和非N2 NSCLC患者中，NIVO组的PCR率均优于PBO组；接受手术的患者较所有患者的PCR率更高；非N2患者接受NIVO治疗的PCR率普遍高于N2患者，并且无论Ⅲ期N2或非N2，无论单站N2或多站N2，NIVO组的EFS获益均优于PBO组，研究还发现，微转移风险越高的患者，从NIVO治疗中的获益越大。

目前以新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC已经成为了很多肿瘤的治疗手段之一，且取得了良好的疗效。虽然目前临床数据研究有限，但却具有无限的潜力。

3.2. Pembrolizumab联合化疗

2023年，Heather Wakelee教授团队公布了一项[12]，实验共纳入797例II、IIIA或IIIB (N2)期可切除的NSCLC患者。按照1:1的比例，随机分配到pembrolizumab组(n = 397)或安慰剂组(n = 400)。新辅助治疗阶段，接受pembrolizumab (200 mg Q3W)或安慰剂联合顺铂 + 吉西他滨/培美曲塞化疗，共持续4个周期；术后辅助阶段治疗开始于术后4周，接受pembrolizumab (200 mg Q3W )或安慰剂，持续13个周期。术后在pembrolizumab组，24个月EFS为62.4% (95% CI, 56.8~67.5)，安慰剂组为40.6% (95% CI, 34.8~46.3)，中位EFS未达到(95% CI，34.1个月至未达到)，安慰剂组中位EFS为17.0个月(95% CI, 14.3~22.0)，疾病进展、疾病复发或死亡的风险比为0.58 (95% CI, 0.46~0.72; P < 0.001)。共有177名患者发生(22.2%)死亡时间，在pembrolizumab组，24个月预估OS为80.9% (95% CI, 76.2~84.7)，安慰剂组预估OS为77.6% (95% CI, 72.5~81.9)。pembrolizumab组和安慰剂组分别有30.2%和11.0%患者达到MPR；18.1%和4.0%患者达到PCR。经过亚组分析也显示，无论患者是否达到MPR或PCR，pembrolizumab组均显现出EFS获益。该试验显示，与单独接受新辅助化疗和手术的患者相比，接受新辅助pembrolizumab联合顺铂化疗后手术切除和辅助派姆单抗的患者在无事件生存期、主要病理反应和病理完全缓解方面有显著改善。

3.3. Camrelizumab联合化疗

2024年，上海肺科医院胸外科夏浩然教授团队公布了一项多中心、Ⅱ期探索性研究[13]，实验共纳入30例II-III期NSCLC患者接受3个周期的新辅助camrelizumab联合铂类双药治疗，其中15例患者接受了手术治疗。15例患者术后达到了PCR，PCR率为50%，客观缓解率(objective response rate, ORR)为33%，不良反应方面，3-5级治疗相关不良事件发生率为26.7%。该研究也显示出了camrelizumab联合化疗在用于最初不可切除II-III期NSCLC患者新辅助治疗中的可行性以及安全性。

Camrelizumab目前在肝癌及转移性结直肠癌治疗方面均表现出了良好的疗效和安全性，也获批了一线治疗适应证，但在NSCLC的新辅助治疗中还需更多的临床实验数据支持。

3.4. Sintilimab联合化疗

众多的研究表明[14] [15]，ICIs对EGFR突变的NSCLC疗效甚微，而EGFR突变在亚洲地区NSCLC中普遍存在。为了探究EGFR突变对新辅助ICI联合化疗疗效的影响，Zhang [16]等研究了18例ⅡB-ⅢB期EGFR突变的NSCLC患者接受3个周期的新辅助免疫化疗联合手术治疗。入组的18例患者均以白蛋白结合型紫杉醇和卡铂完成3个周期的sintilimab，18例患者均行手术，1例患者因自发性气胸延迟手术，其中3例患者因术中隐匿性胸膜转移而行非R0切除术，但隐匿性胸膜转移经病理证实为预先存在而非疾病进展。8例患者(44%)获得了MPR，其中4例获得了PCR。共7例受试对象出现3~4级治疗相关不良事件，最常见的不良事件是脱发(83%)、恶心(78%)、感觉异常(61%)和粒细胞减少症(39%)，没有4级以上死亡事件发生。

