钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗合并2型糖尿病的急性心肌梗死的研究进展

Research Progress of Sodium-Glucose Linked Transporter 2 Inhibitors in the Treatment of Acute Myocardial Infarction Complicated with Type 2 Diabetes Mellitus

摘要: 钠–葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，是一种新兴口服降糖药，近年来在糖尿病治疗领域展现出了显著的临床价值。除其核心功能——有效降糖外，研究表明，SGLT2抑制剂在心血管疾病的预防与管理方面也呈现出巨大的潜力，预示着更广泛的应用前景。尽管如此，对急性心肌梗死患者应用SGLT2抑制剂的研究相对较少，本文就合并2型糖尿病的急性心肌梗死应用SGLT2抑制剂的研究进展进行综述。

Abstract: Sodium-glucose linked transporter 2 (SGLT2) inhibitors, as a new type of oral hypoglycemic drugs, have shown significant clinical value in the field of diabetes treatment in recent years. In addition to its core function of effectively lowering blood sugar, research shows that SGLT2 inhibitors also show great potential in the prevention and management of cardiovascular diseases, indicating broader application prospects. Despite this, there are relatively few studies on the use of SGLT2 inhibitors in patients with acute myocardial infarction. This article reviews the research progress on the use of SGLT2 inhibitors in patients with acute myocardial infarction combined with type 2 diabetes.

1. 引言

据统计，每年有超过700万成年人罹患急性心肌梗死，是在全球范围内构成死亡和残疾的主要威胁之一[1] [2]。高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常及肥胖等都是主要的危险因素，特别是糖尿病[3]，是冠心病危症以及心梗血运重建术期间和术后发生心血管事件的独立预测因素，因为其可以改变血管平滑肌功能、加速动脉粥样硬化病变形成、增加斑块的不稳定性，导致临床事件的发生[4]。尽管医学领域的介入治疗和医学疗法有所进步，急性心肌梗死患者发生心力衰竭(HF)和不良临床结果的风险仍然大大增加，心功能障碍的严重程度是死亡率的一个重要预测指标[5]。SGLT2抑制剂通过靶向抑制肾脏中的葡萄糖转运，阻断葡萄糖的重吸收，使葡萄糖从尿液中排出，进而发挥降低血糖的作用。研究表明，除了抗糖尿病作用外，其对冠心病(CAD)、心力衰竭(HF)、高血压和死亡率也有显著的心血管保护作用[6]-[9]。在HF研究[10]中，研究者最先发现了达格列净所具有的良好的心脏保护作用。目前SGLT2抑制剂已被批准用于治疗心力衰竭患者[11]。SGLT2抑制剂作为新型降糖药，在心血管疾病防治方面展现出潜力，但在其急性心肌梗死患者中的应用研究相对匮乏。本文综述了该领域的研究进展，有助于临床医生了解SGLT2抑制剂的潜在益处和风险，指导临床实践。

2. SGLT2抑制剂的应用指南及适应症

在门诊患者中，SGLT2抑制剂作为新一代的心肾保护药物，已经在稳定的2型糖尿病，心衰和肾脏病患者中进行了研究[10] [12]-[16]。这些试验主要集中在伴或不伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的门诊患者。这些试验在预防心衰住院、减少肾脏疾病恶化和减少动脉粥样硬化结局或心血管死亡方面具有一致的疗效。研究结果已被纳入国家和国际指南[17]-[21]，以及美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构的处方适应症，并且建议在各种稳定的临床情况下使用这些药物，以获得一系列预期益处。SGLT2抑制剂在心肌梗死这一方面的研究甚少。

3. SGLT2抑制剂在心血管中的作用机制

3.1. 降低血压

研究指出，SGLT2抑制剂具备降低血压的效果[22]。SGLT2抑制剂降压机制主要是通过渗透性利尿(由于肾小管和集合管液中的葡萄糖浓度、钠离子浓度增加，渗透压增加，水的重吸收减少)。但这并不是发挥降压作用的唯一机制。在长期降压中还可以通过尿钠排泄引起的血浆体积减少和体重减轻起着重要作用[23]。还有其他研究表明，SGLT2抑制剂通过降低动脉僵硬度和血管阻力，对后负荷有重要的调节作用，抑制交感神经兴奋，减少氧化应激[24]，使患者内皮细胞糖萼厚度显著增加[25]，都能在一定程度上起到降低血压的作用。

