1. 引言
骨桥蛋白(Osteopontin, OPN)又称分泌型磷蛋白1 (Secreted Phosphoprotein 1, SPP1)，骨唾液酸蛋白1 (Bone sialoprotein1, BSP-1)，骨涎蛋白I (bone sialoprotein I, BSP1)，早T淋巴细胞激活1 (Early T-lymphocyte activation 1, Eta-1)和44 KDa骨磷蛋白等。是由骨桥蛋白基因(SPP1)编码的主要参与多种细胞功能的配体蛋白[1]。OPN是一种分泌型糖基化磷蛋白的，带负电的，非胶原性骨基质糖蛋白的，多数在细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)中发挥作用的一类重要的配体蛋白分子[2]。OPN是一种基质细胞蛋白，含有信号肽、精氨酸–甘氨酸–天冬氨酸(Arg-Gly-Asp, RGD)、糖基化位点和肝素结合域等多种功能序列的转化相关性磷酸蛋白[3]。介导多种生物学功能，并参与心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)的多种病理状态。OPN具有取决于病理状态的两面表型。OPN的急剧增加具有保护作用，包括伤口愈合、新血管形成和血管钙化的改善。相比之下，OPN的长期增加预示着与传统心血管危险因素无关的主要不良心血管事件的预后不良。多项研究证明OPN在CVD中的细胞粘附、细胞募集、细胞因子表达、信号转导、肿瘤发生和转移、细胞免疫、加速血管生成和纤维化等都有多种生物学关系，成为研究的热点，有意义的分子靶点不断被识别，逐渐成为疾病诊断和治疗的新靶标[4]，现综述如下。
2. OPN蛋白的表达
Oldberg等于1986年首次发现OPN，最初认为OPN是与骨的形成和发展密切相关，是一种重要的骨基质蛋白[5]。OPN含314个氨基酸残基的带负电的非胶原性骨基质糖蛋白分子。在正常情况下体内OPN表达很少，在创伤、炎症、肿瘤等情况下OPN的表达增多。因此，OPN被认为是一种重要的炎症和肿瘤标记物。成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、成牙质细胞和肥大软骨细胞均可分泌OPN。此外上皮细胞(皮肤、肾等)、免疫细胞(T细胞、B细胞等)、神经细胞(神经胶质细胞、许旺细胞、神经元)、血管平滑肌细胞、骨骼肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和内耳细胞等也可分泌OPN [6]。OPN的表达调控具有组织细胞特异性，并且受多种激素、生长因子、肿瘤促进剂及原癌基因表达产物等因素的调控[7]。其中致炎因子、甲状旁腺素、血管紧张素Ⅱ (angiotensinⅡ, AngⅡ)、高蛋白饮食、高盐饮食等均可以促进OPN的表达; 维生素E、雌激素等则抑制OPN的表达[8]。OPN在不同物种、不同组织、不同细胞的不同状态下表达量各不相同，The Genotype-Tissue Expression (GTEx)对570例人供体53种组织的RNA-Seq表达检测资料提示，对代表27种不同组织的95个人的组织样本进行RNA-seq，以确定所有蛋白质编码基因的组织特异性。OPN广泛地分布于多种组织和细胞中，在胎盘、胆囊、肾、脑、子宫内膜、阑尾、胰腺、肾上腺、尿道等9种组织均有比较高的表达，其相对表达量在胎盘组织中最高。根据PRJEB4337对95例27种不同组织的RNA-Seq表达数据，胎盘组织为1317.830 ± 1246.945 RPKM，相对表达量居各种组织最高，不同组织相对表达量分布情况，见表1 [9]。OPN表达量的变化与机体疾病的发生发展密切相关，不同情况OPN表达量可能有不同的调控机制，基因、转录和蛋白质对OPN的表达量均有调控作用，例如在正常的情况下T淋巴细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等OPN的表达量轻微。但是在高蛋白和高胆固醇饮食、感染和损伤、高血压、高血糖、低氧、成纤维细胞生长因子-1 (FGF-1)、干扰素(IFN-γ)、内皮素-1、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、内皮细胞生长样因子(EGF样因子)、转化生长因子β (TGF-β)和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)等可诱导OPN表达量上调，而低钠盐饮食、骨激素和性激素等可以导致上述细胞OPN表达量下调[10]。
Table 1. Comparison of relative expression levels of OPN protein in different tissues
