临床药师参与1例无乳链球菌致右股骨骨髓炎的病例分析

Clinical Pharmacist Participated in a Case Analysis of Right Femoral Osteomyelitis Caused by Streptococcus agalactiae

摘要: 目的：探讨无乳链球菌致骨髓炎的有效抗感染治疗方案。方法：临床药师参与患者的整个治疗过程，结合患者的症状、体征、实验室检查、感染部位，抗菌药物药动学特点、血药浓度，及时调整用药方案。结果：经过药物治疗后，患者体温，WBC、NEUT、NEUT%、CRP等感染指标均恢复正常，骨髓炎抗感染治疗有效。结论：临床药师已成为临床治疗中不可或缺的角色，能够为医师提供有价值的用药建议和参考。临床药师在临床合理用药中发挥重要作用。

Abstract: Objective: To explore an effective anti-infective treatment plan for osteomyelitis caused by Streptococcus agalactiae. Methods: Clinical pharmacist participated in the entire treatment process of the patient, combined with the patient’s symptoms, signs, laboratory examination, site of infection, pharmacokinetic characteristics and blood concentration of antimicrobial drugs, and timely adjustment of the drug regimen. Results: After drug treatment, the patient’s temperature, WBC, NEUT, NEUT%, CRP and other indicators of infection returned to normal, and the anti-infective treatment of osteomyelitis was effective. Conclusion: Clinical pharmacists have become an indispensable role in clinical treatment, able to provide physicians with valuable medication advice and reference. Clinical pharmacists play an important role in clinical rational drug use.

1. 引言

无乳链球菌是一种临床上常见的β溶血性链球菌，常定植在人体肠道和女性生殖道，传统认为其仅是新生儿和妊娠期妇女的致病菌。后续研究发现，无乳链球菌可在非妊娠成年人中引起侵袭性感染，尤其在老年、糖尿病、肝脏疾病、肿瘤、免疫功能不全、存在原发感染等人群中发生率较高，无危险因素存在的个体中，已有无乳链球菌引发骨髓炎的报道[1]。本文就一例无乳链球菌致骨髓炎患者的用药进行分析，旨在为该类患者在临床治疗过程中提供用药参考。

2. 病史简介

患者，男，27岁，体重82 kg，平素身体健康状况尚可，否认糖尿病、冠心病，否认肝炎、结核等传染病史，否认外伤、输血、食物药物过敏史。2018年曾行室间隔缺损封堵术，1月前无明显诱因出现发热、右侧膝关节疼痛就诊当地医院，血培养示无乳链球菌，给予“抗感染、退热”(具体用药不详)等对症治疗后仍有发热，最高体温达42℃，伴寒战，其间出现意识不清，四肢抽搐持续约15分钟，于2024年4月13日转入昆明某医院EICU，给予利奈唑胺联合美罗培南抗感染治疗(剂量与频次不详)，病情稳定后转入普通病房抗感染治疗方案调整为青霉素320万U，q12h联合左氧氟沙星0.5 g，qd静脉滴注，血培养结果未见细菌生长，治疗12天体温降至正常后出院，院外继续使用青霉素和左氧氟沙星，数天后患者再次出现发热，右侧膝关节疼痛较前加重，为求进一步诊治于2024年5月7日收住我院骨科，体温37.5℃，实验室检查示：白细胞计数(WBC) 10.9 × 10⁹/L，中性粒细胞计数(NEUT) 8.1 × 10⁹/L，C-反应蛋白(CRP) 89.0 mg/L。患者入院诊断：① 右侧膝关节感染？② 室间隔缺损封堵术后。