3.2. 改善心脏能量代谢

脂肪酸是正常心肌细胞的主要产能底物，可产生为心脏供能的腺嘌呤核苷三磷酸。但在糖尿病合并心血管疾病患者脂肪酸氧化比例异常上调，消耗相同氧气情况下心肌细胞产生腺嘌呤核苷三磷酸能力降低，能量减少，难以支持心脏功能，加剧心肌受损。SGLT2抑制剂的作用机制在于通过促使尿液排出葡萄糖，从而导致体内血糖水平下降，进而刺激心肌细胞转向利用脂肪酸和酮体来提供能量，从而增强心肌的收缩力。研究表明[26]，SGLT2抑制剂可以增加酮体β-羟丁酸(β-OHB)的产生，被心脏氧化后不仅可以改善衰竭心脏的心脏功能，还可以提高机械效率，这可能为T2DM和心衰患者提供替代脂肪酸和葡萄糖的心肌能量来源，也发现了SGLT2抑制可以促进支链氨基酸的降解，从而为T2DM合并心衰的心肌提供替代能量来源。Gallego等人[27]研究发现经恩格列净处理的猪，表现出高的心肌酮体摄取，使心肌ATP水平得到提升，从而使心肌细胞利用率提高。

3.3. 改善心肌重构

心肌重构是心衰发展过程中的一种病理性过程，以心室扩张、心室病理性肥厚等作为重构过程主要表现。SGLT2抑制剂可以通过促进利钠、增加尿液渗透性等方式降低心脏前负荷，从而降低心脏充盈压[28]，减轻心脏负担，进而改善心脏功能。研究显示[29] SGLT2抑制剂还可以通过抑制心肌细胞内的NHE-1受体(钠–氢交换体1)的活性，从而减低心肌细胞内钠负荷，减少缺血–再灌注时钙超载导致的心肌损伤及心室肥厚来改善心脏功能。恩格列净可以通过减少梗死后心脏肌纤维增生、促进心肌细胞自我降解等方式来抑制心室结构重塑，从而降低急性心肌梗死后心力衰竭的发生。

4. SGLT2抑制剂在心血管中的临床应用

4.1. 心血管系统获益的循证医学证据

研究已经证实SGLT2抑制剂可以明显减少心力衰竭患者的心血管死亡风险，无论患者是否患有糖尿病，都可以改善心力衰竭的预后。目前美国食品和药品管理局(FDA)已经批准SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病。目前，这类药物有4种可用于治疗2型糖尿病和心血管疾病(CVD)和心力衰竭(HF)患者。

Rehman及Rahman在综述中发布了许多关于SGLT2抑制剂及其心血管保护作用的研究数据[30]。卡格列净作为美国食品和药品管理局(FDA)批准的第一个药物，Neal等人[31]的研究已经证明了显著的心脏保护作用。此研究整合了来自CANVAS和CANVASR试验的数据，涉及10,142例平均年龄63.3岁具有高心血管风险的T2DM患者。经过单盲安慰剂治疗2周后，双盲的前提下将患者随机分配到卡格列净组和安慰剂组，且进行了长时间3.6年的随访，卡格列净组明显低于安慰剂组的心血管死亡率(CVM)、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率，接受卡格列净治疗的患者发生心血管事件的风险低于接受安慰剂治疗的患者。Wiviott等人[32]的DECLARE-TIMI研究了17,160例具有高心血管风险的T2DM患者，平均年龄64岁，随机分配至达格列净组或安慰剂组。随访4.2年，达格列净与安慰剂相比，心血管死亡率、缺血性卒中或心力衰竭住院治疗的主要结局并无明显下降。但与安慰剂相比，达格列净的应用导致主要结局(心血管死亡或心衰住院)的发生率较低。在一项类似的研究中，Zinman等人[33]报道了7020例年龄 ≥ 18岁的高心血管风险的T2DM患者中恩格列净与安慰剂对心血管的影响。患者被随机分配至恩格列净或安慰剂组，并进行了3.1年的随访。其主要综合结局为心血管死亡率、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要结局是主要结局加上不稳定心绞痛的住院治疗。恩格列净组的主要结局比安慰剂组显著降低。同样，恩格列净与安慰剂组相比次要结局显著降低。Cannon等人[13]在一项8246例平均年龄64.4岁的T2DM高心血管风险患者的多中心试验中研究了最近批准的艾托格列净对心血管的影响。将病人随机分配到两组，一组接受艾托格列净治疗，而另一组接受安慰剂，进行了3.5年的随访。研究的主要结果是主要不良心血管事件，次要综合结果是心血管疾病引起的死亡或因心衰而住院治疗。总共有5493例患者接受艾托格列净治疗，其中有653人发生了主要不良心血管事件；而在接受安慰剂治疗的2745例患者中，有327例发生了主要不良心血管事件。在接受艾托格列净治疗的5499名患者中，有444人(占8.1%)死于心血管原因或因心衰住院；而接受安慰剂治疗的患者中有250人(占9.1%)死于心血管原因或因心衰住院。此研究表明，在主要心血管事件方面，艾托格列净的作用并不低于或优于安慰剂。