表1. OPN蛋白在不同组织中的相对表达量比较
序号 |
组织 |
相对表达量 |
1 |
胎盘 |
1317.830 ± 1246.945 |
2 |
胆囊 |
1294.11 ± 674.070 |
3 |
肾 |
880.074 ± 294.614 |
4 |
脑 |
250.471 ± 238.774 |
5 |
子宫内膜 |
96.270 ± 130.772 |
6 |
阑尾 |
32.446 ± 27.030 |
7 |
胰腺 |
12.680 ± 6.354 |
8 |
肾上腺 |
11.925 ± 4.080 |
9 |
尿道 |
10.816 ± 8.572 |
3. OPN蛋白的结构域及其功能特征
OPN富含天冬氨酸(Asp)、丝氨酸(Ser)和谷氨酸(Glu)残基，此三种氨基酸残基约占其总氨基酸量的一半。OPN蛋白具有的多个保守序列对维持其功能具有重要作用，其主要结构域见表2、图1 [1]。OPN蛋白的二级结构由8个α螺旋及6个β折叠结构构成，主要有3个黏附功能结构域，在由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)组成的RGD (159-161)序列结构域的两端各有一个β折叠结构。RGD序列和SVVYGLR (162-168)序列结构域是整合素受体结合区域，其中整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、α5β1、α8β1结合RGD区域，而α4β1、α9β1结合SVVYGLR序列。SVVYGLR序列未经凝血酶裂解(切割位点是Arg-Ser, 168-169)时是隐藏的，故OPN蛋白经凝血酶裂解后的C-端片段(Ser-Asn, 169-314)具有更强的黏附力。OPN的基质金属蛋白酶(Metalloproteinases, MMPs)切割位点在SVVYGLR序列内(Gly-Leu, 166-167)，经切割后的OPN蛋白，使其黏附α4β1、α9β1受阻。另外，OPN蛋白C-末端有18个高度保守的氨基酸序列内有与CD44结合的黏附序列。YGLRSKSKKFRR (165-174)序列结构域中是与肝素结合的区域，可以保护OPN蛋白免受凝血酶的作用。OPN分子中约含有30个寡糖基，其中10个是唾液酸[11]-[19]。
(1) 信号肽序列：蛋白质的信号肽序列是用于指导跨膜转移定位的氨基酸序列。其功能是把蛋白质引导到含不同膜结构的亚细胞器内。OPN的信号肽序列位于肽链N端氨基酸残基1-16号，主要功能是引导新合成的OPN蛋白向分泌通路转移，OPN被信号识别蛋白(Signalrecognitionparticle, SRP)识别后，可将新合成的OPN引导到粗面内质网(Rough endoplasmic reticulum, RER)中，并加工成具有功能的蛋白质，然后分泌到细胞外。目前认为OPN的信号肽序列能促进如胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、糖胺聚糖和纤维连接蛋白等基质蛋白的合成有关，Bloble等因发现信号肽序列而荣获了1999年度诺贝尔生理学或医学奖。
(2) RGD序列：RGD序列由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)组成的三肽序列，存在于多种细胞外基质中，是整合素受体(integrin)相互作用的识别位点，介导细胞与胞外基质及细胞间的黏附作用，同时具有信号传导功能，可介导多种重要的信号通路，保障细胞的正常生命活动。OPN通过其RGD序列与αvβ1、αvβ3、αvβ5等11种integrin特异性结合，介导糖蛋白与细胞间的粘附过程，引起局部黏附，并改变细胞骨架，促进细胞游离等多种作用。利用肿瘤、新生血管和integrin三者之间特殊关系，将RGD作为载体，与放射性药物结合，经正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)、磁共振成像(MRI)和超声等显像方法，用于亲肿瘤显像及靶向药物作用位点监测，在靶向抗肿瘤、抗感染、抗炎、抗抑郁和促进骨骼、神经组织修复的药物研究中发挥重要的作用成为研究的热点。
(3) 磷酸化位点序列：OPN蛋白磷酸化位点非常丰富，已经发现至少有43处，由磷酸蛋白激酶催化从三磷酸腺苷(ATP)或三磷酸鸟苷(GTP)分子上转移出磷酸基团(PO4)并共价结合到OPN分子中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸等残基的羟基上，从而改变OPN蛋白的构象及其活性。OPN的磷酸化修饰具有简单、灵活、可逆的特性，对细胞的增殖、发育、分化、细胞骨架调控、细胞凋亡、神经活动、肌肉收缩、新陈代谢、肿瘤发生发展和转移等过程的调节有重要作用成为研究的热点。
