基于“膏脂生邪”理论探讨中医禁食疗法对血管性认知障碍的防治作用

Exploring the Preventive and Therapeutic Effects of Traditional Chinese Medicine Fasting Therapy on Vascular Cognitive Impairment Based on the Theory of “Fat Producing Pathogenic Factors”

摘要: 膏脂代谢紊乱可变生多种病邪，久之可改变血管形质，继而导致脑组织、神经细胞损害，最终导致认知功能下降。本文基于“膏脂生邪”的相关性理论，将血管性认知障碍的病机归纳为“阳气不足，气化失常，膏脂化浊，壅滞脑窍，诱发痴呆”。秦鉴教授首创的中医禁食疗法在防治脂质代谢异常的临床疗效已得到肯定，但对其作用机制的阐述仍不够详尽。在“膏脂生邪”理论指导下，试将中医禁食疗法、血管性认知障碍加以联系，阐述中医禁食疗法防治血管性认知障碍的机制，为中医药防治血管性认知障碍提供新思路。

Abstract: The metabolic disorders of fat can lead to a variety of diseases and evils, which in the long run can change the shape of blood vessels and then lead to the damage of brain tissues and nerve cells and ultimately lead to cognitive function decline. Based on the correlation theory of “fat producing pathogenic factors”, this article summarizes the pathogenesis of vascular cognitive impairment as “a deficiency of yang qi, dysfunction of qi and chemistry, the humidification of fat, and the stagnation of the brain orifices, which induces dementia”. The clinical efficacy of the Traditional Chinese medicine fasting therapy pioneered by Prof. Qin Jian in the prevention and treatment of lipid metabolism abnormalities has been affirmed, but the elaboration of its mechanism of action is still not detailed enough. Under the guidance of the theory that “fat producing pathogenic factors”, we try to link TCM fasting therapy and vascular cognitive impairment and elaborate the mechanism of TCM fasting therapy against vascular cognitive impairment to provide a new idea for the prevention and treatment of vascular cognitive impairment by Chinese medicine.

1. 引言

痴呆症是我们这个时代全球老年人的第七大死因，也是导致残疾和依赖性的主要原因之一，世界卫生组织已宣布痴呆症为公共卫生重点[1]。目前，全世界有超过5500万人患有痴呆症，其中超过60%生活在低收入和中等收入国家，且每年有近1000万新病例[2]。血管性认知障碍(Vascular Cognitive Impairment, VCI)强调血管对任何程度的认知功能的贡献，从细微或轻微的缺陷到前驱和完全发展的痴呆[3]。大血管(例如中风)和小血管的脑血管疾病是VCI的主要原因，动脉粥样硬化、小动脉硬化、缺血性损伤、出血、灌注不足、内皮功能障碍、血脑屏障破坏、炎症、氧化应激以及神经元和神经胶质变性是目前已知的病理生理过程，蛋白质和肽、代谢物、脂质等是参与上述过程的关键分子[4]-[6]。

中医认为膏脂精微是水谷精微的一部分，膏脂要在血管内正常运行需要两个条件，一是液化，二是气化，二者缺一不可，反之就易引起脂质代谢异常，造成血管壁损伤，导致VCI的发生。中药禁食疗法在改善VCI方面具有独特的优势，并能有效缓解降脂药和抗板、抗凝药物带来的不良后果，如肝酶异常、横纹肌溶解、免疫介导的坏死性肌病、出血、瘀斑等[7] [8]。尽管已有部分研究将中医禁食疗法应用于VCI，但鲜有研究系统探讨其潜在作用机制。鉴于此，本文将阐释膏脂理论与VCI的中医病因病机，综述中医禁食疗法防治血管性认知障碍的作用机制。

2. “膏脂生邪”是VCI发生的重要病机

血管性认知障碍属中医“痴呆”“健忘”范畴，其病位虽在脑，但辨证论治涉及多脏腑，包括、肾、脾胃、肝肺等；病性为本虚标实，病理要素以痰、湿、浊、瘀、虚为主，既可单独致病，又可兼有杂症，主要表现为患者的记忆、思考、定向、理解、计算、学习、语言和判断能力下降[9]。《说文·肉部》中：“膏，脂也”，说明膏是一种特殊的脂质。膏脂来源有二，一为食用肥甘厚腻之品，二为谷类或由谷类转化而来[10]。膏脂是水谷精微的构成部分，水谷精微在正常生理条件下，可以被气化为水谷精气。水谷精气行于脉中，具有推动血液运行、营养全身的功能。《素问·经脉别论》中“生病起于过用”，这与“膏脂有余则为邪”观点一致。