4.2. 抗心脏结构重塑作用的研究进展

已有研究指出，SGLT2抑制剂对心血管具有抗重塑作用。Verma等[34]进行了一项随机双盲研究，旨在探究恩格列净对2型糖尿病患者左心室质量的影响。研究对象为97名2型糖尿病患者，平均年龄为62.8岁，被随机分为恩格列净10 mg/d组或安慰剂组，并进行了为期6个月的随访。主要结果是6个月的左心室质量随体表面积的变化(通过心脏磁共振成像测量的左心室体积指数(LVMI)。研究表明恩格列净使LVMI降低2.6 g/m²，而安慰剂组降低了0.01 g/m²。另外，与安慰剂相比，恩格列净的治疗能使动态收缩压力显著降低。Yu等人[35]在一项综述和荟萃分析中分析了21例对56~73岁随机对照试验的SGLT2抑制剂对心脏结构和功能的影响。随访时间平均14天至1年。在这项荟萃分析中，与安慰剂或其他降糖药物相比，SGLT2抑制剂对伴有或不伴有心衰的T2DM患者的LVMI没有显著影响。SGLT2抑制剂在左室收缩末容积指数(LVESVI)、左心房容积指数(LAVI)、左心室射血分数(LVEF)与安慰剂或其他降糖药物之间也没有显著差异。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，Lee等[36]对LVEF ≤ 40%的情况进行了研究，研究了105例糖尿病(n = 82)和糖尿病前期(n = 23)患者的血流动力学和心脏结构变化，平均年龄68 ± 11岁。患者随机分配给恩格列净10 mg/天或安慰剂，随访36周。共同主要结局为LVESVI和LVGLS。恩格列净治疗可使LVESVI降低6 ml/m²，左室舒张末期指数(LEDVI)降低8.2 ml/m²，NT-proBNP降低28%。Shim等研究者在最近的一项随机、双盲试验中，对60名T2DM患者进行了研究，探讨了达格列净对左心舒张功能的影响。患者按1:1随机分为达格列净10 mg/d或安慰剂组，并进行24周的随访。主要终点是用舒张期负荷超声心动图(DSE)评估从基线到24周左室舒张储备(LVDR)的变化。结果显示两组患者的基线血流动力学、超声心动图或实验室检查结果相似。主要发现是在降糖治疗的基础上加用达格列净能改善运动时左室舒张功能、左心室充盈压和E/e’，但不能改善运动时的LVMI和LAVI。

5. SGLT2在心梗中的研究应用

有一项研究对小鼠(T2DM模型)进行了左前降冠状动脉结扎术制作心肌梗死模型，术后1周，与二甲双胍治疗组相比，经恩格列净处理的小鼠心肌收缩功能明显改善，心脏重量与体重比降低，小鼠存活率显著提高。恩格列净对小鼠心肌梗死面积和心肌纤维化有显著的减少作用，同时也能明显改善心功能，增加存活率。也在临床研究了583名接受PCI治疗的T2DM的急性心肌梗死患者。研究显示，患者在接受SGLT2抑制剂治疗时，心肌梗死受损范围较小，炎症水平更为降低，预后更好，相较于其他降糖药物。