3. 治疗经过

患者入科当日抽血行细菌培养，给予万古霉素1.0 g，q12h联合头孢曲松2.0 g，qd静脉滴注抗感染治疗。入科后第三日，回报万古霉素谷浓度值为32.1 mg/L，临床药师建议万古霉素给药方案调整为0.5 g，q8h，继续监测万古霉素血药浓度，医师采纳。第七日，回报万古霉素谷浓度值为33.6 mg/L。其间血培养结果阴性，患者体温高峰38.6℃，右侧膝关节疼痛无好转，活动后加重，皮肤温度高，按压时疼痛加重，实验室检查WBC 19.2 × 10⁹/L，中性粒细胞百分比(NEUT%) 80.5%，NEUT 15.5 × 10⁹/L，CRP 98.3 mg/L。膝关节磁共振示：右股骨中下段骨髓炎伴骨梗死、骨膜炎、并累及部分骨骺，股外侧肌群及皮下软组织广泛水肿，右膝关节少量积液。补充诊断：右股骨骨髓炎。

临床药师询问护师得知，第二次谷浓度监测的采血时间为万古霉素调整给药方案0.5 g，q8h后，第四剂给药前约2 h，第三剂给药后约3 h。临床药师交代继续监测万古霉素谷浓度，需在下剂给药前30 min采血，维持原给药方案。两日后回报万古霉素谷浓度为6.6 mg/L，临床药师建议调整万古霉素给药方案为1.0 g，q12h，停用头孢曲松钠，加用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，q6h，iv.dri抗感染治疗，医师采纳。

调整用药方案后的第四日，实验室检查回报：WBC 9.7 × 10⁹/L，NEUT%恢复正常，NEUT 7.2 × 10⁹/L，CRP 28.9 mg/L，患者未再出现发热，膝关节疼痛明显减轻，于第六日出院，出院后继续抗感染治疗。

4. 分析与讨论

4.1. 初始方案治疗失败的分析

利奈唑胺可用于治疗未并发骨髓炎的复杂性皮肤和皮肤软组织感染，虽然无乳链球菌对其敏感度很高，但利奈唑胺对骨组织的穿透能力有待考证。无乳链球菌本身对左氧氟沙星就有较高的耐药性[2]，可能会影响到该患者的治疗效果。青霉素为时间依赖型抗菌药物，可用于骨、关节感染的治疗[3]，说明书中推荐用于成人静脉滴注时，日剂量为200万~2000万U，分2~4次给药，对于难治性复杂感染也有q4h给药的推荐([4], pp. 92-101)，该患者青霉素给药方案为320万U，q12h，给药频次不足可能是导致治疗失败的原因之一。患者为青年男性，体重82 kg，肝肾功能无明显异常，采用万古霉素0.5 g，q8h给药方案，血药谷浓度高达33.6 mg/L，临床药师质疑所检测的血药浓度是否为真正的谷浓度，并把问题追溯到采血的时间点上，纠正采血时间后，测得万古霉素血谷浓度仅为6.6 mg/L，万古霉素在胸骨内的浓度为血浆药物浓度的30%，在皮质骨和髓质骨中分别为血浆浓度的5%和10% [5]，该患者渗透到右股骨的万古霉素浓度，可能不足以发挥有效抗无乳链球菌的作用。头孢曲松2.0 g，qd给药，在骨组织中是否达到有效治疗浓度，也是未知的。以上因素均可能成为该患者初始方案治疗失败的原因。

4.2. 该患者抗菌药物的选择

无乳链球菌对青霉素、氨苄西林、头孢菌素类、利奈唑胺、万古霉素和高浓度的庆大霉素具有高度的敏感性，而对红霉素、四环素、林可霉素、左氧氟沙星耐药率较高[2] [6] [7]。有研究表明[8]，青霉素联合庆大霉素也可用于抗无乳链球菌的治疗，两药联合应用具有一定的协同作用。