当代人的饮食结构、劳作方式发生变化，易过食膏粱厚味，当膏脂精微超过人体生理需要时，可因其过多而阻滞不畅、气化不行以致膏脂转输障碍，久之则化作膏浊，凝聚于血脉、脑窍、脏腑、肌肤腠理等处，并进一步转化成为痰、湿、浊、瘀、虚等病理产物[11]。而这些病理产物是导致脂质代谢紊乱的重要因素[12]。脂质代谢紊乱后会诱发慢性炎症反应，损害血脑屏障的完整性，引发氧化应激反应，促进动脉斑块的形成，最终导致血管壁损伤、血液动力学改变和血液成分变化。这些相互关联的影响可致脑组织和神经细胞受损，最终导致认知功能下降[13]。

3. “膏脂生邪”理论与中医禁食疗法

膏脂生邪而为病。《素问·阴阳应象大论》云：“味归形，形归气，气归精，精归化，精食气，形食味，化生精，气生形……精化为气”。膏脂的消长取决于体内的阳气。当阳气充足且气血畅行时，膏脂自然会生成并顺利排泄以维持正常功能。只有适度利用，才能长期保持这种平衡状态；一旦阳气不足且气血运行不畅，膏脂将聚集在经脉、脑部、内脏等处，形成痰、湿、浊、瘀等病理产物。即当生理性的膏脂堆积过多，超出机体气化承载能力时，膏脂转化为膏浊，膏浊既是病理产物，亦可成为继发性病因，诱发并加重肥胖、中风、消渴、脾瘅、痴呆等病变[14]。

中山大学附属第一医院秦鉴教授依据不同的气化状态将“膏脂生邪而为病”分为三个阶段[15]：初期气化旺盛，膏满体胖能食；中期气化不及，膏脂壅滞；后期气化不足，痰瘀脂互阻。在此理念下将中医传统辟谷术与欧洲禁食疗法相结合，首创出具有祖国医学特色的中医禁食疗法[16]。在禁食控制热量的基础上，行太极拳、八段锦、五禽戏等功法练气，气可化形，形气相生；同时行健康宣教坚定信念练神，使形气神三位一体。除此之外，结合中药、艾灸、针刺、拔罐等中医外治手段益气温阳化浊助膏脂消散，改善血管状态。经过秦鉴教授10年来数千例的临床经验总结，论证了中医禁食疗法对心脑血管系统疾病的防治作用[17]。为探讨中医禁食疗法防治血管性认知障碍的作用机制，本文将从调节海马的神经可塑性、调节线粒体自噬、调节免疫炎症、改善胰岛素抵抗、调节肠道菌群、调节生物钟方面进行论述。

4. 中医禁食疗法调节血管性认知障碍的机制

4.1. 调节海马的神经可塑性

血管性认知障碍患者海马脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)生成减少[18]和cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)活性显著下调[19]，提高神经可塑性对改善认知能力至关重要。酮体水平的增加是间歇性禁食的代谢特征。在间歇性禁食期间，葡萄糖水平下降，脂肪(三酰基甘油和二酰基甘油)被代谢为游离脂肪酸(FFA)。FFA在肝脏经β氧化过程中，乙酰酶A与羟甲基戊二酰辅酶在中间阶段转化为乙酰乙酸酯与β-羟丁酸酯(BHB) [20]。BHB具有信号传导功能，可以激活CREB和核转录因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)等转录因子，表达BDNF [21]。CREB是一种重要的核转录因子，也被称为促生存蛋白[22]。研究发现，CREB的磷酸化可以提高多种神经保护基因的表达，在神经发生、神经保护、神经元再生及分化、突触形成及学习记忆等方面都有重要的调节作用[23]。能量代谢与神经营养因子信号传导受CREB和Sirt-1之间的相互作用影响，他们参与大脑对营养限制的适应，并与营养过剩相关。研究表明[24] CREB可直接通过结合Sirt-1染色质来调节该蛋白在神经元中的转录，而Sirt-1则通过CREB被招募到DNA上，并促进靶基因过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α (PGC-1α)和神经元NO合酶的CREB依赖性表达。对海马体和前脑中敲除CREB的小鼠的研究表明，CREB作为IF认知增强作用的介质(40% CR/TRF)起着关键作用[25]。