(4) 钙结合位点序列：钙离子通过与钙结合蛋白结合成钙结合蛋白实现其生物学功能，调控细胞活动和生命周期过程。OPN具有OPN明确与钙离子结合的区域，结合钙离子能力的特殊蛋白质，其能可逆地与钙离子相结合成为钙结合蛋白。OPN蛋白是低分子量钙结合蛋白，OPN钙离子结合蛋白参与细胞周期调控、细胞增殖分化、血管生成、细胞外基质重建等多种生命过程，对组织细胞具有促进生长和存活作用，与肿瘤的发生、转移及预后密切相关，是细胞生物学和发育生物学研究的热点。OPN钙离子结合蛋白在肿瘤转移、胚胎发生、正常组织重塑和血管生成等发挥了重要作用成为研究的热点。
(5) 糖基化位点序列：OPN蛋白分子翻译后，经过糖基化修饰才能具有活性，糖基化修饰是OPN在糖基转移酶的作用下将糖基转移至OPN蛋白分子上的过程，其糖基化过程起始于内质网，结束于高尔基体。经过糖基化的OPN蛋白形成糖蛋白，并对其功能有调控作用。糖基化修饰改变OPN蛋白肽链的构象并增加其稳定性成为研究的热点。根据糖苷链类型，蛋白质糖基化可以分为丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、羟赖氨酸(Glc)和羟脯氨酸(Hyp)的羟基为连接点，形成-0-糖苷键型；以天冬酰胺(Asn)的酚胺基、N-末端氨基酸的α-氨基以及赖氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)的ω-氨基为连接点，形成-N-糖苷键型；以天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的游离羧基为连接点，形成糖苷键型；以及以半胱氨酸(Lys)为连接点的糖肽键等四类。OPN蛋白同时具有N-连接和O-连接两种类型的糖链，其研究资料还比较少见。
(6) 肝素合位点序列：OPN蛋白有两处肝素合区域，肝素结合区域能够与氨基葡聚糖结合，其中OPN蛋白的氨基葡聚糖结合区与OPN蛋白的凝血酶切割位点重叠，当氨基葡聚糖与OPN蛋白结合时，对凝血酶切割位点有屏蔽作用，影响OPN蛋白的活化，是临床药物靶点研究的切入点之一。OPN与肝素结合的研究比较活跃，多配体蛋白聚糖(Recombinant Syndecan 1, SDC1)是最近发现跨膜硫酸肝素蛋白聚糖，其与OPN蛋白在损伤修复过程中，介导细胞增殖、迁移、调控细胞与细胞外基质之间信号交流。在肝癌患者中，OPN与SDC1结合蛋白的患者，其硫酸乙酰肝素的硫酸化程度比较低，导致其与纤粘连蛋白、层粘连蛋白及胶原的亲和性减弱，导致瘤细胞周围的基质组装异常，瘤细胞之间的粘合减弱，肿瘤细胞易从瘤组织上脱落，并有促进肝癌细胞增殖和转移。
(7) 凝血酶切割位点序列：凝血酶消化位点也是一个重要的保守序列，凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，也是血液凝血级联反应中的主要效应蛋白酶，显现出促凝和抗凝的特性。凝血酶是由在凝血酶原复合物中的非活性凝血酶原在Xa因子(FXa)因子的作用下通过蛋白裂解的方式产生。当循环凝血因子在暴露的血管外组织与组织因子相接触时，凝血酶会在组织上聚集。凝血酶通过激活血小板，催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促进血块稳定而在血栓性疾病的引发和传播上发挥作用。目前认为，在转移性肿瘤患者中，OPN的凝血酶切割功能能够破坏硫酸乙酰肝素的内切糖苷酶，其将硫酸乙酰肝素降解，并将其降解产物被释放到血液中，后者具有肝素样抗血凝活性，造成患者血液凝固功能障碍。
(8) 基质金属蛋白酶切割序列：基质金属蛋白酶(MMP)是一类Ca、Zn等金属离子作为辅助因子的水解蛋白酶家族，由疏水信号肽序列、前肽区、催化活性区、富含脯氨酸的铰链区和羧基末端区等结构域。几乎能降解ECM中的各种蛋白，具有破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障功能，促进肿瘤侵袭转移，被认为在肿瘤浸润和转移过程中主要的蛋白水解酶。MMP对胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、弗林蛋白酶(Furin)活化的和其他分泌型MMP等6个亚家族。OPN基质金属蛋白酶切割序列主要是对部分MMP进行切割，增强MMP活性，在如胚胎发生、正常组织重塑、伤口愈合和血管生成许多生物学过程中发挥了关键作用，对动脉粥样硬化、关节炎、癌症转移和组织溃疡等研究得到证实。