NCT04326153 [17]是一项前瞻性、单臂临床试验，在IIIA/IIIB NSCLC患者中进行了Ⅱ期研究，术前使用sintilimab联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂，其中30例接受新辅助化疗联合免疫治疗的患者中，20例获得完整切除，均行R0切除。本研究的主要终点2年无病生存率(DFS)为75%。65%的患者达到MPR，40%的患者达到PCR，3例(10%)患者出现3级及以上免疫相关不良反应事件1例3级心肌酶升高，1例3级间质性肺炎，1例5级支气管胸膜瘘。因此，研究认为新辅助化疗联合帕博利珠单抗是安全可行的，并且具有更高的MPR，可能给患者提供更好的生存质量。

3.5. Toripalimab联合化疗

Neotorch [18]研究已经证实了可切除NSCLC患者的新辅助免疫联合化疗治疗的优势，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，旨在评估在可切除的Ⅱ/Ⅲ期，无EGFR/ALK突变NSCLC中，toripalimab联合化疗(术前3个周期，术后1个周期)和toripalimab维持一年与单纯化疗的效果比较。对Ⅲ期受试者(n = 404)的EFS进行有计划的中期分析显示，toripalimab组EFS显著改善，且超过了预先设定的疗效界限。toripalimab组的MPR和PCR率分别为48.5%和24.8%，优于安慰剂组的8.4%和1.0%，3级以上TRAEs发生率分别为63.4%和54.0%，与toripalimab/安慰剂相关的致命性不良反应发生率分别为0.5% vs 0%。免疫相关不良反应(IrAEs)在toripalimab组更常见，为42.1% vs 22.8% [19]。

NCT04606303研究已经证实了可切除NSCLC患者的新辅助免疫联合化疗优势[20]，证实了toripalimab联合化疗的有效性与可行性，研究入组了55例NSCLC患者，均接受新辅助toripalimab (240mg, 每3周1次)联合铂类治疗的方案。共有19例患者出现IrAEs，11例(22.9%)出现免疫治疗相关甲状腺功能异常，7例(14.6%)出现皮疹/瘙痒，1例(2.1%)出现肠炎。在接受手术的患者中，术后病理回报PCR率为50%。

4. 新辅助联合治疗后的手术效果

新辅助ICI治疗后的并发症发生率、失血量、手术时间和围手术期过程与接受新辅助化疗或放化疗的患者相当，但是联合治疗提升了R0切除率和手术率[21] [22]。目前，有愈来愈多的研究报道了经新辅助ICI治疗后使之前不能够通过手术治疗的NSCLC可通过手术治疗并且可使手术切除范围缩小[23]-[25]。然而，有报道称观察到肿大的淋巴结和纤维化的粘连，特别是在肺门处，但在胸壁，在某些情况下可能需要从胸腔镜转到开胸，纵隔和肺门的清扫可能由于炎症或血管丰富而在技术上具有挑战性[26]。在首次发表的新辅助Nivolumab联合化疗后的手术结果中，联合治疗组有83.2%的患者和单纯化疗组有75.4%的患者接受了手术治疗，且联合治疗组有较高的R0切除率[10]。微创手术应用较为广泛，而全肺切除术的应用则相对较少。同时，新辅助免疫联合化疗相比于单纯化疗，观察到的手术延迟最小，且治疗相关的不良事件差异也最小[25]。

5. 未来展望

根据正在进行的Ⅲ期临床试验的长期结果，《2024版CSCO NSCLC指南》已将免疫检查点抑制剂联合化疗已成为局部NSCLC标准治疗的一部分[27]。并且随着大量Ⅲ临床试验的出现，在未来的几年中，治疗模式将继续发生转变。联合治疗与手术的最佳顺序，以及它们之间的最佳时间间隔，将持续进行深入研究和完善[28]。联合放疗的必要性、是否需要根据不同阶段采用不同治疗方法，此外，如何发现经济实惠的预后生物标志物也是一个重要课题，截至目前，尚未获得足够详细的数据可供使用。

6. 结语

在过去的几年中，我们目睹了晚期NSCLC生存率的显著提高。目前，围手术期免疫治疗，尤其是新辅助免疫化学治疗，改变了可切除NSCLC患者数十年的治疗标准。现有数据表明，ICI治疗后的手术是可以安全进行的。之前的研究表明新辅助免疫治疗后有相当高的病理反应率，然而新辅助免疫化疗后的病理反应率更高。如若让新辅助免疫化疗策略与其他措施相结合，例如改进筛查、早期诊断癌症、提高反应和残余疾病检测能力，以及提高手术可切除性，有望显著提高可切除NSCLC的治愈率和总体生存率。

基金项目

宁波市医疗卫生高端团队重大攻坚项目，项目编号：2023009。

NOTES

^*通讯作者。