在禁食期间，燃料的来源实现了从肝糖原储存衍生的葡萄糖到脂肪细胞衍生的脂肪酸及其酮代谢物的代谢“转换”。酮类还能调节转录因子的表达和活性，如(PGC-1α)、去乙酰化酶(SIRTs) [26]以及成纤维细胞生长因子21 [27]。研究表明ADF增加大脑皮层和纹状体中成纤维细胞生长因子21、血红素加氧酶1和葡萄糖调节蛋白78的表达[28]，而这些蛋白可以保护神经元免受兴奋性毒性、代谢和氧化应激的影响。此外，研究发现50% CR/TRF可以阻止与年龄相关的DNA甲基化的增加，从而可能维持与适应性神经可塑性和认知相关基因的表达。研究表明，酮体b-OHB在IF的神经保护作用中发挥作用。有证据表明，b-OHB刺激海马神经元中编码BDNF的基因转录[25]。BDNF调节海马神经发生、树突形态和突触可塑性，并增加神经干细胞产生新神经元[29]。

4.2. 调节线粒体自噬

自噬是神经元去除功能失调或受损成分的过程。AMPK (AMP激活的蛋白激酶)是一个与细胞代谢和能量平衡密切相关的信号通路。AMPK-ULK1、mTOR-ULK1是巨自噬的关键分子机制与通路，AMPK正向诱导自噬，mTOR则负调控诱导自噬[30]。禁食可激活AMPK，AMPK是诱导骨骼肌自噬的核心分子，可在Ser 317/Ser 555/Ser 467/Ser 637/Ser 777位点磷酸化ULK1，促进ULK1-Atg13-FIP200合物的形成，直接诱发自噬[31]。活化后的AMPK将mTOR上游调节因子TSC2和mTORC1亚基RAPTOR磷酸化，下调mTORC1活性，从而减轻对ULK1的抑制性磷酸化以激活脂噬[30]。动物研究表明4个月隔日禁食可引起健康小鼠显著降低mTOR磷酸化水平并提高自噬水平。AMPK和mTOR复合物作为能量和营养的控制者发挥作用。它们的相互作用调节自噬，这有助于增强认知功能。除此之外，研究[31]发现60%热量限制可诱导小鼠骨骼肌Nix表达，Bnip3和Bnip3L (Nix)作为线粒体自噬受体蛋白，可通过自身LIR区域与自噬标记物微管相关蛋白轻链-3 (LC3)结合，促进线粒体被自噬体包裹，诱导线粒体自噬的发生[32]。Bujak [33]等发现，肌肉中的AMPK是饥饿过程中激活自噬的必需分子，敲除该蛋白会抑制自噬。研究[34]表明胰岛素抵抗认知障碍小鼠认知功能改善与抑制mTOR1通路激活自噬有关。Versele等人证明，在禁食后的个体中。小鼠长时间禁食与内皮祖细胞的增加和中风结果的改善有关。在缺血动物模型中，间歇性禁食可减少梗死大小、脑水肿、通过自噬减少神经元损失的量，并最大限度地减少细胞凋亡。

4.3. 调节免疫炎症

NF-κB (核因子κB)信号通路是一个关键的炎症调节通路，与细胞凋亡、细胞增殖和分化等过程密切相关[35]。间歇性禁食可通过抑制TLR4和NF-κB蛋白表达，从而减轻炎性反应，并对脑缺血再灌注损失具有神经保护作用[36]。动物模型表明[37]进食可通过活化过氧化物酶体增殖激活受体α增加单核细胞，从而导致炎症反应。而禁食可降低小鼠血液中的单核细胞水平，使单核细胞向肝脏迁移，进而减轻慢性炎症反应。同时一项健康成人研究指出斋月禁食后白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α和基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)显著减少[38]。在一项针对类风湿性关节炎患者的随机对照试验中，禁食与炎症症状和炎症标志物的改善有关[39]。且有研究指出[40]类风湿性关节炎禁食后炎症症状明显好转，且有长期益处。有证据表明[41]炎症标志物(如循环外周单核细胞、细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1)在间歇性禁食期间减少，表明白细胞浸润减少。这些结果说明IF可通过调节免疫炎症反应来改善认知障碍。