注：singnal peptide：为信号肽，phosphorylation site：磷酸化位点，o-glycosylation site：寡糖基化位点，RGD domain：RGD序列结构域，SVVYGLR domain：SVVYGLR：序列结构域，ELVDFPTDLPAT domain：ELVDFPTDLPAT序列结构域，calcium binding domain：钙结合结构域，heparin binding domain：肝素结合结构域，MMP cleavage site：基质金属蛋白酶切割位点，thrombin cleavage site：凝血酶切割位点，exon 4 encoded residues：外显子4编码残基，exon 5 encoded residues：外显子5编码残基。
Figure 1. Schematic representation of osteopontin amino acid residue sequence and functional domains
图1. 骨桥蛋白氨基酸残基序列与功能结构域模型图
Table 2. Osteopontin exon residues and protein domains
表2. 骨桥蛋白外显子残基及其蛋白结构域
外显子 |
残基序列 |
结构域 |
备注 |
2 |
1-16 |
singnal peptide |
信号肽序列 |
2 |
43个 |
phosphorylation site |
磷酸化位点(43处) |
6 |
5个 |
O-glycosylation site |
O-糖基化侧链(5处) |
6 |
159-161 |
RGD domain |
RGD结构域序列 |
续表
6 |
162-168 |
SVVYGLR domain |
SVVYGLR结构域序列 |
6 |
131-143 |
ELVDFPTDLPAT domain |
ELVDFPTDLPAT结构域 |
7 |
216-228 |
calcium binding domain |
钙离子结合结构域序列 |
6、7 |
65-74、298-305 |
heparin binding domain |
肝素结合结构域序列(2处) |
6、7 |
66-67、201-202、210-211 |
MMP cleavage site |
基质金属蛋白酶切割序列(3处) |
6 |
167-168 |
thrombin cleavage site |
凝血酶切割位点序列 |
4 |
32-58 |
exon 4 encoded residues |
外显子4编码序列 |
5 |
59-72 |
exon 5 encoded residues |
外显子5编码序列 |
4. OPN基因及其与疾病的关系
OPN基因(SPP1, ENST00000614857.5)，位于4号染色体长臂2区2号1带(4q22.1)，基因区间在87,975,829~87,983,529之间，全长7,701 kb，编码区间在87,976,896~87,982,896之间，全长6,001 kb，有16 个外显子和15个内含子；编码314个氨基酸残基，分子量为44 KDa，其中天冬氨酸、丝氨酸和谷氨酸残基占有很高的比例，约占总氨基酸量的一半[9]。不同外显子翻译的蛋白质功能域情况见图2 [20]。DNA在生物群体中经常存在 ≥ 两种不连续的变异型基因，这种情况叫做遗传多态性，其可能来源于基因组中重复序列拷贝数的变异，也可来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。按基因变异的序列特征和研究的先后不同，遗传多态性可分为DNA片段长度多态性(FLP)、DNA重复序列多态性(RSP)和单核苷酸多态性(SNP)等。SPP1 DNA单核苷酸多态性研究比较活跃，迄今已经发现SPP1 DNA有rs4660 G > A, C、rs9138A > C, G, T、rs4754T > A, C、rs1126893A > C, T、rs1126636 C > A, T、rs1126616C > G, T、rs2728127A > G, T、rs2853744GA > G, T、rs2853754 C > G等3767个多态性变异位点。SPP1基因不同位点SNP及其表型已被广泛为主动脉瘤、哮喘、多发性硬化症、结节病、胃癌、肺癌、靶向肿瘤血管生成和肝癌等疾病的遗传风险因素影响的研究[12]。