该患者血培养曾检出无乳链球菌，先后使用过美罗培南联合利奈唑胺、青霉素联合左氧氟沙星抗感染治疗，具有一定程度的抗菌药物暴露。现再次出现发热和右侧膝关节疼痛，感染相关指标高于正常，膝关节磁共振示：右股骨中下段骨髓炎。结合国内外研究现状，目前尚未发现耐万古霉素无乳链球菌菌株。万古霉素能渗透进入骨髓、骨组织和关节液中，具有抑制细菌细胞壁合成、改变细胞膜通透性以及阻止胞浆内RNA合成的三重杀菌机制。万古霉素常被用于骨髓炎的治疗，1.0 g，q12h给药方式可取得较好疗效，当给药剂量增至40 mg/kg·d静脉滴注时，未发现有急性肾衰竭发生[9] [10]。该患者无万古霉素暴露史，故临床药师建议选择万古霉素治疗右股骨骨髓炎。

万古霉素血药浓度监测，采血时间应在开始给药后，至少第四剂给药前的30 min，确保所测浓度是其谷浓度，并维持在15~20 mg/L。一方面降低因血药浓度过高导致耳、肾毒性的发生率，另一方面又可避免因浓度过低所致治疗失败和诱导细菌耐药。

4.3. 联合用药治疗骨髓炎的必要性

患者近期曾使用过多种抗菌药物，住院时间较长，病情迁延不愈，不排除合并其它致病菌感染可能。万古霉素虽可用于骨髓炎、关节炎的治疗，但对革兰阴性菌所致的感染是无效的，抗厌氧菌效果也不佳。且有研究表明[11]，即使使用足够的剂量，万古霉素单独用药治疗骨髓炎时，12个月内仍有30%~50%的患者再次复发骨髓炎。由此可见，联合用药治疗该患者右股骨骨髓炎是非常有必要的。

万古霉素与β-内酰胺类同为杀菌剂，均通过抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成起作用，但作用靶点不同，β-内酰胺类主要与细胞壁上青霉素结合蛋白结合，而万古霉素则作用于肽聚糖的前体物质。哌拉西林钠他唑巴坦属β-内酰胺类抗菌药物，对许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌都有抗菌活性，也被推荐用于骨、关节感染和骨髓炎的治疗([2], [4], pp. 117-119)。当哌拉西林钠他唑巴坦给药剂量为4.5 g时，在松质骨中的浓度可达21.3 μg/mL，皮质骨中浓度为18.7 μg/mL，关节液中浓度高达37.1 μg/mL，分别占血浓度的45.5%、40.0%、79.3% [12] [13]。有研究发现[14]，哌拉西林钠他唑巴坦(日剂量 ≥ 18 g)与万古霉素联合用于骨髓炎患者的治疗时，急性肾衰竭的发生率与万古霉素联合头孢吡肟(日剂量 ≥ 3 g)在统计学上没有显著性差异。无乳链球菌在庆大霉素较大剂量时才显现出高度敏感性，为减少药物对患者肾脏的损害，临床药师建议万古霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦。患者体重82 kg、肝肾功能无异常，为确保哌拉西林钠他唑巴坦在骨组织中达到有效杀菌浓度，临床药师推荐4.5 g，q6h给药方案。无乳链球菌所致骨髓炎，血培养阳性率低，双侧血培养同时阳性仅占11% [15]，抗菌药物疗程长达6周[16] [17]，该患者经过数日的抗菌药物联合抗感染治疗，病情明显好转，建议用药疗程至少一个月。

5. 小结

无乳链球菌所致的血流感染，药物选择一般以青霉素类和头孢菌素类作为首选，而骨髓炎的治疗，既要考虑药物对无乳链球菌的敏感性，又要兼顾药物在骨组织中的浓度，同时还要结合患者的具体情况，如年龄、体重、肝肾功能、血浆蛋白水平、基础疾病等。该患者给予万古霉素1.0 g，q12h联合哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g，q6h静脉滴注治疗后的第四天，患者再无发热，NEUT%恢复正常，血中WBC、NEUT、CRP等指标明显下降，提示无乳链球菌所致右股骨骨髓炎的药物治疗有效。临床药师在药物选择、剂量调整、给药频次推荐、血药浓度监测等治疗环节中发挥一定的积极作用。

声 明

该病例报道已获得病人知情同意。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。