4.4. 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要标志。糖尿病是脑血管病的重要危险因素，糖尿病高血糖与胰岛素抵抗协同破坏血管内皮，导致脑小血管及大血管病变，脑小血管病与动脉粥样硬化影响血流，导致脑部灌注出现局灶或广泛下降，从而导致缺血引起认知障碍[42]。

IGF-1与神经生长因子(NGF)相似，在促进突触形成和维持神经元功能方面发挥着关键作用，有助于提高老年动物的记忆和学习能力[43]。动物实验证明，类胰岛素生长因子-1可以减少缺氧缺血性损伤导致的神经元死亡数量，降低细胞凋亡和坏死率，保护脑组织免受缺血性损伤，并缩小受损脑组织的体积[44]。此外，胰岛素样生长因子还能降低糖尿病前期和2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、胰岛素水平和胰岛素抵抗。在为期12个月的研究中，2型糖尿病患者随机分配到5:2间歇性禁食或持续限制卡路里摄入两种治疗方案中，结果表明，两组在体重减轻和糖化血红蛋白降低方面取得了类似的效果，然而，与持续卡路里限制组相比，5:2禁食组的胰岛素水平下降幅度明显更高[45]。这表明隔日禁食(ADF)可能逆转胰岛素抵抗，增强胰岛素受体敏感性，并激活胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路(IIS)的活性[46]。提高IIS活性可以降低mTOR通路活性，并与增强神经可塑性和抗氧化应激有关。动物实验表明禁食抑制大鼠肝IGF-I基因表达，促进IGFBF-I基因表达[47]。也有人体试验表明TRF改善了患有糖尿病前期的男性的胰岛素敏感性和血压[48]。

4.5. 调节肠道菌群

脑肠轴(Brain-Gut Axis, BGA)是指中枢神经系统(CNS)和胃肠道之间的双向信号通路[49]。这一概念起源于20世纪80年代，认为大脑和肠道通过神经、内分泌和免疫机制等各种途径相互作用并协调人体的生理功能。肠道微生物群失衡会减少短链脂肪酸的产生，增加肠道通透性，导致肠道毒素(如脂多糖)进入血液，促进促炎因子(如TNF-α和IL-6)的表达，诱导活性氧的增加，破坏血脑屏障，从而引发或加剧中枢神经系统炎症，导致认知障碍。

研究表明短期(小于24周)间歇性禁食可诱导肠道菌群组成的有利改变，增加Rumonococcaceae、Roseburia和Clostridium在属和科水平上的相对丰度，改变物种水平。该研究显示IF组干预后螺旋体的相对丰度显著增加，厚壁菌门和拟杆菌门占据了肠道微生物群的大部分门，而其他门减少。在25~26天内采用的8小时TRE研究中，显示细菌多样性增加，Prevotellaceae、Bacteroideaceae和Firmicutes增加，而病原菌减少[50]。在饮食诱导的肥胖的小鼠模型中也观察到类似的结果。在肥胖小鼠的活跃期6~8小时的TRE会增加α多样性微生物群[51]和健康的微群，包括厚壁菌门、梭状芽胞杆菌类、瘤胃球菌科或玫瑰属，而有害群体受到抑制[52]。拟杆菌丰度增高可提高宿主代谢、免疫等功能[53]。其中，瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的科级和属级的玫瑰花科(Roseburia)的丰度增加幅度最大，粪便玫瑰花在控制肠道[54]炎症过程、改善动脉粥样硬化和免疫系统成熟方面起着重要作用。该研究通过肠道微生物物种的丰度与心血管指数的Spearman相关性分析发现葡萄糖代谢、脂质谱、炎性细胞因子和这些物种之间存在密切关联，一般来说，酸杆菌、屎玫瑰菌和真杆菌sp1_3与血管危险因素的改善表现出最密切的相关性。而在对照组中，这些物种的相对丰度保持不变，并且未观察到微生物物种与生物标志物之间的显著关联。在一项研究中，研究人员发现，禁食16或20小时的小鼠体内的阿克曼氏菌(Akk菌)增加，这是一种已知的“有益”菌种；而另一种菌Alistipes则减少，它对于机体的作用与某些疾病和炎症有关。这些结果进一步证实了IF富集了参与代谢功能障碍的特定肠道微生物物种，并进一步表明，短期IF的肠道微生物的转变与消除代谢紊乱相关[55]。这表明了间歇性禁食对肠道微生物群的改变并引起化合物代谢的明显变化。肠道微生物群在能量代谢和脂质体内平衡中起着关键作用，而缺少适宜的微生物群的作用，易引起啮齿动物对饮食导致的肥胖和代谢综合征。