腹主动脉瘤(AAA)是一种多因素疾病，SPP1在促进炎症、蛋白水解和动脉粥样硬化方面的作用。Hinterseher等对已经检测SPP1rs1126772 (A > G)、rs9138 (A > C, G, T)、rs4754 (T > A, C)、rs1126616 (C > G, T)、rs11730582 (rs11730582)的AAA进行生物信息分析，认为SPP1与动物模型中AAA的发展有关，其中载脂蛋白E(Apoe)和SPP1 (OPN)双敲除(Apoe -/- OPN -/-)小鼠在输注血管紧张素II后可发展出较小的动脉瘤，研究资料显示SPP1基因的五个多态性与AAA之间存在遗传关联[13]。哮喘(Asthma)与多基因遗传有关，其临床特征为可逆性气道阻塞，气道炎症和对多种刺激的气道反应性增高，为探讨SPP1基因与哮喘风险关系，Arjomandi等抽取294例墨西哥人和365例波多黎各人。观察其rs1126616C、rs1126772A和rs9138A基因表型与哮喘诊断、哮喘严重程度、免疫球蛋白E (IgE)升高等的关联性。研究结果表明SPP1基因是哮喘和哮喘相关表型的危险因素，与作者之前OPN蛋白在哮喘发病机制中作用的动物模型研究一致[14]。多发性硬化症(Multiple sclerosis, MS)是一种中枢神经系统炎症性疾病，其特征是针对髓鞘和轴突的自身免疫反应，导致进行性神经功能障碍。OPN血清水平在MS中升高，并且可能通过OPN免疫调节作用影响MS的发展。对SPP1基因外显子VI中的+282：rs4754 (T > C)；外显子VII中的+750：rs11226616 (C > T)；+1083：rs1126772 (A > G)和+1239：rs9138 (A > C)等表型与MS关联性研究发现，不同SPP1基因表型携带者其OPN血清水平不同，其MS的临床进展和干预效果也各不相同。认为SPP1基因多肽性可能参与MS的发生和发展，SPP1的某些表型抗体可能是抵消MS进展的治疗靶点，成为改善MS的病程靶标性药物[15]。结节病(sarcoidosis)是一种全身性炎症性疾病，其特征是出现肉芽肿。确切的病因尚未阐明。OPN蛋白水平在结节病患者的肉芽肿和血清样本中异常增高。选取SPP1基因rs11730582 (C > T)、rs11728697 (C > T)和rs4754 (C > T)三个位点。使用Taq Man SNP Genotyping Assays对165名患者和284名对照的样本进行基因表型分型。结果表明，SPP1基因的变异可能与结节病显着相关，SPP1中的rs11730582 (C > T)、rs11728697 (C > T)和rs4754 (C > T)三个位点野生型可能成为结节病的保护因素[16]。胃癌(GC)是世界上最常见的实体恶性肿瘤之一，从Array Express和Gene Expression Omnibus数据库中收集基因表达谱。通过R软件挑选出差异表达基因(DEGs)。hub基因通过cytohubba plugin进行筛选。利用Kaplan-Meier生存与基因表达谱交互分析(GEPIA)进行评估。最后，建立了GC组织样本中的qRT-PCR以验证这些DEG。结果表明SPP1与GC患者的预后不良没有显著性关联[17]。肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤，其病因至今尚不完全明确。探讨SPP1基因在肺腺癌中的表达，评价OPN与肺腺癌临床病理特征及预后的关系，分析SPP1作为潜在肺腺癌预后标志物的优势。从癌细胞系百科全书(CCLE)、基因表达综合(GEO)和人类蛋白质图谱(HPA)数据库分析了正常肺组织和肺腺癌中SPP1的表达。GSE68465用于探讨SPP1表达与肺腺癌患者临床病理特征及预后的关系。通过肿瘤免疫估计资源(TIMER)数据库分析肺腺癌中SPP1与免疫浸润之间的关系。在GSEA中进行基因富集分析。癌症基因组图谱(TCGA)-肺腺癌数据用于验证结果。发现SPP1变异不仅可以影响肺腺癌的发生发展，而且可能是肺腺癌的独立预后标志物，认为SPP1分子抗体干预有望成为分子靶向治疗的新靶点[18]。肿瘤血管生成在肿瘤的形成和转移过程中起重要作用，抑制肿瘤血管的生成是现代治疗肿瘤的一个重要策略。OPN在体外试验中有破坏内皮细胞连接并激活血管生成的功效[19]。抗OPN抗体可降低了肿瘤中的微血管密度(MVD)。研究发现OPN通过与整合素-αvβ3相互作用并激活对脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)的迁移和管形成，并对磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K/AKT)和细胞外调节蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinases, ERK)下游通路诱导血管内皮生长因子(VEGF)表达[20]。外源性和肿瘤来源的OPN通过乳腺肿瘤激酶(Breast tumor Kinase)依赖性NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase, NIK)/核因子κB (Nuclear factor kappa-B，NF-κB介导的癌细胞中转录激活因子4 (ATF-4)激活增加VEGF的基因和蛋白质表达。