有3项评估SGLT2抑制在急性心肌梗死患者中的有效性和安全性的临床试验目前正在进行。EMMY试验纳入了伴或不伴有糖尿病的476名严重急性心肌梗死患者，心肌梗死后3天内给予恩格列净或安慰剂。主要终点是6个月的血浆NT-proBNP水平，评估恩格列净对急性心肌梗死患者心功能和心力衰竭生物标志物的影响。EMPACT-MI试验纳入了全球各个国家5000例具有心衰高风险的急性心肌梗死患者，无论是否伴有糖尿病，并在急性心肌梗死发生后的14天内接受恩格列净10 mg/日或安慰剂的随机分配，随访时间约为2年，该研究的主要终点是首次因心力衰竭住院或全因死亡，旨在评估恩格列净对急性心肌梗死后新发HF高风险患者住院治疗和死亡的安全性和有效性。DAPA-MI试验则纳入了6400例非T2DM的急性心肌梗死患者，这些患者在心肌梗死发生后的7至10天内接受达格列净或安慰剂的干预，进行了为期3年的随访。该试验的主要结局是首次因心力衰竭住院或心血管死亡。对于合并2型糖尿病、慢性肾病或心力衰竭的急性心肌梗死患者，通常心血管风险较高，SGLT2抑制剂的多效性作用(如降糖、利尿、改善心脏代谢等)可能在这些人群中更为显著。在急性心肌梗死后出现的左心室射血分数下降或充血体征的患者，也从SGLT2抑制剂治疗中获益。目前关于SGLT2抑制在急性心肌梗死患者中的最佳治疗方案尚未明确。不过，一些临床试验已经探索了恩格列净等药物在此类患者中的有效性。

SGLT2抑制剂对肾功能具有一定的保护作用，在慢性肾脏病的患者中可持续减少白蛋白尿，减缓从微量白蛋白尿到大量白蛋白尿的转变，并阻止肾功能恶化从而阻止向终末期肾病的转变。对于合并慢性肾病的急性心梗心肌梗死患者，可能带来心肾双重获益。

6. 安全性

Wiviott等[32]的DECLARE-TIMI研究中，达格列净组与安慰剂组相比，糖尿病酮症酸中毒、以及生殖器感染更常见。Zinman等[33]报道了7020例年龄 ≥ 18岁的高CV风险T2DM患者中恩格列净vs PL对CV的影响。尿脓毒症在内的泌尿和生殖器感染的不良事件在恩格列净组中略高，但在恩格列净组和安慰剂组之间停药的情况相似。在急性心肌急性心肌梗死是世界范围内发病率和死亡率居高不下的主要病因之一，尽管治疗取得了实质性进展，但患者发生心衰和不良临床结果的风险仍在增加。虽然已经证实SGLT2抑制剂在治疗慢性心衰方面具有显著效果，但它们在急性心肌梗死后有心衰风险的患者中的作用仍不完全清楚。上述研究成果为深入研究和应用SGLT2抑制剂治疗心血管疾病提供了重要的学术理论基础，然而尚需更多的临床研究来验证SGLT2抑制剂在急性心肌梗死中心血管保护的安全性和有效性。梗死期间，治疗指南和相关建议通常会推荐暂停使用SGLT2抑制剂。因为急性心肌梗死后的早期阶段，患者可能出现低血容量、低血压、酮症酸中毒或急性肾损伤等问题。令人欣慰的是，在迄今为止的慢性和急性心衰试验中与安慰剂进行比较，这些不良事件在使用SGLT2抑制剂治疗后发生的风险并不常见，而且并没有显著升高。这种模式是否可能在心梗后出现尚不清楚。

7. 总结和展望

急性心肌梗死是世界范围内发病率和死亡率居高不下的主要病因之一，尽管治疗取得了实质性进展，但患者发生心衰和不良临床结果的风险仍在增加。虽然已经证实SGLT2抑制剂在治疗慢性心衰方面具有显著效果，但它们在急性心肌梗死后有心衰风险的患者中的作用仍不完全清楚。上述研究成果为深入研究和应用SGLT2抑制剂治疗心血管疾病提供了重要的学术理论基础，然而尚需更多的临床研究来验证SGLT2抑制剂在急性心肌梗死中心血管保护的安全性和有效性。

NOTES

^*通讯作者。