4.6. 调节昼夜节律

文献表明，间歇性禁食可改善24小时血糖水平，改变脂质代谢和昼夜节律基因表达[56]。一项对代谢综合征患者进行有节奏的限时进食干预的临床试验证实，将每日进食限制在10小时可降低体重、血压和致动脉粥样硬化脂质水平[57]。这可能与TRF对胰腺β细胞功能进行表观遗传控制相关[58]。实验证明早期TRE可恢复高脂饮食喂养小鼠核心生物钟转录基因的昼夜节律，并增加包括脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1 (BMAL1)、孤儿核激素受体超家族成员Rev-Erbα、早上CRY1/2和REV-ERBα、晚上CRY1/2的表达水平[59]。昼夜节律是一种进化上保守的时间系统，可协调整个生物体的行为控制、荷尔蒙波动、生理稳态、新陈代谢和能量代谢。该系统包括睡眠–觉醒周期、进食–禁食周期和活动–休息周期。一项沙特阿拉伯斋月禁食对健康影响的临床报告表明，晚上皮质醇增多症与斋月期间的禁食有关，昼夜节律的紊乱导致肝酶、总胆红素、总蛋白和白蛋白减少以及脂肪因子模式改变，从而增加心血管代谢风险[60]。研究表明TRF干预可以恢复缺乏时钟核心基因的饮食诱导的肥胖小鼠的代谢(通过转基因小鼠模型) [61]。总之，进食和禁食的昼夜节律通过在禁食期间诱导“禁食生理”来有益于生物体的健康。这个过程促进修复、改善新陈代谢和恢复活力，从而提高对不良因素影响的恢复力。相反，不规律的饮食模式似乎对实现健康的新陈代谢有害。

5. 小结

血管性认知障碍患者主要表现为记忆、思考、定向、理解、计算、学习、语言和判断能力下降，影响患者的日常生活，加重家庭与社会负担。中医禁食疗法作为一种便捷、经济的非药物治疗方案，可在血管性认知障碍中发挥重要作用。本文通过对间歇性禁食改善血管性认知障碍的潜在机制进行系统梳理和总结发现，间歇性禁食可通过激活海马脑源性神经营养因子表达水平、CREB磷酸化；诱导自噬；调节免疫炎症；改善胰岛素抵抗；调节肠道菌群增加有益菌，提高宿主代谢及免疫；调节生物钟增强进食周期节律等机制改善认知功能。

由于血管性认知障碍患者多见于脂质代谢异常的老龄化人群，且多数合并多种并发症，其治疗往往需要多学科团队合作，这为中医禁食疗法的实施增加了额外的难度。未来应综合考虑患者社会心理等因素 ，以制定安全、有效的个性化禁食处方。中医禁食疗法对认知障碍的影响及其机制尚未被充分研究 ，未来需要进行更深入探讨，以便为血管性认知障碍患者提供更科学的禁食方案。

基金项目

广西自然科学基金项目(2023GXNSFBA026229)；广西中医药适宜技术开发与推广项目(GZSY21-75) (青年基金)项目：柳州市科技计划项目(2024YB0103B010)。

NOTES

^*通讯作者。