OPN诱导的VEGF增强了血管内皮细胞(EC)中的血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)磷酸化和体外 EC运动以及体内血管生成[21]。OPN蛋白可能直接调节内皮细胞的增殖、运动、迁移和管形成功能，促进血管生成[22]。OPN的间接作用由其在巨噬细胞和癌细胞中的表达介导，导致血管生成增加，这在许多动物模型和体外系统中都有体现。然而，关于巨噬细胞来源的OPN对血管生成的作用机制仍然没有足够的证据[23]。肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤，HCC占所有肝癌的85%。尽管HCC的治疗策略取得了进展，但HCC患者的总体5年生存率仍然较低。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是一种将药物注射到供应HCC组织的动脉中的疗法。一些研究表明，TACE难治性可能导致HCC患者预后不良。已经表明，TACE程序会加剧缺氧状态。然而，对于TACE难治性患者缺氧相关基因组的免疫学特征，我们仍然缺乏基于多组学数据的观点[24]。心肌梗死是冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血液中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血块(血栓)，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死，炎症介质，如细胞因子、趋化因子、补体蛋白等，通过与其特异性受体相互作用，激活信号通路，从而介导炎症反应。通过OPN信号通路及多种蛋白激酶的级联反应，如NF-κB、MAPK、JAK-STAT等，这些蛋白激酶通过磷酸化等方式调节细胞的转录、翻译和代谢等活动[24]。炎症小体激活OPN蛋白，由NLRP3、ASC和caspase-1等在炎症反应，caspase-1激活，进而诱导促炎细胞因子IL-1β和IL-18的分泌。炎症小体通过识别病原体相关的分子模式(PAMPs)或损伤相关的分子模式(DAMPs)而被激活，参与炎症反应的启动和调节，OPN 与多种疾病有关，包括心肌梗死、动脉粥样硬化、肾损伤、糖尿病和实验动物模型中的其他慢性炎症性疾病，是CVD的强有力预测因子，客观反映CVD患者的不良后果。因此，OPN不仅是CVD的危险因素，而且是CVD的潜在治疗靶点[25]。
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注：secretion peptide：为分泌肽，potential phosphorylation site：潜在的磷酸化位点，glycosylation site：糖基化位点，RGD Integrin binding domain：RGD整合素结合域，SVVYGLR domain：SVVYGLR：序列结结合域，ELVDFPTDLPAT domain：ELVDFPTDLPAT序列结结合域，calcium binding domain：钙结合结结合域，heparin/CD44 binding domain：肝素/CD44结合结结合域，MMP cleavage site：基质金属蛋白酶切割位点，thrombin cleavage site：凝血酶切割位点，exon 4 encoded residues：外显子4编码残基，exon 5 encoded residues：外显子5编码残基。
Figure 2. Models of the structural domains of osteopontin gene transcripts with alternative splicing variants
图2. 骨桥蛋白基因不同剪接体转录蛋白结构域模型图
5. 结论
综上所述，OPN蛋白是一种胞外受体分子，具有肽链短、功能结构域多、调控作用广泛和机制复杂等特点，有的与配体结合而发挥作用的，也有不经过配体而直接发挥作用。多种CVD疾病可引起OPN蛋白结构和功能及其表达量的变异。OPN蛋白在细胞识别和粘附，细胞活化和分化，免疫应答，细胞信号传导，炎症反应，创伤修复及其愈合，凝血及其血栓形成，肿瘤形成及其转移，淋巴细胞归巢等生理病理过程中扮演重要的角色，分子靶点众多，作用机制尚存在很多疑问，值得进行更深入的研究。充分了解OPN蛋白在病变过程中的机制，识别其在CVD临床诊断和治疗中相关的分子靶点及其扮演的角色，对CVD临床防控有重要的意义。然而OPN蛋白与CVD的作用关系的研究尚在初级阶段，对OPN蛋白的深层次探讨，还有非常广泛的空间。
基金项目
百色市科学基金(百科20222940，百科20230512)；广西卫生健康委课题(Z20180209)。
NOTES
*通讯作者。